Učinak metformina na mikrovaskularne ishode u bolesnika s dijabetesom tipa 2: sustavni pregled i meta-analiza

Sažetak

1. Ciljevi

Ispitajte učinkovitost metformina u usporedbi s placebom ili drugim lijekovima za snižavanje glukoze na mikrovaskularne ishode u bolesnika s dijabetesom melitusom tipa 2 (T2DM).

2. Metode

MEDLINE, EMBASE, Web of Science i Scopus pretraženi su od početka baze podataka do ožujka 2020. Uključili smo randomizirana klinička ispitivanja pacijenata s T2DM koji su primali metformin u usporedbi s drugom aktivnom terapijom za snižavanje glukoze ili placebom u kojima je procijenjen mikrovaskularni ishod. Rizik od pristranosti procijenjen je pomoću alata Cochrane Risk of Bias. Mikrovaskularne komplikacije uključivale su ishode povezane s bubrezima, retinopatiju i perifernu neuropatiju. Provedena je meta-analiza slučajnog učinka inverzno ponderirane varijance kako bi se procijenio učinak lijekova na mikrovaskularnu bolest.

3. Rezultati

Uključeno je devetnaest RCT (n {{0}},181). Metformin je povećao procijenjenu brzinu glomerularne filtracije (eGFR) za srednju razliku (MD) od 1,08 (95 posto CI 0,84 do 1,33 ml/min/1,73 m2) nakon 24 tjedna. Nije pronađen učinak na omjer albumina i kreatinina u mokraći, kreatinin u serumu i završni stadij bolesti bubrega; Ishodi važni za pacijenta u vezi s bolešću bubrega, retinalnim ishodima, perifernom neuropatijom ili kvalitetom života nisu procijenjeni ni u jednoj od uključenih studija i nisu se mogli analizirati.

4. Zaključci

Nema dokaza o klinički značajnom povoljnom učinku terapije metforminom u usporedbi s drugim lijekovima za snižavanje glukoze ili placebom na ispitivane mikrovaskularne komplikacije.

Ključne riječi

Dijabetes tipa 2; Ishodi važni za pacijenta; mikrovaskularni; Metformin; Sistemski pregled.

Kliknite ovdje da saznate prednosti Cistanche

Uvod

Povijesno gledano, smjernice kliničke prakse preporučuju metformin kao prvu liniju terapije za snižavanje glukoze, što ga čini najčešće propisivanim lijekom za liječenje dijabetes melitusa tipa 2 (T2DM) [1-5]. Dokazi za ove preporuke izviru prvenstveno iz studija Ujedinjenog Kraljevstva Prospektivne bubrežne bolesti (UKPDS) 33 i 34 [6,7], kao i sustavnih pregleda [8], koji su pokazali učinkovitost metformina u smanjenju parametara kontrole glukoze (tj. hemoglobin A1c i/ili glukoza u plazmi natašte) i makrovaskularni ishodi važni za pacijenta, uključujući smrtnost od svih uzroka. Međutim, nedavna ispitivanja su pokazala da inhibitori kotransportera natrij-glukoza-2 (SGLT2) i skupine agonista receptora peptida sličnog glukagonu-1 (GLP-1) imaju značajne mikrovaskularne (posebno bubrežne) ) i makrovaskularne prednosti [9,10,19,11–18], što ih čini preferiranim sredstvima za upravljanje dijabetesom u kontekstu bolesti bubrega i kardiovaskularnih bolesti.

Mikrovaskularne komplikacije pogađaju 12-18 posto [20,21] osoba s dijabetesom tipa 2 i važni su uzroci morbiditeta, narušene kvalitete života i visokih troškova života među tim pacijentima [20,21]. Malo je dokaza o učinku metformina na mikrovaskularne komplikacije budući da je malo studija dostupno i imaju različite rezultate, a većina njih mikrovaskularnu bolest smatra sekundarnom krajnjom točkom i ne oslanja se na ishode važne za bolesnika [22-27].

Kako bismo riješili ovu važnu prazninu u znanju i utvrdili utjecaj terapije metforminom na ishode mikrovaskularnih bolesti među odraslim osobama s dijabetesom tipa 2, proveli smo sustavni pregled i meta-analizu studija koje su ispitivale zamjenske i mikrovaskularne krajnje točke važne za pacijenta.

Cistanche dodatak

Metode

1. Dizajn studije

Ovaj pregled je proveden u skladu s Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis (PRISMA) [28]. Protokol pregleda registriran je u Prosperu (Centar za preglede i diseminaciju, Sveučilište York) kao CRD42019120365.

2. Izvori podataka i pretraživanja

Strategiju pretraživanja proveo je iskusni knjižničar (NA-V) uz pomoć glavnog istraživača (RR-G). Provedeno je opsežno pretraživanje u MEDLINE, EMBASE, Web of Science i Scopus kako bi se pronašle prihvatljive studije. Sve su baze podataka pretražene od početka do 30. svibnja 2020. Pretraženi su popisi referenci iz primarnih studija i narativnih pregleda i konzultirani su stručnjaci u tom području kako bi se dobile sve dodatne reference koje bi mogle nadopuniti našu početnu strategiju pretraživanja.

3. Izbor studija

Uključili smo randomizirana klinička ispitivanja (RCT) koja uključuju odrasle osobe (18 godina ili starije) s T2DM, s veličinom uzorka od najmanje 100 sudionika (kako bismo uključili velika ispitivanja koja bi mogla dati preciznije rezultate) koji su primali bilo koju dozu metformin u usporedbi s drugim aktivnim lijekom za snižavanje glukoze ili placebom, u kojem je procijenjen mikrovaskularni ishod. Isključili smo studije koje su uključivale sudionike <18 godina ili s dijagnozom koja nije T2DM. Nije bilo jezičnih ograničenja. Dva recenzenta koji su radili neovisno iu duplikatu pregledali su sve sažetke i studije s punim tekstom radi prihvatljivosti pomoću Distiller Systematic Review Software (Evidence Partners). Pilot pregled je obavljen prije svake faze, slučajno prilagođeni dogovor je kvantificiran korištenjem kappa statistike, a piloti su izvođeni u svakoj fazi dok nije postignut kappa od najmanje 0,7. Nakon preuzimanja potencijalno prihvatljivih studija, publikacije s punim tekstom procijenjene su u drugoj fazi probira. Recenzenti su dokumentirali razloge za isključenje. Nesuglasice su se rješavale konsenzusom.

4. Ekstrakcija podataka i procjena kvalitete

Podatke iz uključenih studija izdvojila su dva recenzenta neovisno iu duplikatu. Nesuglasice su se rješavale konsenzusom, a po potrebi se konzultiralo i sa stručnjakom. Korišten je standardizirani obrazac za izdvajanje podataka. Izdvojeni podaci uključivali su nekoliko sudionika, trajanje primjene lijeka, osnovni lijek(ove), usporedne skupine, trajanje praćenja i dozu. Mikrovaskularni ishodi procijenjeni su i za surogat i za pacijenta važne ishode.

Surogat ishodi povezani s bubrezima bili su omjer albumina i kreatinina u mokraći (UACR), procijenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) i kreatinin u serumu. Ishodi važni za bolesnika povezani s bubrezima bili su smrt povezana s bubrezima, nuspojave (uključujući povišeni kreatinin u krvi, smanjenje brzine glomerularne filtracije i oštećenje bubrega) i uznapredovala bolest bubrega definirana kao potreba za kontinuiranom nadomjesnom terapijom bubrega ili transplantacijom bubrega, ili kronična bubrežna bolest stadija 3 ili višeg.

Zamjenski ishodi povezani s retinopatijom bili su početak retinalne neovaskularizacije, ekstrakcija katarakte, događaji prijavljeni kao opća retinopatija, fotokoagulacija retine i liječenje intravitrealnim sredstvima. Ishodi važni za pacijenta povezani s retinopatijom bili su sljepoća povezana s dijabetesom, krvarenje u staklastom tijelu, odvajanje mrežnice, teški edem makule i okluzija retinalne arterije.

Neuropatski surogat ishodi bile su promjene refleksa tetiva i elektrofizioloških parametara u odnosu na početnu vrijednost. Ishodi važni za neuropatske pacijente bili su dijabetički ulkus stopala, dijabetička periferna neuropatija, bol, obamrlost, gubitak osjeta (dodir ili vibracija) i kvaliteta života povezana s neuropatijom.

Recenzenti koji su radili neovisno i u dva primjerka procijenili su metodološku kvalitetu svake studije koristeći Cochraneov alat za procjenu rizika od pristranosti za randomizirana ispitivanja (RoB2) kako bi identificirali rizik od pristranosti koji utječe na svako ispitivanje [30]. Nesuglasice su se rješavale konsenzusom.

Herba Cistanche

5. Nedostaju podaci i kontakt autora

Jedan je autor kontaktiran putem e-pošte kako bi se utvrdilo mogu li dati podatke korištene za izračun geometrijskih sredina predstavljenih u Lachin et al. [29]. Međutim, autor nije mogao dati te podatke. Stoga su geometrijske sredine transformirane u aproksimaciju algebarskih sredina prema Higginsu i suradnicima [30]. Podaci prijavljeni samo u obliku slika izdvojeni su pomoću softvera za digitalizaciju dijagrama verzije 4.3 [31].

6. Sinteza i analiza podataka

Provedena je narativna sinteza uključenih studija, uzimajući u obzir karakteristike populacije, a kada je bilo dostupno više grupa, odabrana je najučinkovitija skupina na temelju primarnog ishoda studije. Kada je bilo dostupno dovoljno podataka (više od jedne studije koja je izvještavala o ishodu), provedena je meta-analiza nasumičnog učinka kako bi se procijenio učinak lijeka na krajnje točke mikrovaskularne bolesti. Za mjerenje heterogenosti, p-vrijednost od < 0.10 za test heterogenosti u ispitivanjima i > 50 posto za mjeru nedosljednosti (I2) smatra se visokom heterogenošću [32]. U primarnoj analizi korištena je meta-analiza slučajnog učinka inverzno ponderirane varijance kako bi se objasnila nesigurnost u lokaciji srednje vrijednosti različitih učinaka između studija. Kada su događaji procijenjeni, koristili smo modificiranu Mantel-Haenszelovu meta-analizu s Petovom metodom. Meta-analize su provedene korištenjem R (verzija 4.0) [33].

7. Analize osjetljivosti

Kako bi se procijenila robusnost rezultata, provedeno je nekoliko unaprijed određenih analiza osjetljivosti. Kada su predstavljene meta-analize obrnuto ponderirane varijance, studije koje su izvještavale o srednjim promjenama bile su isključene zbog svoje male standardne devijacije. Kad je bilo moguće, provedene su analize osjetljivosti isključujući studije za koje se smatralo da imaju visok rizik od pristranosti. Konačno, proveli smo analizu ograničenu na studije s aktivnim liječenjem od 48 tjedana ili dulje kako bismo procijenili najduži učinak.

Rasprava

1. Glavni nalazi

Naša studija nije pokazala značajan učinak metformina na krajnju točku mikrovaskularne bolesti među pacijentima s T2DM. To uključuje UACR, promjenu kreatinina u serumu, učestalost zatajenja bubrega i incidentnu/progresivnu perifernu arterijsku bolest. Podaci o ishodima važnim za pacijenta bili su rijetki, ograničavajući sve vrijedne zaključke. Dok je naša primarna analiza sugerirala viši eGFR s upotrebom metformina, analiza osjetljivosti koja isključuje studije koje su izvještavale o srednjim promjenama, nije pronašla takav učinak.

Naši su nalazi bili u skladu s prethodnim studijama koje su izvijestile da su dokazi o mikrovaskularnim ishodima bili niske kvalitete i neuvjerljivi za druge klase lijekova za dijabetes [22]. Maruthur i sur. procijenili su 52 RCT-a i 13 opservacijskih studija farmakološkog liječenja (gliburid, pioglitazon, dapagliflozin ili akarboza) u dijabetesu tipa 2 i zaključili da su dokazi nedostatni i niske kvalitete za procjenu njihovih komparativnih učinaka na mikrovaskularne ishode [8,23]. Suvremena ponovna procjena komparativne učinkovitosti metformina bila je neophodna jer se nijedna od prethodnih recenzija nije usredotočila isključivo na učinak metformina; te su studije obično uspoređivale metformin kao dodatak drugim skupinama lijekova.

Ekstrakt cistanče

2. Ishodi bubrega

Otkrili smo da metformin povećava eGFR. Međutim, kada smo isključili studije s kratkim trajanjem i visokim rizikom od pristranosti, nije uočena statistički značajna razlika. To se može objasniti težinom Aronsonove studije [47]; konkretno, činjenica da je prijavio srednje vrijednosti promjene umjesto srednjih vrijednosti, sužavajući njegov interval pouzdanosti i dajući mu lažniju težinu u meta-analizi.

Nepostojanje dosljednih korisnih učinaka terapije metforminom na ishode povezane s bubrezima mora se razmotriti u kontekstu novih dokaza koji pokazuju učinkovitost drugih klasa lijekova za snižavanje glukoze – posebno inhibitora SGLT-2 i GLP-1 receptora agonisti [54,59–63].

3. Retinopatija

Nije bilo utjecaja terapije metforminom na ispitane krajnje točke retinopatije. Dakle, dok dokazi podupiru intenzivnu kontrolu glikemije kao način smanjenja rizika od incidencije i progresije retinopatije [6,64,65], nijedna od trenutno dostupnih studija ne ukazuje na davanje prednosti bilo kojoj terapijskoj klasi u odnosu na drugu. Dok je sitagliptin pokazao prednosti u usporedbi s placebom u smanjenju retinalnog kapilarnog protoka [54] i incidencije dijabetičke retinopatije i dijabetičke bolesti oka [66], ishodi za retinu su rijetko prijavljeni, stoga je utjecaj različitih klasa lijekova na prevenciju ili odgodu u progresiji dijabetičke retinopatije u bolesnika s T2DM ostaje nepoznat. [27,61,62,67,68].

4. Periferna neuropatija

Nismo pronašli statistički značajne razlike u krajnjim točkama periferne neuropatije. Međutim, periferna neuropatija je nedosljedno definirana, sa samo jednom studijom koja je koristila formalnu dijagnostičku ljestvicu. Posljedično, perifernu neuropatiju treba dosljedno definirati i evaluirati u budućim ispitivanjima [69].

Cistanche prah

Zaključak

U odraslih bolesnika s T2DM nema dokaza o klinički značajnom povoljnom učinku terapije metforminom u usporedbi s drugim lijekovima za snižavanje glukoze ili placebom na mikrovaskularne komplikacije. Važno je da se većina studija usredotočila na surogat, a ne na ishode važne za pacijenta. Ovi rezultati mogu pomoći pacijentima i kliničarima da se uključe u zajedničko donošenje odluka o preferiranim izborima za farmakološko liječenje T2DM.

Reference

[1]. Chung WK, Erion K, Florez JC, Hattersley AT, Hivert MF, Lee CG, et al. Precizna medicina u dijabetesu: konsenzusno izvješće Američke udruge za dijabetes (ADA) i Europske udruge za proučavanje dijabetesa (EASD). Diabetologia 2020;63(9):1671–93. [PubMed: 32556613]

[2]. Garber AJ, Handelsman Y, Grunberger G, Einhorn D, Abrahamson MJ, Barzilay JI, et al. Konsenzusna izjava Američkog udruženja kliničkih endokrinologa i Američkog koledža za endokrinologiju o sveobuhvatnom algoritmu upravljanja dijabetesom tipa 2 – izvršni sažetak za 2020. Endokrina praksa 2020; 26 (1): 107–39. [PubMed: 32022600]

[3]. Handelsman Y, Bloomgarden ZT, Grunberger G, Umpierrez G, Zimmerman RS, Bailey TS, et al. Američko udruženje kliničkih endokrinologa i Američko koledž za endokrinologiju - smjernice kliničke prakse za razvoj plana sveobuhvatne skrbi za dijabetes melitus – 2015. Endocrine Practice 2015; 21:1–87. [PubMed: 25869408]

[4]. Davies MJ, D'Alessio DA, Fradkin J, Kernan WN, Mathieu C, Mingrone G, et al. Liječenje hiperglikemije kod dijabetesa tipa 2, 2018. Konsenzusno izvješće Američke udruge za dijabetes (ADA) i Europske udruge za proučavanje dijabetesa (EASD) [Internet]. Vol. 41, Skrb za dijabetes. American Diabetes Association Inc.; 2018. [citirano 11. kolovoza 2020.]. str. 2669– 701. Dostupno od: 10.2337/dci18-0033. [PubMed: 30291106]

[5]. Udruga AD. 1. Poboljšanje skrbi i promicanje zdravlja u populaciji: Standardi medicinske skrbi kod dijabetesa-2020 [Internet]. Vol. 43, Skrb za dijabetes. NLM (Medline); 2020. [citirano 11. kolovoza 2020.]. str. S7–13. Dostupno od: 10.2337/dc20-S001.

[6]. Turner R Intenzivna kontrola glukoze u krvi sulfonilurejama ili inzulinom u usporedbi s konvencionalnim liječenjem i rizikom od komplikacija u bolesnika s dijabetesom tipa 2 (UKPDS 33). Lancet [Internet]. 1998. 12. rujna [citirano 31. svibnja 2020.];352 (9131):837–53. Dostupno na: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0140673698070196.

[7]. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HAW. 10-Godišnje praćenje intenzivne kontrole glukoze kod dijabetesa tipa 2. N Engl J Med [Internet]. 2008. 9. listopada [citirano 3. listopada 2020.];359(15):1577–89. Dostupno na: http://www.nejm.org/doi/abs/10.1056/NEJMoa0806470.

[8]. Maruthur NM, Tseng E, Hutfless S, Wilson LM, Suarez-Cuervo C, Berger Z, et al. Lijekovi protiv dijabetesa kao što je monoterapija ili kombinirana terapija na bazi metformina za dijabetes tipa 2. Ann Intern Med [Internet]. 2016.

[9]. Davies MJ, Bain SC, Atkin SL, Rossing P, Scott D, Shamkhalova MS, et al. Učinkovitost i sigurnost liraglutida u odnosu na placebo kao dodatak terapiji za snižavanje glukoze u bolesnika s dijabetesom tipa 2 i umjerenim oštećenjem bubrega (LIRA-RENAL): randomizirano kliničko ispitivanje. Skrb za dijabetes 2016;39(2):222–30. [PubMed: 26681713]

[10]. de Vos LC, Hettige TS, Cooper ME. Nova sredstva za snižavanje glukoze kod dijabetičke bolesti bubrega. Adv Chronic Kidney Dis 2018;25(2):149–57. [PubMed: 29580579]

[11]. Mann JFE, Ørsted DD, Brown-Frandsen K, Marso SP, Poulter NR, Rasmussen S, et al. Liraglutid i bubrežni ishodi kod dijabetesa tipa 2. N Engl J Med [Internet]. 31. kolovoza 2017. [citirano 4. rujna 2017.];377(9):839–48. Dostupno na: http://www.nejm.org/doi/10.1056/ NEJMoa1616011.

[12]. Muskiet MHA, Tonneijck L, Huang Y, Liu M, Saremi A, Heerspink HJL, et al. Liksisenatid i bubrežni ishodi u bolesnika s dijabetesom tipa 2 i akutnim koronarnim sindromom: eksplorativna analiza ELIXA randomiziranog, placebom kontroliranog ispitivanja. Lancet Diabetes Endocrinol 2018;6(11):859–69. [PubMed: 30292589]

[13]. Tuttle KR, Lakshmanan MC, Rayner B, Busch RS, Zimmermann AG, Woodward DB, et al. Dulaglutid u odnosu na inzulin glargin u bolesnika s dijabetesom tipa 2 i umjerenom do teškom kroničnom bubrežnom bolešću (AWARD-7): multicentrično, otvoreno, randomizirano ispitivanje. lanceta Dijabetes Endokrinol. 2018;6(8):605–17. [PubMed: 29910024]

[14]. de Zeeuw D, Remuzzi G, Parving HH, Keane WF, Zhang Z, Shahinfar S, et al. Proteinurija, cilj za renoprotekciju u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom tipa 2: lekcije iz RENAAL-a. Kidney Int. 2004;65(6):2309–20. [PubMed: 15149345]

[15]. Heerspink HJL, Johnsson E, Gause-Nilsson I, Cain VA, Sjöström CD. Dapagliflozin smanjuje albuminuriju u bolesnika s dijabetesom i hipertenzijom koji primaju blokatore renin-angiotenzina. Dijabetes Obes Metab. 2016;18(6):590–7. [PubMed: 26936519]

[16]. Komala MG, Panchapakesan U, Pollock C, Mather A. Sodium-glucose cotransporter 2 and the diabetic kidney. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2013;22(1):113–9. [PubMed: 23042029]

[17]. Neal B, Perković V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N, et al. Kanagliflozin i kardiovaskularni i bubrežni događaji kod dijabetesa tipa 2. N Engl J Med [Internet]. 17. kolovoza 2017. [citirano 3. listopada 2020.];377(7):644–57. Dostupno na: http://www.nejm.org/doi/10.1056/ NEJMoa1611925.

[18]. Neuen BL, Young T, Heerspink HJL, Neal B, Perković V, Billot L, et al. Inhibitori SGLT2 za prevenciju zatajenja bubrega u bolesnika s dijabetesom tipa 2: sustavni pregled i meta-analiza. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(11): 845–54. [PubMed: 31495651]

[19]. Yale JF, Bakris G, Cariou B, Yue D, David-Neto E, Xi L, et al. Učinkovitost i sigurnost kanagliflozina u bolesnika s dijabetesom tipa 2 i kroničnom bolešću bubrega. Diabetes Obes Metab 2013;15(5):463–73. [PubMed: 23464594]

[20]. Gedebjerg A, Almdal TP, Berencsi K, Rungby J, Nielsen JS, Witte DR, et al. Prevalencija mikro- i makrovaskularnih komplikacija dijabetesa u vrijeme postavljanja dijagnoze dijabetesa tipa 2 i povezanih kliničkih karakteristika: Poprečno presječno osnovno ispitivanje 6958 pacijenata u danskoj skupini DD2. J Komplikacije dijabetesa [Internet]. 1. siječnja 2018. [citirano 14. siječnja 2021.];32(1):34–40. Dostupno na: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1056872717308991.

[21]. Kosiborod M, Gomes MB, Nicolucci A, Pocock S, Rathmann W, Shestakova MV, et al. Vaskularne komplikacije u bolesnika s dijabetesom tipa 2: prevalencija i pridruženi čimbenici u 38 zemalja (studijski program DISCOVER). 28. prosinca [citirano 14. siječnja 2021.];17(1):150. Dostupno na: Cardiovasc Diabetol [Internet] 2018. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30486889/.

[22]. Bolen S, Eva Tseng M, Susan Hutfless M, Segal JB, Catalina Suarez-Cuervo M, Berger Z, et al. Usporedni pregled učinkovitosti broj 173 lijekova za dijabetes za odrasle s dijabetesom tipa 2: ažuriranje Usporedni pregled učinkovitosti broj 173 lijekova za dijabetes za odrasle s dijabetesom tipa 2: ažurirani dodatak i pogreške [Internet]. 2016. [citirano 24. srpnja 2020.]. Dostupno na: www.ahrq.gov.

[23]. Qaseem A, Barry MJ, Humphrey LL, Forciea MA. Oralno farmakološko liječenje dijabetes melitusa tipa 2: ažurirane smjernice kliničke prakse Američkog koledža liječnika. 21. veljače [citirano 24. srpnja 2020.];166(4):279. Dostupno na: Ann Intern Med [Internet]. 2017 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28055075/.

[24]. Yudkin JS, Lipska KJ, Montori VM. Idolopoklonstvo surogata. BMJ [Internet]. 2011. 28. prosinca [citirano 4. listopada 2020.];343(dec28 1):d7995–d7995. Dostupno na: https://www.bmj.com/ content/343/bmj.d7995.

[25]. Montori VM. Ishodi kod dijabetesa važni za pacijenta - vrijeme je za konsenzus. Lancet 2007;370(9593):1104–6. [PubMed: 17905147]

[26]. Dorsey-Treviño EG. Ishodi koje pacijenti percipiraju i cijene sustavno se ne procjenjuju u randomiziranim kliničkim ispitivanjima bolesti povezanih s endokrinim sustavom: sustavni pregled. J Clin Epidemiol 2019;106:140–3. [PubMed: 30253220]

[27]. Dorsey-Treviño EG, González-González JG, Alvarez-Villalobos N, González-Nava V, ContrerasGarza BM, Díaz González-Colmenero A, et al. Inhibitori natrij-glukoza kotransportera 2 (SGLT-2) ​​i mikrovaskularni ishodi u bolesnika s dijabetesom tipa 2: sustavni pregled i meta-analiza. J Endocrinol Invest [Internet]. 5. ožujka 2020. [citirano 31. svibnja 2020.];43(3):289–304. Dostupno na: http://link.springer.com/10.1007/s40618-019-01103-9.

[28]. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG. Preferirane stavke izvješćivanja za sustavne preglede i meta-analize: PRISMA izjava. PLoS Med [Internet]. 2009. 21. srpnja [citirano 11. kolovoza 2020.];6(7):e1000097. Dostupno na: https://dx.plos.org/10.1371/journal.pmed.1000097.

[29]. Lachin JM, Viberti G, Zinman B, Haffner SM, Aftring RP, Paul G, et al. Funkcija bubrega kod dijabetesa tipa 2 s monoterapijom rosiglitazonom, metforminom i gliburidom. Clin J Am Soc Nephrol [Internet]. 1. svibnja 2011. [citirano 3. prosinca 2020.];6 (5):1032–40. Dostupno na: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21454723/.

[30]. Higgins JPT, White IR, Anzures-Cabrera J. Meta-analiza iskrivljenih podataka: Kombiniranje rezultata prijavljenih na log-transformiranim ili neobrađenim ljestvicama. Stat Med [Internet]. 2008. prosinac [citirano 11. kolovoza 2020.];27(29):6072–92. Dostupno na: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18800342/.

[31]. Rohatgi WebPlotDigitizer. CA, SAD: Pacifica; 2020.

[32]. Higgins JPT, Thomas J, Chandler J, Cumpston M, Li T, Page MJ, et al. Cochrane priručnik za sustavne preglede intervencija. John Wiley & Sons; 2019.

[33]. R Core Team. R: A. Jezik i okruženje za statističko računalstvo. Beč, Austrija: R Foundation for Statistical Computing; 2020.

[34]. Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, Herman WH, Holman RR, Jones NP, et al. Glikemijska trajnost monoterapije rosiglitazonom, metforminom ili gliburidom. N Engl J Med [Internet]. 2006. 7. prosinca [citirano 28. kolovoza 2020.];355(23):2427–43. Dostupno na: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 17145742/.

[35]. Kooy A, de Jager J, Lehert P, Bets D, Wulffeĺe MG, Donker AJMM, et al. Dugoročni učinci metformina na metabolizam te mikrovaskularne i makrovaskularne bolesti u bolesnika s dijabetesom melitusom tipa 2. 23. ožujka [citirano 29. kolovoza 2020.];169(6):616. Dostupno na: Arch Intern Med [Internet]. 2009 http://archinte.jamanetwork.com/article.aspx?doi=10.1001/ archinternmed.2009.20.

[36]. de Jager J, Kooy A, Schalkwijk C, van der Kolk J, Lehert P, Bets D, et al. Dugoročni učinci metformina na funkciju endotela kod dijabetesa tipa 2: randomizirano kontrolirano ispitivanje. J Intern Med 2014;275(1):59–70. [PubMed: 23981104]

[37]. Izašao M, Kooy A, Lehert P, Schalkwijk CA, Stehouwer CDA. Dugotrajno liječenje metforminom kod dijabetesa tipa 2 i metilmalonske kiseline: Post hoc analiza randomiziranog kontroliranog 43-godišnjeg ispitivanja. J Komplikacije dijabetesa [Internet]. Veljača 2018;32(2):171–8. Dostupno od: 10.1016/ j.jdiacomp.2017.11.001.

[38]. Aschner P, Katzeff HL, Guo H, Sunga S, Williams-Herman D, Kaufman KD, et al. Učinkovitost i sigurnost monoterapije sitagliptinom u usporedbi s metforminom u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2. Dostupno na: Diabetes, Obes Metab [Internet]. 2010;12(3):252–61. http://doi.wiley.com/ 10.1111/j.1463-1326.2009.01187.x.

[39]. Hanefeld M, Pfützner A, Forst T, Kleine I, Fuchs W. Dvostruko slijepo, randomizirano, multicentrično i aktivnim komparatorom kontrolirano istraživanje učinka pioglitazona, metformina i kombinacije oba na kardiovaskularni rizik u bolesnika s tipom 2 dijabetes koji prima stabilnu bazalnu inzulinsku terapiju: studija PIOCOMB. Cardiovasc Diabetol [Internet]. 14. srpnja 2011. [citirano 3. prosinca 2020.];10. Dostupno na: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21756323/.

[40]. Hong J, Zhang Y, Lai S, Lv A, Su Q, Dong Y, et al. Učinci metformina u odnosu na glipizid na kardiovaskularne ishode u bolesnika s dijabetesom tipa 2 i koronarnom arterijskom bolešću. Skrb za dijabetes 2013;36(5):1304–11. [PubMed: 23230096]

[41]. Turner R Učinak intenzivne kontrole glukoze u krvi metforminom na komplikacije kod pacijenata s prekomjernom tjelesnom težinom i dijabetesom tipa 2 (UKPDS 34). Lancet [Internet]. 1998. 12. rujna [citirano 24. srpnja 2020.];352(9131):854–65. Dostupno na: http://www.thelancet.com/article/ S0140673698070378/cijeli tekst.

[42]. Schernthaner G, Matthews DR, Charbonnel B, Hanefeld M, Brunetti P. Učinkovitost i sigurnost pioglitazona u odnosu na metformin u bolesnika s dijabetesom tipa 2: dvostruko slijepa, randomizirana studija. Dostupno od J Clin Endocrinol Metab [Internet]. 2004. prosinac;89(12):6068–76. https://academic.oup.com/jcem/article-lookup/doi/10.1210/jc.2003-030861.

[43]. Hanefeld M, Brunetti P, Schernthaner GH, Matthews DR, Charbonnel BH. Jednogodišnja kontrola glikemije sulfonilurejom plus pioglitazonom u odnosu na sulfonilureju plus metformin u bolesnika s dijabetesom tipa 2. Dostupno na Diabetes Care [Internet]. 2004. 1. siječnja; 27 (1): 141–7. http://care.diabetesjournals.org/cgi/doi/10.2337/diacare.27.1.141.

[44]. Henry RR, Murray AV, Marmolejo MH, Hennicken D, Ptaszynska A, List JF. Dapagliflozin, metformin XR ili oboje: početna farmakoterapija za dijabetes tipa 2, randomizirano kontrolirano ispitivanje. Dostupno na Int J Clin Pract [Internet]. 2012;66 (5):446–56. http://doi.wiley.com/ 10.1111/j.1742-1241.2012.02911.x.

[45]. Bailey CJ, Morales Villegas EC, Woo V, Tang W, Ptaszynska A, List JF. Učinkovitost i sigurnost monoterapije dapagliflozinom u osoba s dijabetesom tipa 2: randomizirano dvostruko slijepo placebom kontrolirano 102-tjedno ispitivanje. Dostupno na Diabet Med [Internet]. 2015;32(4):531–41. http://doi.wiley.com/10.1111/dme.12624.

[46]. Rosenstock J, Chuck L, González-Ortiz M, Merton K, Craig J, Capuano G, et al. Početna kombinirana terapija s kanagliflozinom i metforminom u odnosu na svaku komponentu kao monoterapija za dijabetes tipa 2 koji još nije bio liječen lijekovima. Dostupno na Diabetes Care [Internet]. 2016;39(3):353–62. http://care.diabetesjournals.org/lookup/doi/10.2337/dc15-1736.

[47]. Aronson R, Frias J, Goldman A, Darekar A, Lauring B, Terra SG. Dugoročna učinkovitost i sigurnost monoterapije ertugliflozinom u bolesnika s neadekvatno kontroliranim T2DM unatoč dijeti i tjelovježbi: proširenje studije VERTIS MONO. Dostupno na: Diabetes Obes Metab [Internet] 2018;20(6):1453–60. http://doi.wiley.com/10.1111/dom.13251.

[48]. Bosi E, Dotta F, Jia Y, Goodman M. Terapija kombinacijom Vildagliptina i metformina osigurava superiornu kontrolu glikemije u odnosu na pojedinačnu monoterapiju u prethodno neliječenih pacijenata sa šećernom bolešću tipa 2. Dostupno na: Diabetes, Obes Metab [Internet]. 2009;11(5):506–15. http:// doi.wiley.com/10.1111/j.1463-1326.2009.01040.x.

[49]. Haak T, Meinicke T, Jones R, Weber S, von Eynatten M, Woerle HJ. Početna kombinacija linagliptina i metformina poboljšava kontrolu glikemije kod dijabetesa tipa 2: randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana studija. Dostupno na: Diabetes, Obes Metab [Internet]. 2012;14(6):565–74. http://doi.wiley.com/10.1111/j.1463-1326.2012.01590.x.

[50]. Pratley RE, Fleck P, Wilson C. Učinkovitost i sigurnost početne kombinirane terapije s alogliptinom i metforminom u odnosu na monoterapiju u bolesnika s dijabetesom tipa 2 koji prethodno nisu primali lijekove: randomizirana, dvostruko slijepa, 6--mjesečna studija. Dostupno na: Diabetes, Obes Metab [Internet] 2014. srpanj;16(7):613–21. http://doi.wiley.com/10.1111/dom.12258.

[51]. Pan Q, Xu Y, Yang N, Gao X, Liu J, Yang W, et al. Usporedba akarboze i metformina na izlučivanje albumina u bolesnika s novodijagnosticiranim dijabetesom tipa 2. Med (Sjedinjene Države) 2016;95(14):1–6.

[52]. Ji L, Li L, Kuang J, Yang T, Kim D, Kadir AA, et al. Učinkovitost i sigurnost kombinirane terapije s fiksnim dozama, alogliptin plus metformin, u azijskih bolesnika s dijabetesom tipa 2: ispitivanje faze 3. Dostupno na: Diabetes, Obes Metab [Internet] 2017. svibanj;19(5):754–8. http://doi.wiley.com/10.1111/dom.12875.

[53]. Horton ES, Foley JE, Shen SG, Baron MA. Učinkovitost i podnošljivost početne kombinirane terapije nateglinidom i metforminom u prethodno neliječenih bolesnika s dijabetesom tipa 2. Curr Med Res Opin [Internet]. 2004. 16. lipnja [citirano 3. prosinca 2020.];20(6):883–9. Dostupno na: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15200747/.

[54]. Kooy A, De Jager J, Lehert P, Bets D, Wulffelé MG, Donker AJM, et al. Dugoročni učinci metformina na metabolizam te mikrovaskularne i makrovaskularne bolesti u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2. Arch Intern Med [Internet]. 2009. 23. ožujka [citirano 29. kolovoza 2020.];169(6):616–25. Dostupno na: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19307526/.

[55]. Ono K, Wada H, Satoh-Asahara N, Inoue H, Uehara K, Funada J, et al. Učinci metformina na veličinu i funkciju lijevog ventrikula u hipertenzivnih bolesnika s dijabetesom melitusom tipa 2: rezultati randomiziranog, kontroliranog, multicentričnog ispitivanja faze IV. Am J Cardiovasc Drugs [Internet]. 1. lipnja 2020. [citirano 3. prosinca 2020.]; 20(3): 283–93. Dostupno na: /PMC/articles/ PMC7266803/?report=sažetak.

[56]. pril

[57]. Pan Q, Xu Y, Yang N, Gao X, Liu J, Yang W, et al. Liječenje metforminom ili akarbozom značajno je smanjilo albuminuriju u bolesnika s novodijagnosticiranim dijabetesom melitusom tipa 2 i albuminurijom niskog stupnja. Med Sci Monit [Internet]. 10. prosinca 2018. [citirano 3. listopada 2020.]; 24:8941–9. Dostupno na: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30531690/.

[58]. Lund SS, Gong Y. Komentar na Hong et al. Učinci metformina u odnosu na glipizid na kardiovaskularne ishode u bolesnika s dijabetesom tipa 2 i koronarnom arterijskom bolešću. Skrb za dijabetes 2013;36:1304–1311. Skrb za dijabetes [Internet]. 19. siječnja 2014. [citirano 28. kolovoza 2020.];37(1):e19–20. Dostupno na: http://care.diabetesjournals.org/lookup/doi/10.2337/ dc13-1806. [PubMed: 23230096]

[59]. Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, Chertow GM, Greene T, Hou FF, et al. Dapagliflozin u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću. N Engl J Med [Internet]. 2020;383(15):1436–46. Dostupno od: 10.1056/NEJMoa2024816. [PubMed: 32970396]

[60]. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JFE, Nauck MA, et al. Liraglutid i kardiovaskularni ishodi kod dijabetesa tipa 2. N Engl J Med [Internet]. 2016. 28. srpnja [citirano 3. listopada 2020.];375(4):311–22. Dostupno na: http://www.nejm.org/doi/10.1056/ NEJMoa1603827.

[61]. Palmer SC, Tendal B, Mustafa RA, Vandvik PO, Li S, Hao Q, et al. Inhibitori proteina kotransportera natrij-glukoza-2 (SGLT-2) i agonisti receptora peptida-1 (GLP-1) sličnog glukagonu za dijabetes tipa 2: sustavni pregled i mrežni meta- analiza randomiziranih kontroliranih ispitivanja. BMJ 2021;372:1–14.

[62]. Care D, Suppl SS. Mikrovaskularne komplikacije i njega stopala: Standardi medicinske skrbi kod dijabetesa—2021. Skrb za dijabetes 2021;44(siječanj):S151–67. [PubMed: 33298422]

[63]. Navaneethan SD, Zoungas S, Caramori ML, Chan JCN, Heerspink HJL, Hurst C, et al. Liječenje dijabetesa u kroničnoj bubrežnoj bolesti: sinopsis KDIGO kliničke smjernice za 2020. Ann Intern Med 2020.

[64]. Kontrola D, ispitivanje C. Napredovanje retinopatije s intenzivnim u odnosu na konvencionalno liječenje u ispitivanju kontrole dijabetesa i komplikacija. Oftalmologija [Internet]. 1995;102(4):647–61. Dostupno od: 10.1016/S0161-6420(95)30973-6.

[65]. Chew EY, Ambrosius WT, Davis MD, Danis RP, Gangaputra S, Greven CM, et al. Učinci medicinskih terapija na progresiju retinopatije kod dijabetesa tipa 2. N Engl J Med. 2010;363(3):233–44. [PubMed: 20587587]

[66]. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, Buse JB, Engel SS, Garg J, et al. Učinak sitagliptina na kardiovaskularne ishode kod dijabetesa tipa 2. N Engl J Med. 2015;373 (3):232–42. [PubMed: 26052984]

[67]. Taylor OM, Lam C. Učinak inhibitora dipeptidil peptidaze-4 na makrovaskularne i mikrovaskularne komplikacije dijabetes melitusa: sustavni pregled. Curr Ther Res - Clin Exp [Internet]. 2020;93:100596. Dostupno od: 10.1016/j.curtheres.2020.100596.

[68]. Avgerinos I, Karagiannis T, Malandris K, Liakos A, Mainou M, Bekiari E, et al. Agonisti receptora -1 peptida sličnog glukagonu i mikrovaskularni ishodi kod dijabetesa tipa 2: sustavni pregled i meta-analiza. Diabetes Obes Metab 2019; 21 (1): 188–93. [PubMed: 30058208]

[69]. Callaghan BC, Little AA, Feldman EL, Hughes RA. Poboljšana kontrola glukoze za prevenciju i liječenje dijabetičke neuropatije. 13. lipnja [citirano 3. listopada 2020.]; 6: CD007543. Dostupno na: Cochrane Database Syst Rev [Internet]. 2012 http://doi.wiley.com/10.1002/14651858.CD007543.pub2.

[70]. Dorsey-Trevinõ EG, Contreras-Garza BM, González-González JG, Álvarez-Villalobos N, Salcido-Montenegro A, Diáz Gonźalez-Colmenero A, et al. Sustavni pregled i meta-analiza učinka SGLT-2 inhibitora na mikrovaskularne ishode u bolesnika s dijabetesom tipa 2: pregledni protokol. BMJ Open 2018; 8 (6): e020692.

[71]. Harding JL, Pavkov ME, Magliano DJ, Shaw JE, Gregg EW. Globalni trendovi u komplikacijama dijabetesa: pregled trenutnih dokaza. Vol. 62, Dijabetologija. Springer Verlag; 2019. str. 3–16. [PubMed: 30171279]

[72]. Le P, Chaitoff A, Misra-Hebert AD, Ye W, Herman WH, Rothberg MB. Korištenje antihiperglikemijskih lijekova u odraslih u SAD-u: Analiza nacionalnog ispitivanja zdravlja i prehrane. Skrb za dijabetes [Internet]. 2020. lipnja [citirano 31. svibnja 2020.];43(6):1227–33. Dostupno na: http://care.diabetesjournals.org/lookup/doi/10.2337/ dc19-2424.

[73]. Abdul-Ghani M, DeFronzo RA. Je li vrijeme za promjenu paradigme liječenja dijabetesa tipa 2? Da! GLP-1 RA bi trebali zamijeniti metformin u algoritmu za dijabetes tipa 2. Skrb za dijabetes [Internet]. 21. kolovoza 2017. [citirano 28. kolovoza 2020.]; 40(8): 1121–7. Dostupno na: http://care.diabetesjournals.org/lookup/doi/10.2337/dc16-2368.

[74]. Care D, Suppl SS. 9. Farmakološki pristupi liječenju glikemije: Standardi medicinske skrbi za dijabetes—2021. Skrb za dijabetes [Internet]. 9. siječnja 2021.;44 (Dodatak 1):S111–24. Dostupno na: http://care.diabetesjournals.org/lookup/doi/10.2337/dc21-S009.

[75]. CDC. Nacionalno izvješće o statistici dijabetesa 2020. Procjene dijabetesa i njegovog tereta u Sjedinjenim Državama. 2020.

José Gerardo González-González a,b, Ricardo Cesar Solis a, Alejandro Díaz GonzálezColmenero a, Karina Raygoza-Cortez a, Pablo J. Moreno-Peña a, Alicia L. Sánchez a, Rozalin a G McCoy e,f , Naykky Singh Ospina h, Spyridoula Maraka c,d, Juan P Brito g, René RodriguezGutierrez a,b,g,

a Plataforma INVEST Medicina UANL-KER Jedinica Klinika Mayo (KER Jedinica Meksiko), Universidad Autónoma de Nuevo León, Monterrey 64460, Meksiko

b Odjel za endokrinologiju, Odjel za internu medicinu, Sveučilišna bolnica "Dr. José E. González", Universidad Autonoma de Nuevo León, Monterrey 64460, Meksiko

c Odjel za endokrinologiju i metabolizam, Sveučilište Arkansas za medicinske znanosti, Little Rock, AR, SAD

d Sustav zdravstvene zaštite veterana Središnjeg Arkansasa, Medicinska služba, Little Rock, AR, SAD

Odjel za internu medicinu zajednice, Odjel za medicinu, Klinika Mayo, Rochester, MN, SAD

f Klinika Mayo Robert D. i Patricia E. Kern Centar za znanost o pružanju zdravstvene skrbi, Rochester, MN, SAD

g Jedinica za istraživanje znanja i evaluacije, Klinika Mayo, Rochester, MN 55905, SAD

h Odjel za endokrinologiju, Odjel za medicinu, Sveučilište Floride, FL 32610, SAD