Uloga upale u dijabetičkoj bubrežnoj bolesti

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Su Woong Jung i Ju-Young Moon, et al

Dijabetička bolest bubrega (DKD) vodeći je uzrok kronične bolesti bubrega više od 20 godina. Ipak, tijekom ova dva desetljeća, klinički pristup ovom stanju nije se mnogo poboljšao osim primjene sredstava za snižavanje glukoze, blokatora sustava renin-angiotenzin-aldosteron za kontrolu krvnog tlaka i sredstava za snižavanje lipida. Udio dijabetičara koji razviju DKD i napreduju do završnog stadija bubrežne bolesti ostao je gotovo isti. Ova nezadovoljena potreba za liječenjem DKD-a uzrokovana je složenom patofiziologijom dijabetičke bubrežne bolesti i poteškoćama u prenošenju liječenja s klupe na krevet, što dodatno pridonosi rastućem argumentu da DKD nije homogena bolest. Kako bismo bolje obuhvatili cijeli spektar DKD-a u našem dizajnu režima liječenja, potrebni su nam poboljšani dijagnostički alati koji mogu bolje razlikovati podskupine unutar stanja. Na primjer, DKD se tipično stavlja u široku kategoriju neupalne bolesti bubrega. Međutim, studije analize transkriptoma na cijelom genomu dosljedno ukazuju na aktivaciju upalnog signalnog puta u DKD. Ovaj pregled će koristiti ljudske podatke u raspravi o potencijalu za redefiniranje uloge upale u DKD. Također komentiramo terapijski potencijal ciljane protuupalne terapije za dijabetičku bubrežnu bolest.

Ključne riječi:Dijabetičke nefropatije; Patogeneza; Upala

zmajevo bilje cistancheza Dijabetičke nefropatije

UVOD

Broj imunoonkoloških (IO) lijekova u razvoju u 2020. porastao je na 4720, što je povećanje od 22 posto u usporedbi s 3876 u 2019., te povećanje od 233 posto u usporedbi s brojkama iz 2017. [1]. Iznenađujuće, broj ciljeva bolesti u pripremi također je skočio s 265 u 2017. na 504 u 2020. Ovaj kvantni skok u IO lijekovima potaknut je napretkom u histološkoj analizi. Tijekom posljednjeg desetljeća, istraživači su uspjeli osigurati potrebnu količinu podataka iz uzoraka tumora i normalnog susjednog tkiva tijekom operacija raka kako bi sada nastavili s multi-omičkom analizom na značajan način. Ekspresija IO ciljeva specifična za bolest čak i unutar iste vrste raka sada je postala vidljiva zahvaljujući ovoj tehnici, koja zauzvrat može otvoriti put doista personaliziranoj onkološkoj terapiji.

Klinički nalazi kao što su procijenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) i izlučivanje albumina u urinu (UAE) mogu se koristiti za dijagnosticiranje dijabetičke bolesti bubrega (DKD) u dijabetičara bez biopsije bubrega [2-5]. Ovi klinički pokazatelji za DKD pomažu u prepoznavanju DKD-a; međutim, ima ograničenja. Biopsija bubrega može poboljšati dijagnozu, ali postojeća klasifikacija dijabetičke nefropatije daje samo ljestvicu težine oštećenja organa bubrega [6], a ne indikacije različitih mehanizama uključenih u patogenezu DKD. To je razlog zašto su naše razumijevanje i mogućnosti liječenja DKD-a ograničeni, a DKD je glavni razlog za nadomjesnu bubrežnu terapiju [7-10].

Različiti patofiziološki putovi DKD-a aktiviraju širok raspon unutarstaničnih signalnih i transkripcijskih čimbenika kao što su nuklearni faktor kappa-B (NF-κB), pretvornici signala Janus kinaze i aktivatori transkripcije (JAK/STAT) i kinaza aktivirana mitogenom (MAPK). ). Koji i kako ti patofiziološki čimbenici uključuju progresiju DKD-a u kojoj točki slijeda događaja ostaju nejasni. Iako DKD nastaje zbog metaboličkih poremećaja, patofiziološka značajka DKD-a u bolesnika s dijabetesom popraćena je kroničnom i sterilnom upalom kao što je opažanje značajne infiltracije upalnih stanica u rezultatima biopsije bubrega. Upala se i dalje predstavlja kao važan patofiziološki čimbenik koji treba ispitati zbog svog potencijala uzročnog čimbenika, a ne samo beznačajnog nusprodukta. U ovom pregledu raspravljat ćemo o ulozi upale u inicijaciji i napredovanju DKD-a kod ljudi. Također komentiramo terapijske potencijale koji ciljajuanti-upalniterapija u DKD.

ULOGA UPALE U PATOFIZIOLOGIJI DKD

Patogeneza DKD-a je složena, a višestruki putovi uključuju nekoliko godina prije kliničke dijagnoze DKD-a. Proupalni i profibrotični procesi tijekom razvoja i napredovanja DKD-a rezultat su metaboličkih promjena, hiperfiltracije, reaktivnog oksidativnog stresa (ROS), imunološke i upalne aktivacije i naknadne fibroze [11-15]. DKD se obično klasificira kao neupalna glomerularna bolest; međutim, studije analize transkriptoma na cijelom genomu dosljedno ukazuju na jaku prisutnost upalnih signalnih putova [16]. Ovaj dokaz podupiru nedavni rezultati sekvenciranja jedne jezgre RNA s uzorcima biopsije bubrega bolesnika s dijabetesom tipa 2 (T2D). Dijabetički bubrezi imali su približno 7- do 8-struko povećanje leukocita u usporedbi s kontrolama, a ukupno 347 imunoloških stanica sastojalo se od 49 posto T stanica, 21 posto B stanica, 23 posto monocita i 7 posto plazma stanice. Ekspresija TNFRSF21 bila je regulirana prema gore u infiltrirajućoj podskupini dijabetičkih CD14 plus monocita, interleukin 1 receptor tipa 1 (IL1R1) povećan je u CD16 plus monocitima, a stanice koje prezentiraju antigen i interleukin 18 receptor 1 (IL18R1) povećane su u CD4 plus i CD8 plus T stanice [17]. Inhibitori natrij-glukoznog kotransportera 2 (SGLT2) i inkretinske terapije, uključujući agoniste receptora peptida 1 (GLP-1R) i inhibitore dipeptidil peptidaze 4 (DPP4), također djeluju ne samo snižavanjem razine glukoze, već i blokiranjem mehanizma oštećenja bubrega povezanog s urođenom aktivacijom imunoloških stanica i upalnim odgovorom [18-21]. Kako bismo bolje razumjeli ulogu upale u patofiziologiji DKD-a, pristupamo imunološkoj aktivaciji u bolesnika s DKD-om, uključujući urođene i adaptivne imunološke odgovore. Također raspravljamo o upalnom odgovoru kod DKD-a iz studija na ljudima (slika 1).

Slika 1. Aktivacija upale kod dijabetičke bolesti bubrega. Aktivacija upale kod dijabetičke bolesti bubrega. Razni upalni čimbenici kao što su receptor za prepoznavanje uzorka (PRR), upalni citokini, kemokini, urođene imunološke stanice, putovi komplementa i adaptivne imunološke stanice povezani su s aktiviranjem imunoloških i upalnih odgovora kod dijabetičke bolesti bubrega. ATP, adenozin trifosfat; AGE, krajnji proizvod napredne glikacije; CSF-1, faktor stimulacije kolonije-1; TLR, Toll-like receptor; NLRP, domena oligomerizacije koja veže nukleotide, koja sadrži ponavljanje bogato leucinom i domenu pirina; IL, interleukin; TNF-, faktor nekroze tumora; IFN-, interferon-; TGF- , transformirajući faktor rasta- ; EC, endotelna stanica; TEC, tubularna epitelna stanica; CCL, CC motiv kemokinski ligand; CX3CL1, CX3-C motiv kemokin 1; eGFR, procijenjena brzina glomerularne filtracije.

Receptori za prepoznavanje uzoraka

Toll-like receptori

Membranski Toll-slični receptori (TLR) i citoplazmatski Nod-slični receptori (NLR) dva su glavna senzora imunoloških stanica koji imaju ključnu ulogu u pokretanju urođenog imunološkog odgovora osjetivši molekularne obrasce povezane s patogenom (PAMP) i povezane s oštećenjem molekularni uzorci (DAMPs). TLR se eksprimiraju u različitim imunološkim stanicama kao što su makrofagi, dendritične stanice, T stanice, B stanice i prirodne stanice ubojice. TLR se također izražava na neimunim stanicama, uključujući epitelne stanice bubrežnih tubula, endotelne stanice, podocite i mezangijske stanice [22]. TLR1, 2, 4, 5 i 6 nalaze se na površini stanice i otkrivaju PAMP-ove i DAMP-ove kao što su bakterijski lipopolisaharid, lipopeptidi, flagelin, bakterijska DNA, dvolančana RNA i visokopokretljivi proteini skupine box 1 [23]. Jednom pokrenuti, TLR signaliziraju putem kinaza 1 i 4 povezanih s receptorom MyD88/interleukina (IL), aktivirajući MAPK, NF-κB i regulatorne čimbenike interferona. U bolesnika s DKD-om, TLR2 i TLR4 navodno doprinose upalnoj patogenezi. Sistemski monociti imaju više razine ekspresije TLR2 i TLR4 u bolesnika s dijabetesom tipa 1 (T1D) i T2D, a te ekspresije TLR-a pozitivno koreliraju s hemoglobinom A1C i razinama inzulinske rezistencije [24-26]. Bubrežni tubularni TLR4 je prekomjerno izražen i povezan je s infiltracijom intersticijskih makrofaga u bolesnika s T2D [27]. Ova tubularna ekspresija TLR4 je u negativnoj korelaciji s funkcijom bubrega. Glomerularni TLR4 povećan je u bolesnika s T2D s UAE ili očitim DKD-om i ima prognostičku vrijednost u progresiji kronične bubrežne bolesti (CKD) [28].

što je cistanche

Nod-like receptori

NLR se eksprimiraju u citoplazmi i osjećaju unutarstanične PAMP i DAMP. NLR, uključujući oligomerizacijsku domenu koja se veže na nukleotide, leucinom bogatu ponavljajuću domenu i pirinsku domenu 1 (NLRP1), NLRP3, NLRP6, NLRP12 i NLRC4 (C za CARD, aktivaciju kaspaze i domenu regrutiranja), oligomeriziraju da bi formirali inflammasomski kompleksi s adaptorskim proteinom ASC (protein nalik mrljama povezan s apoptozom koji sadrži domenu regrutiranja koja aktivira kaspazu) i efektorski protein, pro-kaspaza 1. Oni pokreću upalne kaskade koje dovode do aktivacije kaspaze 1 i lučenja IL{{ 17}} i IL-18 [29]. NLRP3 je najbolje proučeni primjer NLR-a kod dijabetesa i DKD-a. Hiperglikemija i s njom povezana metabolička reorganizacija mogu djelovati kao DAMP-ovi koje otkriva NLRP3 [30,31]. NLRP3 aktivira nekoliko liganada, uključujući masnu kiselinu, mokraćnu kiselinu, uromodulin, izvanstanični adenozin trifosfat, hiperglikemiju, serumski amiloid A i mitohondrijske reaktivne vrste kisika [32-35]. Renalne rezidentne mononuklearne stanice (MNC), kao što su makrofagi i dendritične stanice, sadrže sve dijelove NLRP3 inflamasoma i sposobne su lučiti zrele proupalne citokine; stoga bubrežne MNC prolaze kroz kaspaza-1-ovisnu piroptozu [36,37]. Uz MNC, neimune stanice u bubregu uključujući tubularne epitelne stanice, podocite, glomerularne endotelne stanice i mezangijske stanice sadrže znatnu količinu NLRP3 [30,38-40]. Prekrasna studija koja procjenjuje ulogu NLRP3 u nehematopoetskim stanicama koje su podvrgnute himernoj transplantaciji koštane srži otkrila je da je NLRP3 važan u pogoršanju dijabetičke nefropatije [38]. Transkripti inflamasomskih komponenata NLRP3 i proupalnih citokina povećali su se u sistemskim monocitima bolesnika s T2D, a te su razine transkripata oslabljene liječenjem metforminom [41,42]. U ljudskom dijabetičkom bubregu povećana je glomerularna mRNA za NLRP3, kaspazu-1, IL-1 i IL-18 [43]. Podociti i endotelne stanice identificirane su kao primarni izvor IL-1 u glomerulosklerozi kod ljudi s DKD-om. Zanimljivo je da je inhibicija IL-1 anakinrom, antagonistom IL-1 receptora, za sprječavanje napada gihta poboljšala kreatinin u serumu kod malog broja uključenih dijabetičara s umjerenom do teškom CKD [44].

Urođene imunološke stanice

Ukratko, makrofagi i dendritične stanice infiltriraju dijabetički bubreg, a broj makrofaga i dendritičnih stanica korelira s histološkim oštećenjem i kliničkim mjerama kao što su UAE i pad funkcije bubrega [45,46]. Susrećemo se s kritičnim pitanjima u procjeni ovog procesa. Prvo, kako se te urođene imunološke stanice aktiviraju metaboličkim promjenama i glomerularnom hiperfiltracijom u uvjetima dijabetesa? Upalni odgovor mogao bi biti induciran višestrukim nenormalnim metaboličkim produktima kod dijabetesa, uključujući staničnu smrt izazvanu hiperglikemijom, mitohondrijske ROS, hiperurikemiju i lipidne metabolite koji služe kao DAMP-ovi koje TLR-ovi i NLR-i osjećaju za pokretanje urođenih imunoloških stanica [47,48]. Disregulirani metabolički produkti mogu izravno potaknuti imunološke stanice i utjecati na različite neimune stanice u bubregu da izlučuju kemokine i citokine ili neizravno regrutiraju imunološke stanice. Drugo pitanje uključuje izvor proširenih urođenih imunoloških stanica u bubregu dijabetičara. Proliferacija i održavanje MNC-a zahtijeva faktor stimulacije kolonije-1 (CSF-1), koji djeluje isključivo preko c-FMS receptora. Serumska razina CSF-a makrofaga je povišena u pacijenata na hemodijalizi [49], a CSF-1 se izlučuje iz proksimalnih tubularnih epitelnih stanica u modelu CKD-a, uključujući DKD [50-52]. S obzirom na ove nalaze, povećani sistemski i bubrežni CSF-1 kod dijabetesa pridonosi proliferaciji i aktivaciji bubrežnih MNC. Usmjeravanje cirkulirajućih makrofaga u bubrege također je problem kod DKD-a. Odgovor na povećanu ekspresiju adhezijskih molekula kao što su intercelularna adhezijska molekula 1 (ICAM-1) i monocitni kemoatraktantni protein 1 (MCP-1)/CC motiv kemokinski ligand 2 (CCL2) navodno potiče imunološke stanice infiltracija u bubregu dijabetičara [53-55]. Posljednje razmatranje je raznolikost urođenih imunoloških stanica i poteškoća u definiranju statusa imunoloških stanica. Bubrežna MNC populacija nije podijeljena jednostavno na makrofage i dendritične stanice od klasičnih, specifičnih površinskih markera kao što su CD11b, F4/80 i CD68 za makrofage ili CD11c, teški lanac miozina II i CD80/86 za dendritične stanice su koeksprimirani na bubrežnim MNC. Ovo ukazuje na poteškoće u razlikovanju funkcije između makrofaga i dendritičnih stanica. To je zato što je in vivo okruženje regulirano složenim i plastičnim kemokinima, citokinima i međustaničnim razgovorom. Podidentifikacija i funkcionalna karakterizacija ljudskih bubrežnih MNC-a ograničeni su nedostatkom informacija o specifičnim receptorima za diferencirajuću podskupinu. To stvara prepreku razvijanju cilja liječenja bubrežnih i sistemskih MNC u DKD-u [56].

luteolin

Upalni citokini

Upalni citokini su polipeptidne molekule koje proizvode imunološke stanice, endotelne stanice, epitelne stanice i fibroblasti na autokrini, parakrini i jukstakrini način. IL-1, IL-18, IL-6, faktor tumorske nekroze (TNF) i IL-17 glavni su proupalni citokini koji su proučavani u razvoju i progresiji DKD-a [57,58]. Sterilni upalni odgovor ovisi o signalizaciji IL-1 preko IL-1 receptora. IL-1 i IL-18 pojačavaju imunološki odgovor djelujući kao kostimulacijske molekule za T-stanice i B-stanice. Razine IL-1 u mokraći i plazmi u bolesnika s T2D povezane su s markerima ozljede podocita i proksimalnih tubularnih epitelnih stanica [59]. IL-18 je član superobitelji IL-1 i stimulira oslobađanje interferona (IFN-) i modulira urođene i adaptivne imunološke stanice. I serumske i urinarne razine IL-18 bile su značajno povećane u bolesnika s DKD tipa 2 [60,61]. Ekspresija IL-18 u bubrežnim tubulama bila je povećana u bolesnika s DKD-om tipa 2, a ta je prekomjerna ekspresija bila izazvana aktivacijom MAPK puta posredovane transformirajućim faktorom rasta- - [62]. Serumske razine IL-18 u japanskih dijabetičara s normoalbuminurijom pokazale su prediktivnu ulogu u razvoju albuminurije i brzom gubitku eGFR [63].

IL-6 djeluje kao kostimulacijska molekula i reaktant akutne faze u ciljanju T stanica i B stanica za aktivaciju. Serumska razina IL-6 povećana je u bolesnika s DKD [64,65] i korelira s širinom bazalne membrane glomerula kod dijabetičke glomerulopatije [66]. U kohorti bolesnika s T2D, razine cirkulirajućeg IL-6 bile su u korelaciji s aterosklerotskim promjenama, a IL-6 u urinu bio je povezan s progresijom DKD [67]. Urinarni upalni citokini, posebno IL-6 i IL-10, mogu pomoći u prepoznavanju DKD-a u bolesnika s T2D-om, čak i u odsutnosti UAE [68]. IL-6 mRNA eksprimira se na glomerularnim stanicama i intersticijskim stanicama u bolesnika s DKD tipa 2, a njegova ekspresija može biti povezana s proliferacijom mezangija i sudjelovanjem u oštećenju bubrega [69].

TNF- ima višestruko proupalno djelovanje kod DKD-a, uključujući indukciju i diferencijaciju upalnih stanica, citotoksičnost za bubrežne stanice, aktivaciju apoptoze, promijenjenu glomerularnu hemodinamiku, povećanu propusnost vaskularnog endotela i povećani oksidativni stres. TNF- aktivira biološku signalizaciju kroz TNFR1 i TNFR2. U bolesnika s DKD-om, mape metilacije DNA cijelog genoma za ljudske bubrege istaknule su koordinirane promjene u imunološkom signaliziranju kroz metilaciju i ekspresiju gena, uključujući onu TNF-a, te promjene u metilaciji TNF-a u korelaciji s padom funkcije bubrega [70]. U bolesnika s DKD-om, koncentracije TNF-a u serumu i urinu značajno su povišene i usko koreliraju s UAE [71,72]. Glomerularna ekspresija TNF-a, ali ni ekspresija faktora tumorske nekroze 1 (TNFR1) ni TNFR2, u obrnutoj je korelaciji s eGFR u bolesnika s DKB-om uključenih u studiju NEPTUNE [73]. Zanimljivo je da serumske razine TNF-a nisu bile u korelaciji s glomerularnom ekspresijom TNF-a što ukazuje na intrarenalnu proizvodnju TNF-a. U kohorti pacijenata s normalnim i mikro-albuminurskim T1D (druga studija Joslin Kidney Study), serumski topljivi TNFR1 i TNFR2 bili su snažno povezani sa smanjenom eGFR, neovisno o UAE [74]. Kohorte incidentnog tipa 2 DKD (ACCORD) i progresivnog tipa 2 DKD (VA-Nephron-D) otkrile su povezanost udvostručenja TNFR1 i TNFR2 s razinama molekula za oštećenje bubrega-1 (KIM-1); rizik od nepovoljnih bubrežnih ishoda bio je značajan za obje skupine [75].

IL-17 je ključni citokin koji proizvode CD4 plus IL-17 plus stanice poznate kao T pomoćne 17 stanice i veže se na IL-17 receptor. IL-17 ima ključnu ulogu u uklanjanju bakterijskih i gljivičnih infekcija. Disregulirani IL-17 u autoimunim bolestima aktivira nekoliko signalnih kaskada koje dovode do indukcije IL-6, TNF-, CCL2 i CCL5. Djelujući kao kemoatraktanti, ti citokini i kemokini regrutiraju imunološke stanice, poput monocita i neutrofila, na mjesto upale. Uloga IL-17 je dobro proučena u razvoju T1D. Bolesnici s T1D imaju povišene razine IL-17 u plazmi, povećane cirkulirajuće T-stanice koje proizvode IL-17- i Th17 stanice specifične za antigen otočića [76]. Razine IL-17 u plazmi smanjivale su se s progresijom od normalne tolerancije glukoze do T2D s DKD [77]. Međutim, CD4 plus IL-17 plus T stanice pronađene su u bubrezima bolesnika s T2D, a broj CD4 plus IL-17 plus T stanica bio je u pozitivnoj korelaciji s pogoršanjem eGFR [78]. S ovog aspekta, sistemska i lokalna proizvodnja IL-17 mogu se razlikovati u DKD.

Kemokini i njihovi receptori

Naziv kemokin potječe od sposobnosti ovih malih citokina ili signalnih proteina da regrutiraju stanice kemotaksijom. Kemokini ispoljavaju biološke učinke vezanjem receptora na površini ciljnih stanica. Kemokini se aktiviraju u neimunim stanicama bubrega kao odgovor na hemodinamske i metaboličke promjene i igraju ključnu ulogu u regrutiranju upalnih stanica, migraciji i staničnoj adheziji u DKD [79]. CCL2 (MCP-1), CCL5 (RANTES) i CX3-C motiv kemokin 1 (CX3CL1, Fractalkine) proučavani su kao glavni proupalni kemokini u DKD. CCL2, koji proizvode epitelne stanice bubrežnih tubula i podociti u bubrezima dijabetičara, regrutira mononuklearne stanice i memorijske T stanice na mjesta upale [80]. Istraživali smo utjecaj CCL2 polimorfizma (-2518 A/G genotip, nositelj A) na progresiju DKD-a u bolesnika s T2D [81]. U logističkoj regresijskoj analizi, nositeljstvo alela A zadržalo je značajnu povezanost s progresijom u završni stadij bubrežne bolesti (ESRD). Razina CCL2 u urinu u pacijenata s T2D bila je značajno viša od one u zdravih odraslih osoba i postupno se povećavala sa stadijem CKD [82,83]. Ekspresija tubulointersticijalnog CCL2 značajno se povećala u T2D bubrezima. Štoviše, razina CCL2 u mokraći bila je u dobroj korelaciji s brojem CD68-pozitivnih infiltrirajućih stanica u intersticiju. Nasuprot tome, razine CCL2 u serumu ostale su slične onima zdravih dobrovoljaca. CCL2 receptor, CC kemokinski receptor 2 (CCR2), eksprimira se na MNC-ima i diferenciranim podocitima. CCL2 ima utjecaj na aktinski citoskelet putem CCR2 na podocite, utječući na brisanje procesa stopala i kasniji razvoj albuminurije [84,85]. CCL5 regrutira monocite i T stanice i igra aktivnu ulogu u usmjeravanju leukocita u upalna mjesta. U Finskoj studiji prevencije dijabetesa, progresija do T2D kod osoba s prekomjernom tjelesnom težinom i kod onih s oštećenom tolerancijom glukoze bila je značajno veća kod ispitanika s najvišom koncentracijom RANTES i niža kod ispitanika s najvišim razinama faktora inhibicije migracije makrofaga [86]. Uzorci biopsije pacijenata s T2D i očitom nefropatijom pokazali su jaku regulaciju CCL2 i CCL5, uglavnom u tubularnim stanicama. Postojala je jaka korelacija između ekspresije ovih kemokina i aktivacije NF-κB u istim stanicama [87]. Aktivacija osi CX3CL1-CX3CR1 u bolesnika s T2D proučavana je u odnosu na aterogene kemokine budući da su povezani s angiogenezom, kardiovaskularnom smrtnošću i adhezijom monocita na adipocite [88,89]. Razina CX3CL1 u plazmi bila je značajno viša u bolesnika s T2D u usporedbi s nedijabetičarima [90,91]. Osim toga, razine CX3CL1 u plazmi pozitivno su korelirale s upalnim kemokinima i citokinima u bolesnika s T2D.

Sustav komplementa

Sustav komplementa moćan je efektor u urođenom imunološkom sustavu i uključen je u razne infekcije i upalne bolesti kao što su autoimuna bolest, atipični hemolitički uremijski sindrom i paroksizmalna noćna hematurija. Sustav komplementa sastoji se od mnogih topivih i membranski vezanih proteina, uglavnom proteaza koje reagiraju na signale opasnosti i stvaraju višak imunoloških efektora. U bubregu, proksimalne tubularne epitelne stanice eksprimiraju komplement C3 i membranski vezanu C3 konvertazu, što bi moglo aktivirati intrarenalni put komplementa kod raznih bolesti bubrega [92-94].

Dvije ključne uloge puta komplementa u patogenezi DKD-a su aktivacija puta lektina kao odgovor na glikirane proteine ​​na površini stanice i disfunkcionalni regulatorni proteini komplementa glikacijom pod dugotrajnom hiperglikemijom [95]. Kohortna studija 95,202 pojedinaca iz opće populacije praćenih 10 godina otkrila je da je visoka početna koncentracija komplementa C3 povezana s povećanim rizikom od dijabetičke retinopatije, nefropatije i neuropatije [96]. Diferencijalna analiza transkriptoma bubrega s ranim dijabetesom i podudarnih kontrola bez dijabetesa otkrila je pet različitih kanoničkih putova. Među tim putovima, put komplementa je najznačajnije promijenjen u ranoj DKD [97]. U kohorti od 326 bolesnika s T2D praćenih 15 godina, viša vrijednost lektina koji veže manozu (MBL) bila je povezana s omjerom rizika od 2,6 za razvoj proteinurije i smanjenje funkcije bubrega [98]. Ista skupina objavila je podatke od 1564 T1D bolesnika s medijanom praćenja od 5,8 godina; Vrijednosti MBL-a značajno su korelirale s UAE i predviđale su početak završnog stadija bubrežne bolesti [99]. Uzorci urina T2D pacijenata s proteinurijom analizirani su pomoću ciljane masene spektrometrije i pokazali su nizak rizik od ESRD-a s visokim CD59 u mokraći, inhibitorom formiranja kompleksa terminalnog komplementa (omjer rizika [HR], 0.50; 95 posto pouzdanosti interval [CI], 0,29 do 0,87) [100]. U uzorcima biopsije pacijenata s T2D, naslage C1q bile su povezane s intersticijalnom fibrozom i tubularnom atrofijom (IFTA), intersticijskom upalom i vaskularnim lezijama. Za usporedbu, pacijenti s naslagama C3c postigli su visoke rezultate u IFTA i globalnoj sklerozi [101]. Bolesnici s odlaganjem C1q imali su značajno višu razinu proteina u mokraći i značajno nižu eGFR. Bubrežna tubularna ekspresija C5a povećala se u bolesnika s DKD-om, a intenzitet ekspresije C5a korelirao je s progresijom DKD-a [102].

Adaptivne imunološke stanice

Infiltracija T-stanica i B-stanica u dijabetičkom bubregu nije uočena tako široko kao urođena infiltracija imunoloških stanica. Nedavni rezultati studija rasvijetlili su ulogu adaptivnih imunoloških stanica u metaboličkim bolestima, uključujući DKD; posebno, povećanje Th1 i Th17 stanica i smanjenje Treg stanica kao odgovor na hiperglikemiju su različite karakteristike adaptivnih imunoloških stanica u DKD. U bolesnika s T2D s proteinurijom zabilježena je pojačana aktivacija cirkulacijskog Th1 i suprimirani Th2 profil [103]. U osoba s T2D, cirkulirajući Th1 i Th17 povećavaju se proporcionalno albuminuriji. Citokini u serumu karakteristični za podskupine Th1 (IFN-, TNF-, IL-2) i Th17 (IL-17) bili su povećani u osoba s DKD-om u korelaciji s albuminurijom [104]. Pokazali smo da značajan porast CD4 plus, CD8 plus i CD20 plus stanica u glomerularnom i tubulointersticijalnom području te broj CD4 plus i CD20 plus stanica koreliraju s količinom proteinurije u bolesnika s T2D (Slika 2) [105] . Čini se da jukstaglomerularna infiltracija T stanica igra ulogu u hemodinamskim promjenama kod T1D povezanih s lokalnom aktivnošću angiotenzinskog sustava [106,107].

Slika 2. Infiltracija bubrežnih limfocita u bubrege ljudi s dijabetesom tipa 2. Imunološko bojenje na CD4 plus, CD8 plus T stanice i CD20 plus stanice u kontrolnih pacijenata i pacijenata s dijabetes melitusom (DM) tipa 2. Za usporedbu, postoji značajna infiltracija CD4 plus, CD8 plus T stanica i CD20 plus stanica u intersticij u bubrezima dijabetičara. Prilagođeno prema Moon et al., uz dopuštenje Karger Publishers [105].

NOVA POKUSA ZA REGULACIJU UPALA U DKD

Pentoksifilin (PTX) je derivat metilksantina s različitim učincima, uključujući sprječavanje agregacije trombocita, poboljšanje protoka krvi i imunološku modulaciju [108,109]. Mehanizam djelovanja PTX-a je inhibicija fosfodiesteraza 3 i 4 koje prvenstveno reguliraju intracelularni sekundarni glasnik ciklički adenozin monofosfat (cAMP). Povećani cAMP pomoću PTX-a aktivira protein kinazu A, što dovodi do oslabljene proizvodnje upalnih citokina uključujući IL-1, IL-6 i TNF- [110,111]. Ispitivanje PREDIAN [112] procijenilo je renoprotektivne učinke PTX-a i terapije blokade renin-angiotenzinskog sustava (RAS) u 169 bijelih pacijenata s T2D, stadijem 3 ili 4 CKD i UAE većim od 30 mg/dan tijekom 2 godine. Grupa koja je primala PTX (1200 mg/dan) imala je smanjenu proteinuriju i koncentraciju TNF-a u urinu i usporen pad eGFR (2,1 mL/min/1,73 m2 u skupini koja je primala PTX naspram 6,5 mL/min/1,73 m2 u placebo skupini). Neriješena pitanja kliničkih ispitivanja PTX-a proizlaze iz malog broja pacijenata i kratkog trajanja studije. Teški bubrežni ishod, ESRD ili bubrežna smrt, također nije procijenjen. Kliničko ispitivanje s PTX-om koje je u tijeku (NCT03625648) ciljano je na visokorizične pacijente prema "toplinskoj karti" globalnih ishoda poboljšanja bubrežne bolesti u bolesnika s T2D i CKD stadija 3 ili 4 [113]. Primarni ishod ove studije je vrijeme do ESRD ili mortalitet iz svih uzroka kod 2510 uključenih pacijenata. Rezultati bi mogli odgovoriti na pitanja o aktualnim problemima PTX-a u DKD-u (tablica 1).

Procijenjeni su učinci barcitiniba, selektivnog inhibitora JAK-1 i -2, na proteinuriju u bolesnika s T2D. Barcitinib je smanjio proteinuriju u kombinaciji s liječenjem inhibitorom RAS-a u ispitivanju faze 2 tijekom 24 tjedna. Na način ovisan o dozi, barcitinib je smanjio albuminuriju za 20 posto do 30 posto u usporedbi s placebom bez promjene eGFR [114]. Upalni biomarkeri kao što su urin CCL2, serumski TNFR1, TNFR2, vaskularne stanične adhezijske molekule (VCAM-1), VCAM-2 i razine amiloida A u serumu smanjene su u skupini koja je primala barcitinib.

Kinaza 1 koja regulira signal apoptoze (ASK1) je mitogen-aktivirana protein kinaza kinaza kinaza koja reagira na stres i signalizira kroz kaskadu nizvodnih kinaza uključujući p38 i c-Jun N-terminalnu kinazu. ASK1 regulira ekspresiju ciljnog gena uključujući gene za upalne citokine [115,116]. Selonsertib je selektivni inhibitor ASK1 male molekule čija je učinkovitost procijenjena u sprječavanju pada eGFR-a u bolesnika s T2D tijekom 48 tjedana. Srednji eGFR za dvije skupine nije se značajno razlikovao nakon 48 tjedana; međutim, klinički su istraživači otkrili da selonsertib inhibira izlučivanje kreatinina. Nakon post hoc analize, stopa pada eGFR-a smanjena je za 71 posto za skupinu koja je primala 18 mg u usporedbi s placebo grupom između 4 i 48 tjedana (razlika 3,11 ± 1,53 mL/min/1,73 m2 godišnje tijekom 1 godine; 95 posto CI , 0.10 do 6.13; nominalni p=0.043). UAE nije se razlikovao između liječenja selonsertibom i placebo skupine [117].

CCL2 je ispitivan kao protuupalni cilj kod DKD-a. Emapticap pegol (NOX-E36), aptamer koji blokira ljudski CCL2, specifično veže i inhibira proupalni citokin CCL2.

Emapticap je procijenjen u fazi 2a studije kako bi se potvrdila sigurnost i podnošljivost, kao i renoprotektivni i antidijabetički učinak u T2D bolesnika s albuminurijom koji su uzimali terapiju inhibitorima RAS. Nakon 12 tjedana, albuminurija je smanjena za 29 posto u odnosu na početnu vrijednost (p < 0.05),="" ali="" bez="" značajne="" razlike="" u="" odnosu="" na="" placebo="" [118].="" post="" hoc="" analiza="" koja="" je="" isključila="" pacijente="" s="" velikim="" kršenjem="" protokola="" pokazala="" je="" povećanu="" uae="" razliku="" između="" dvije="" skupine="" liječenja="" na="" 32="" posto="" nakon="" 12="" tjedana="" (p="0.014)" i="" 39="" posto="" nakon="" 20="" tjedana="" (p="0.">

CCX140-B je selektivni inhibitor CCR2 za koji je procijenjen učinak na proteinuriju u bolesnika s T2D s albuminurijom. Ovaj inhibitor uzet je u kombinaciji s inhibitorima RAS-a u studiji faze 2 tijekom 52 tjedna. UAE promjene u odnosu na početnu vrijednost tijekom 52 tjedna bile su –2 posto za placebo, –18 posto za 5 mg CCX140-B i –11 posto za 10 mg CCX140-B. Učinak liječenja na smanjenje albuminurije trajao je tijekom 52 tjedna ispitivanja [119].

Protein vaskularne adhezije{{0}} (VAP-1) je endotelni površinski sijaloglikoprotein koji ima dvije funkcije. VAP-1 se inducira u upalnim uvjetima i djeluje kao adhezijska molekula za promet granulocita i limfocita [120,121]. VAP-1, također poznat kao aminooksidaza koja sadrži bakar 3, posjeduje aktivnost monoaminooksidaze i stupa u interakciju s adhezijskim molekulama leukocita uključujući Siglec-9 i -10. Oni su aktivni u endotelnim stanicama vaskulariziranih tkiva u bubregu. Topivi krajnji produkti njegovog enzimskog cijepanja su vodikov peroksid i reaktivni aldehidi koji dovode do umrežavanja proteina i konačnog oksidativnog stresa [122]. ASP8232 je inhibitor male molekule VAP-1 procijenjen za njegov učinak na smanjenje albuminurije u T2D pacijenata tijekom 12-tjednog razdoblja studije faze 2 [123]. UAE smanjio se za 17,7 posto u skupini koja je primala ASP8232 i povećao se za 2,3 posto u skupini koja je primala placebo; placebo prilagođena razlika između skupina bila je –19,5 posto (95 posto CI, –34,0 do –1,8; p=0.033).

ZAKLJUČCI

Sredstva koja ciljaju upalu u kombinaciji s terapijom blokade RAS-a trend su u novijim kliničkim ispitivanjima za DKD [3,124]. Međutim, poteškoća u odabiru odgovarajućih pacijenata koji mogu imati koristi od protuupalnog liječenja potkopava većinu pokušaja da se pravilno procijeni ova strategija liječenja. Osim toga, nemaju svi pacijenti s DKD-om koristi od JAK-1, -2 inhibitora ili anti-humanog CCL2 blokirajućeg aptamera. Neke specifične populacije u određenim fazama DKD-a učinkovito reagiraju na te tretmane; međutim, trenutni klinički dijagnostički pristupi ne odabiru takve pacijente. Potrebni su nam novi biomarkeri koji određuju upalni prag za predviđanje progresije u DKD i služe kao pokazatelji početka DKD-a čak i kod ranih dijabetičara. U ovom smo pregledu saželi podatke o DKD-u kod ljudi koji se odnose na upalu. Razina dokaza je niska zbog malog broja ispitanih pacijenata. Integracija genetskih podataka s transkriptomskim i proteomskim podacima na razini bubrežnog tkiva bit će moćan alat za traženje biomarkera i kandidata za liječenje. Na temelju ovog stajališta, nadamo se da će buduće studije proširiti i poboljšati naše razumijevanje razvoja i napredovanja DKD-a, kako bi se u konačnici smanjila potreba za bubrežnom nadomjesnom terapijom kod DKD-a.

biljka cistanča

Sukob interesa

Nije prijavljen nikakav potencijalni sukob interesa relevantan za ovaj članak.

Priznanja

Ovaj je rad podržao Program temeljnih znanstvenih istraživanja kroz Nacionalnu istraživačku zakladu Koreje koju financira Ministarstvo obrazovanja (grant 2018R1D1A1B05049016).

Iz: 'Uloga upale u dijabetičkoj bubrežnoj bolesti' autora Su Woong Jung i Ju-Young Moon

---Korean J Intern Med 2021;36:753-766, sv. 36, br. 4, srpanj 2021