Razvoj lijeka pomaže u poboljšanju dugoročne prognoze IgA nefropatije

IgA nefropatija (IgAN) trenutno je najčešći primarni glomerulonefritis u Kini, pa čak iu svijetu. Prethodne studije pokazale su da će više od jedne trećine kineskih odraslih pacijenata s IgAN-om napredovati do posljednjeg stadija bolesti bubrega (ESKD) unutar 20 godina[1]. Trenutačno su kliničke metode liječenja IgAN-a vrlo ograničene i postoji ogromna nezadovoljena klinička potreba.

Kliknite na organsku cistanču za bubrežne bolesti

Smjernice kliničke prakse za liječenje glomerularnih bolesti Organizacije za poboljšanje globalnih ishoda bubrega (KDIGO) iz 2021. [2] postavljaju cilj kontrole proteinurije na<1 g/d, but whether there is still room for optimization of this target value still needs more evidence accumulation. The results of a large cohort study recently published by Professor Jonathan Barratt of the University of Leicester in the United Kingdom show that even patients traditionally considered as "low risk", that is, patients with urine protein-to-creatinine ratio (UPCR) <0.88 g/d (equivalent to proteinuria 1 g/d), their risk of developing renal failure within 10 years is still high. 

Kako dodatno smanjiti proteinuriju u bolesnika s IgAN-om, stabilizirati bubrežnu funkciju i poboljšati dugoročnu prognozu bolesti postalo je središte zajedničke pozornosti liječnika i pacijenata. Ovaj se članak temelji na istraživanju profesora Jonathana Barratta i napretku istraživanja lijekova povezanih s IgAN-om koji je objavljen na godišnjem sastanku Europskog nefrološkog društva (ERA) 2023. Pozivamo stručnjake na tom području da analiziraju trenutni status liječenja IgAN-om u Kini, raduju se budućnosti i istraže optimalno rješenje za IgAN.

Najnovija istraživanja temeljena na dokazima otkrivaju istinu o dugoročnoj prognozi IgAN pacijenata[3]

IgAN je glavni uzrok kronične bubrežne bolesti (CKD) i ESKB, a većina pacijenata ga razvije u mladih odraslih osoba (<40 years old). However, in the current situation where the average life expectancy is >70 godina, Kini još uvijek nedostaju podaci o dugoročnoj procjeni prognoze dugotrajnih bolesti koje traju desetljećima.

Kako bi bolje razumio dugoročnu prognozu pacijenata s IgAN-om, profesor Jonathan Barratt, svjetski poznati nefrolog, analizirao je odnos između proteinurije i procijenjenog nagiba brzine glomerularne filtracije (eGFR) i životnog rizika od ESKD-a na temelju kliničkih podataka pacijenata s IgAN-om. iz Registra rijetkih bubrežnih bolesti (RaDaR). Studija je uključila 2439 bolesnika s IgAN-om (IgAN potvrđen biopsijom bubrega, proteinurija > 0,5 g/dan ili eGFR < 60 ml/min·1,73 ㎡), uključujući 2299 odraslih i 140 maloljetnika.

Rezultati istraživanja pokazali su da dugoročna prognoza bolesnika s IgAN nije optimistična. Nakon srednjeg praćenja od 5,9 godina (3.0-10.5), 50 posto pacijenata razvilo je ESKD ili umrlo. Srednje razdoblje bubrežnog preživljenja bilo je 11,4 (10.5-12.5) godina, a prosječna dob ESKD/smrti bila je samo 48 godina.

Na temelju eGFR-a i dobi u trenutku postavljanja dijagnoze, gotovo svi pacijenti su u riziku od progresije bolesti u ESKD tijekom očekivanog životnog vijeka. Točnije, za pacijente s nagibom eGFR-a većim ili jednakim 3 ml/min/1,73 m2/godini i dobi u trenutku postavljanja dijagnoze manjom ili jednakom 40 godina, doživotni rizik od ESKD-a je 100 posto; dok je za pacijente s nagibom eGFR 1 ml/min/1,73 m2/godina i dobi u trenutku postavljanja dijagnoze manjom ili jednakom 50 godina, životni rizik od ESKD-a iznosi oko 40 posto.

Studija je dalje otkrila odnos između proteinurije i bubrežnih ishoda. Analiza vremenskog prosjeka proteinurije pokazala je da što je veći vremenski prosjek proteinurije, to je lošije bubrežno preživljenje i brži pad eGFR. Konkretno, IgAN pacijenti s vremenskim prosjekom proteinurije od 0.{44-0.88 g/dan imali su 30 posto rizika od ESKD-a unutar 10 godina; bolesnika s vremenski prosječnom proteinurijom<0.44 g/d had a 20% risk of ESKD within 10 years.

Konkretno, studija je primijetila da se za one pacijente koji se općenito smatraju "niskim rizikom", tj. proteinurija<0.88 g/d (equivalent to proteinuria 1 g/d), the risk of developing ESKD within 10 years was high and the long-term prognosis was poor. This skinny reality reminds us that the effective prevention and treatment of IgAN still have a long way to go. In the future, the collective efforts of all forces are needed to fundamentally improve the long-term prognosis of IgAN patients.

Q1 Kohortna studija profesora Jonathana Barratta koja se temelji na britanskoj populaciji pokazala je da će većina pacijenata s IgAN-om napredovati do ESKD-a unutar 10-15 godina, a klinički je ishod općenito loš. U kombinaciji s ovim podacima, možete li govoriti o trenutnom statusu dugoročnog liječenja pacijenata s IgAN-om u Kini?

Profesor Lu Jicheng:

The data of this study (follow-up up to 30 years) suggest that even the Western population, which is traditionally considered to have a better prognosis for IgAN, has a very different prognosis than imagined. In the past, we generally believed that more than 30% of patients would progress to uremia within 10 to 20 years, but the latest research results of Professor Jonathan Barratt suggest that the prognosis of IgAN patients is worse, and the proportion of patients entering ESKD is as high as 50%, and the enrolled patients (proteinuria>0.5g/d ili eGFR<60 ml/min·1.73㎡) almost all will progress to renal failure during their lifetime. Based on this challenge, we must update the existing IgAN treatment measures. In addition, although China currently lacks national and multi-center data on the long-term prognosis of IgAN, an early retrospective study of more than 1,000 patients from the Eastern Theater General Hospital showed that more than 1/3 of IgAN patients (average proteinuria 0.9g/d) would progress to ESKD within 20 years; research results from Peking University First Hospital showed that more than 40% of IgAN patients (average proteinuria>1,8 g/d) bi napredovao do ESKD-a nakon 10 godina.

Ove dvije kohortne studije iz Kine sugeriraju da bi prognoza bolesnika s IgAN-om u Kini mogla biti gora od one zapadnih pacijenata. Ovo nas podsjeća da moramo raditi na IgAN-u na mnogo načina:

1. Optimizirati trenutnu strategiju liječenja i promicati standardizaciju dijagnoze i liječenja;

2. Za poboljšanje prognoze pacijenata, nastaviti s jačanjem istraživanja novih lijekova;

3. Unaprijedite vrijeme biopsije bubrega kako biste što je više moguće postigli ranu dijagnozu i liječenje.

Q2 Rezultati istraživanja profesora Jonathana Barratta pokazuju da za "niskorizične" IgAN pacijente s proteinurijom<0.88 g/g, the incidence of ESKD is still high within 10 years. What does this suggest for the current management goals of IgAN in China?

Profesor Lu Jicheng:

Cilj liječenja je smanjenje proteinurije na<0.88g/d (equivalent to 24-hour proteinuria <1g) mainly comes from an early Toronto cohort study. The results of this study showed that reducing proteinuria to <1g/d, <0.5g/d, or even <0.3g/d has no significant difference in clinical outcomes. Based on this research, the current 2021 KDIGO guidelines set the goal of proteinuria control and the inclusion criteria for clinical research as proteinuria <1g/d. However, according to previous studies, the prognosis of IgAN in Easterners is often worse than that in Westerners, and the risk of renal failure increases by more than 80%. Therefore, the current research data reminds us to adjust the control standard of proteinuria, a chronic risk factor for renal failure, to a lower level, that is, at least control UPCR below 0.44g/d (equivalent to 24-hour proteinuria<0.5g).

Q3 Iz istraživanja profesora Jonathana Barratta znamo da je stroga kontrola razine proteinurije od velikog značaja za poboljšanje dugoročne prognoze IgAN pacijenata. Da bismo bolje postigli cilj poboljšanja dugoročne prognoze pacijenata, kako bismo trebali optimizirati kliničku praksu i dizajn ispitivanja?

Profesor Lu Jicheng: Kako bismo bolje kontrolirali proteinuriju kod pacijenata, možemo raditi na sljedeća tri aspekta.

1. Obratite pozornost na dugoročno liječenje bolesnika. Bubreg je "tihi organ", a progresija bolesti često se događa neprimjetno, pa se liječenje bolesnika ne može provoditi samo na temelju kliničkih simptoma. Tijekom zbrinjavanja bolesnika, bolesnike treba u potpunosti upoznati s važnošću samokontrole krvnog tlaka, redovite kontrole proteina u mokraći (barem svaka 3 mjeseca pod stabilnom kontrolom) i važnosti redovite kontrole bubrežne funkcije.

2. Optimiziranje na temelju tradicionalnog liječenja za kontrolu razine proteinurije što je više moguće. Kohortna studija pokazala je da optimiziranje postojećih strategija liječenja, kao što su prehrana i kontrola krvnog tlaka, te odgovarajuće potporno liječenje blokatorom RAS (RASi), može značajno poboljšati proteinuriju u bolesnika.

3. Obratite pozornost na istraživanje i razvoj novih lijekova. Postojeće mjere liječenja još uvijek ne mogu zadovoljiti potrebe liječenja. Prema rezultatima studije TESTING, rizik od zatajenja bubrega u budućnosti povećava se za 7,8 posto svake godine za pacijente čija proteinurija nije dobro kontrolirana nakon suportivnog liječenja, odnosno gotovo 80 posto pacijenata će razviti zatajenje bubrega unutar 10 godina. . Nakon kombinirane hormonske terapije ljekoviti učinak je očit, ali se nuspojave povećavaju. Iako hormonska terapija smanjuje rizik od zatajenja bubrega za 40 posto, rizik od rezidualnog zatajenja bubrega i dalje raste za 4,9 posto godišnje, odnosno 50 posto pacijenata i dalje razvija ESKD unutar 10 godina. Stoga su nam hitno potrebni učinkovitiji lijekovi na tržištu kako bismo smanjili preostali godišnji rizik od zatajenja bubrega od 4,9 posto na ispod 1 posto ili niže godišnje.

Q4 Na temelju prosvjetljenja koje je donijelo istraživanje profesora Jonathana i trenutne kliničke dijagnoze i statusa liječenja, koji smjerovi istraživanja i razvoja lijekova se po vašem mišljenju mogu očekivati ​​u budućnosti?

Profesor Lu Jicheng:

Tradicionalno liječenje IgAN-om uglavnom se temelji na nespecifičnim tretmanima, kao što su antihipertenzivi, RASi, hormoni itd. Sada se temelji na patogenezi IgAN-a, a razvoj novih lijekova uglavnom uključuje tri kategorije.

Prva klasa lijekova ima terapeutsku ulogu inhibicijom proizvodnje uzvodnog IgA, uglavnom uključujući monoklonska protutijela koja ciljaju ligand koji inducira proliferaciju (APRIL), ciljajući čimbenik aktivacije B stanica (BAFF)/dvostruke inhibitore APRIL i intestinalne imunosupresive.

Druga klasa lijekova nadopunjuje ciljeve. Nakon što se imunološki kompleks formira i taloži u bubregu, on će aktivirati komplement i izazvati oštećenje bubrega. Stoga se aktivno istražuje niz lijekova koji ciljaju komplement, uglavnom uključujući inhibitor faktora B LNP023, antisens nukleotide i lijekove koji ciljaju inhibitore serinske proteaze-2 (MASP-2) povezane s lektinom koji veže manan.

The first two types of drugs are immunomodulators or immunosuppressants, and the risk of adverse reactions of long-term use needs more data accumulation. The third type of drug is a new target drug for non-specific treatment of kidney injury other than RASi, which can be used as a supportive treatment for a long time to exert a long-term protective effect. Such drugs mainly include endothelin receptor blockers such as Atrasentan, Sparsentan, sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors (SGLT2i), etc. Both Atrasentan and Sparsentan have carried out clinical phase 2 and phase 3 trials in IgAN patients, and the results have proved that these drugs are more effective than specific drugs in reducing proteinuria, with an average proteinuria reduction of >40 posto.

Imamo razloga predvidjeti da se u budućnosti očekuje da će kombinirana primjena gore navedene tri vrste lijekova značajno smanjiti rizik od rezidualnog zatajenja bubrega u bolesnika s IgAN-om.

Vidite nadu u napretku lijeka ERA 2023 IgAN

Iako je status quo kontrole IgAN nefropatije još slab, zora nade bljeska. Na 60. ERA kongresu održanom 2023. nastavljaju se pojavljivati ​​istraživanja o novim lijekovima koji ciljaju različite ciljeve za poboljšanje liječenja IgAN-om.

Koristi se kao izvor "četverostrukog pogotka" za ciljanu proizvodnju uzvodnog Gd-IgA, a privukao je veliku pozornost kao terapijski lijek. Zigakibart (BION-1301), novo humanizirano monoklonsko protutijelo (mAb) koje veže i blokira APRIL, objavljeno je [4] Rezultati privremene analize najnovije kliničke studije faze I/II pokazali su da kod svih bolesnika u kombiniranoj analizom kohorti 1 i 2, liječenje BION-1301 moglo bi smanjiti proteinuriju za prosječno 20 posto nakon 12 tjedana, 39 posto nakon 24 tjedna i 67 posto nakon 52 tjedna. U isto vrijeme, studija je također pokazala da produljeno liječenje BION-1301 može donijeti trajne kliničke koristi pacijentima: nakon 76 tjedana liječenja, prosječna proteinurija 7 pacijenata smanjila se za 67 posto; nakon 100 tjedana liječenja, prosječna proteinurija 5 pacijenata smanjila se za 72 posto.

Dobru učinkovitost u smanjenju proteinurije pokazao je i lijek VIS649 koji je također anti-APRIL monoklonsko protutijelo. Rezultati privremene analize studije faze II pokazali su da je u usporedbi s placebo skupinom, liječenje VIS649 tijekom 36 tjedana značajno smanjilo proteinuriju za 43 posto [5].

Osim toga, rezultati kliničke studije faze 2b (ORIGIN) dvojnog inhibitora B stanica (BAFF)/APRIL Atacicepta u liječenju pacijenata s IgAN-om pokazali su da su nakon 36 tjedana liječenja Ataciceptom promjene proteinurije procijenjene UPCR-om. smanjeni su u prosjeku za 35 posto u usporedbi s početnom vrijednošću [6].

2--godišnji rezultati praćenja NeflgArd studije faze III o kapsulama s odgođenim oslobađanjem budezonida za crijevni imunitet (Nefecon) pokazali su da je u usporedbi s placebo skupinom, skupina koja je primala Nefecon od 16 mg imala značajno niži UPCR od početne vrijednosti (30,7 postotak u odnosu na 1 posto )[7], i značajno manji pad eGFR-a u odnosu na početnu vrijednost (-6.11 u odnosu na -12.00 ml/min·1,73 ㎡, P<0.0001).

Atrasentan, koji cilja i blokira receptore endotelina tipa A (ETA), je istraživački lijek koji je privukao veliku pozornost u ovom području. Na ovoj ERA konferenciji najavljen je dizajn studije ASSIST koja istražuje kombiniranu terapiju Atrasentana i SGLT2i [8], za koju se očekuje da će dodatno obogatiti neimunoterapijsku strategiju za IgAN. Atrasentan je novi lijek za IgAN koji obećava. Rezultati kliničke studije faze II (AFFINITY) pokazuju da Atrasentan može kontinuirano i značajno smanjiti proteinuriju, s prosječnim smanjenjem proteinurije za 54,7 posto nakon 24 tjedna liječenja, te je siguran i dobro se podnosi[9].

Kohortna studija profesora Jonathana Barratta dala nam je mnogo razloga za razmišljanje. Ova studija pokazuje da se tradicionalno smatraju "niskorizičnim" pacijentima s proteinurijom<0.88 g/d are still at high risk of developing ESKD within 10 years. This suggests that the current prevention and control status of IgAN patients in my country still has a large gap with the target. To better control proteinuria and improve the long-term prognosis of IgAN patients, we need to diagnose as early as possible, optimize existing treatment strategies, strengthen long-term management of blood pressure, proteinuria, and renal function in patients, and adjust the control target of proteinuria to a lower level. Due to the limited existing treatment measures, traditional treatment can no longer meet the current treatment needs, so we urgently need new drugs to be launched.

Trenutno nam niz novih lijekova s ​​različitim mehanizmima ulijeva nadu. Ovi lijekovi uključuju ciljanje APRIL monoklonskih protutijela, BAFF/APRIL dvostruke inhibitore i intestinalne imunosupresive koji inhibiraju uzvodnu proizvodnju IgA; ciljani lijekovi komplementa-inhibitori faktora B i ciljani MASP{1}} inhibitori; novi nespecifični lijekovi koji se mogu koristiti za dugotrajno liječenje-blokatori endotelinskih receptora Atrasentan, Sparsentan i SGLT2i itd. Ovi lijekovi su u istraživanju pokazali dobru učinkovitost u smanjenju proteinurije. Vjeruje se da će s razvojem više kliničkih studija, više novih lijekova ući u kliničku primjenu, što će sigurno "razbiti" trenutnu dilemu liječenja IgAN-a i poboljšati dugoročnu prognozu pacijenata s IgAN-om.

Referenca:

[1]Le W, et al. Nephrol Dial transplantacija. Travanj 2012;27(4):1479-1485.

[2] Smjernice kliničke prakse Globalne organizacije za poboljšanje bubrežnih ishoda (KDIGO) za 2021. za IgA nefropatiju.

[3]Pitcher D, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 13. travnja 2023.

[4] Nakon "braka" s Novartisom, Chinook je doveo dvije ključne imovine na "eksplodiranje polja" godišnje skupštine ERA-e. Medicinska Rubikova kocka, 2023.6.21. https://mp.weixin.qq.com/s/82OJsDurjmLk7y0UrfRG3A

[5] Kieran McCafferty, et al. Odgovori na cjepivo protiv covida tijekom liječenja IgA nefropatije (IgAN) sibeprenlimabom: privremena analiza. Predstavljeno na ERA2023.

[6]Richard Lafayette, et al. 36-Tjedna učinkovitost i sigurnost Atacicepta od 150 mg u ORIGIN randomiziranoj, dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj studiji faze 2b u IgAN-u i postojanoj proteinuriji. Predstavljeno na ERA2023.

[7] Richard Lafayette, et al. Potvrđena dugoročna korist za bubrege tijekom 2 godine s Nefeconom: potpuni rezultati ispitivanja faze III NefIgArd. Predstavljeno na ERA2023.

[8]Hiddo Lambers Heerspink, et al. Dizajn studije ASSIST: Randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana, unakrsna studija atrasentana u bolesnika s IgA nefropatijom (IgAN) na SGLT2i. Predstavljeno na ERA2023.

[9]2022ASNKW.SAŽETAK:TH-PO497.

[10] WCN'23 venue express 丨 3 važna rezultata istraživanja ažurirana su, a klinička inspiracija se nastavlja. Yimaitong. 2023.4.10. https://news.medlive.cn/neph/info-progress/show-198543_161.html