Personalizacija inicijacije bubrežne nadomjesne terapije: Sekundarna analiza ispitivanja AKIKI i IDEAL-ICU
Jul 03, 2023
Sažetak
1. Pozadina
Ispitivanja koja su uspoređivala rane i odgođene strategije bubrežne nadomjesne terapije kod bolesnika s teškom akutnom ozljedom bubrega možda su propustile razlike u preživljenju kao rezultat miješanja pacijenata s heterogenim razinama rizika. Namjeravali smo procijeniti heterogenost učinka liječenja na 60-dnevnu smrtnost od rane u odnosu na odgođenu strategiju kroz razine rizika za početak bubrežne nadomjesne terapije prema odgođenoj strategiji.
2. Metode
Koristili smo podatke iz randomiziranih kontroliranih ispitivanja AKIKI i IDEAL-ICU kako bismo razvili multivarijabilni logistički regresijski model za početak bubrežne nadomjesne terapije unutar 48 sati nakon dodjele odgođenoj strategiji. Zatim smo upotrijebili interakciju s spline terminima u Coxovom modelu za procjenu učinaka liječenja u predviđenim rizicima iniciranja RRT-a.
3. Rezultati
Analizirali smo podatke od 1107 pacijenata (619 i 488 u ispitivanju AKIKI i IDEAL-ICU). U objedinjenom uzorku pronašli smo dokaze za heterogene učinke liječenja (P=0.023). Bolesnici sa srednje visokim rizikom od početka bubrežne nadomjesne terapije unutar 48 sati mogli su imati koristi od rane strategije (apsolutna razlika rizika, -14 posto; 95 posto interval pouzdanosti, -27 posto do -1 posto). Za druge pacijente nismo pronašli dokaze o koristi od rane strategije uvođenja nadomjesne bubrežne terapije, ali postoji trend štetnosti (apsolutna razlika u riziku, 8 posto; 95 postotni interval pouzdanosti, -5 posto do 21 posto u bolesnika sa srednje niskim rizikom ).
4. Zaključci
Identificirali smo klinički ispravnu heterogenost učinaka liječenja rane u odnosu na odgođenu strategiju početka bubrežne nadomjesne terapije koja može odražavati različite stupnjeve neusklađenosti između potražnje i kapaciteta bubrega.
5. Ključne riječi
Akutna ozljeda bubrega, Nadomjesna bubrežna terapija, Heterogenost učinka liječenja, Personalizirana medicina.
Kliknite ovdje da saznate što je Cistanche tubulosa
Uvod
Akutna ozljeda bubrega (AKI) pogađa otprilike polovicu kritično bolesnih pacijenata i povezana je s visokom smrtnošću i dugoročnim posljedicama [1]. Od uvođenja u jedinice intenzivne njege (JIL) 1960-ih [2], bubrežna nadomjesna terapija (RRT) pokazala se kao proboj u liječenju AKI, spasivši nebrojene živote. Međutim, kontroverzno je optimalno vrijeme za početak NRT-a u bolesnika s teškim AKI. To je ilustrirano suprotnim hipotezama o tome koja bi strategija ranog ili odgođenog početka NRT-a bila bolja od druge u izračunu veličine uzorka nedavnih multicentričnih randomiziranih kontroliranih ispitivanja (RCT) [3-5]. Štoviše, tri ispitivanja - najveća na tu temu - nisu pokazala nikakvu korist za preživljavanje od bilo koje strategije u odnosu na drugu. Isto tako, nedavne meta-analize zaključile su da, u nedostatku stanja opasnih po život, vrijeme početka NRT-a nije utjecalo na preživljenje [6, 7].
Jedan predloženi razlog za nedostatak konačnih nalaza leži u heterogenim osnovnim karakteristikama pacijenata uključenih u ova ispitivanja [8]. Značajne razlike u preživljenju možda su promašene kao rezultat miješanja pacijenata s potencijalnim koristima i potencijalnim štetama od dane strategije inicijacije. Na primjer, može se pretpostaviti da je strategija ranog početka NN-a štetna za pacijente koji je nikada ne bi započeli prema odgođenoj strategiji. Kada se provede odgođena strategija, primijetili smo da između trećine i polovice pacijenata nikada nije ispunilo kriterije koji su zahtijevali početak NRT-a. Suprotno tome, stručnjaci su nagađali da bi pacijenti koji bi mogli imati koristi od rane inicijacijske strategije bili oni koji bi započeli NRT unutar 48 sati prema odgođenoj strategiji [9].
U medicini kritične njege [10] i AKI [11] mnogo se očekuje liječenje bolesnika dodatno prilagođeno karakteristikama pojedinca. U tom smislu, konvencionalne analize podskupina koje se izvode "jednu po jednu varijablu" ne uspijevaju prenijeti značajne rezultate budući da ne mogu u potpunosti obuhvatiti svu relevantnu heterogenost u karakteristikama pacijenata [12]. Suprotno tome, pristupi koji koriste multivarijabilne modele imaju potencijal za rješavanje izazova heterogenih učinaka liječenja (HTE) [13].
Koncept neusklađenosti bubrežne potražnje i kapaciteta može biti koristan za personalizaciju početka NRT-a, ali nije procijenjen na čvrstim kliničkim podacima [14]. U ovoj studiji željeli smo testirati može li procjena stupnja neusklađenosti između potražnje i kapaciteta voditi strategije pokretanja RRT-a. Pretpostavili smo da je strategija ranog početka NN-a nepotrebna ili štetna za pacijente s niskim rizikom od započinjanja NN-a prema odgođenoj strategiji; i korisno za pacijente s većim rizikom. U skladu s tim, upotrijebili smo podatke iz dva velika multicentrična RCT-a o vremenu RRT-a kako bismo razvili model predviđanja rizika za početak RRT-a unutar 48 sati nakon dodjele odgođenoj strategiji, a zatim procijenili učinke liječenja unutar razina predviđenih rizika.
Cistanche dodatak
Metode
1. Etičko odobrenje i transparentnost istraživanja
Ispitivanja AKIKI i IDEAL-ICU dobila su odobrenje za sve centre koji su sudjelovali od nadležnih francuskih pravnih tijela (Comité de Protection des Personnes d'Ile de France VI, ID RCB 2013-A00765-40, NCT01932190 za AKIKI i Comité de Protection des Personnes Est I ID RCB 2012-A00519-34 za IDEAL-ICU), a pristanak pacijenta ili rodbine dobiven je prije uključivanja (osim u hitnim slučajevima gdje je Institucionalni revizijski odbor dopustio odgođeni pristanak ). Transparentno smo izvijestili o našoj analizi slijedeći izjave PATH [15] i TRIPOD [16].
2. Izvor podataka
Uzorak studije uključivao je sudionike iz AKIKI i IDEAL-ICU, dva multicentrična RCT-a provedena u Francuskoj. Ispitivanje AKIKI provedeno je na 31 jedinici intenzivne njege od rujna 2013. do siječnja 2016. i uključilo je 619 pacijenata s teškim AKI kojima je bila potrebna mehanička ventilacija, infuzija kateholamina ili oboje (velika većina sa septičkim šokom). Ispitivanje IDEAL-ICU provedeno je na 29 JIL-a od srpnja 2012. do listopada 2016. i uključivalo je 488 pacijenata s teškim AKI i septičkim šokom. Oba su ispitivanja nasumično (1:1) dodijelila pacijentima bilo ranu ili odgođenu strategiju iniciranja NRT-a. Niti jedno od ovih ispitivanja nije pokazalo značajnu razliku između dviju strategija 60--dnevne smrtnosti. Odgođena strategija spriječila je potrebu za NRT-om kod 49 posto, odnosno 38 posto pacijenata u ispitivanjima AKIKI i IDEAL-ICU.
3. Ishodi
Primarni ishod ove studije bila je smrt 60. dana. Sekundarni ishodi uključivali su srednje razlike u nekoliko dana bez RRT-a, mehaničke ventilacije i intenzivne njege nakon 28 dana [17] preko istih razina rizika.
4. Razvoj modela predviđanja
Razvili smo model predviđanja rizika za početak RRT-a unutar 48 sati nakon dodjele odgođenoj strategiji. Izvedeni uzorak sastojao se od 550 pacijenata raspoređenih u odgođene skupine ispitivanja AKIKI (n=308) i IDEAL-ICU (n=242). Uklopili smo logistički regresijski model, koristeći unaprijed definiranih 14 prediktora za predviđanje pojave početka RRT-a unutar 48 sati nakon početka odgođene strategije. Prediktorske varijable kandidata preuzete su iz probira prihvatljivosti prije randomizacije ili kliničkog pregleda prije randomizacije do odgođene strategije početka nadomjesnog nadomjestka i uključivale su dob (godine), spol (muškarci u odnosu na žene), razinu kalija (mmol/L), razinu dušika ureje u krvi (mmol/L), pH (bez jedinica), omjer kreatinina pri upisu u odnosu na kreatinin na početku (bez jedinica), izlučivanje urina (<200 ml/day vs≥200 ml/day, as was already categorized in the data), SOFA score at enrollment (unitless), weight (kg), heart failure (yes vs no), hypertension (yes vs no), diabetes mellitus (yes vs no), cirrhosis (yes vs no), non-corticosteroid immunosuppressive drug (yes vs no). Missing data were handled through multiple imputations by chained equations using outcomes as well as all aforementioned predictors in the imputation models [18]. Five independent imputed data sets were generated and analyzed separately. The nonlinearity of each continuous variable was assessed through penalized spline regression. All continuous variables appeared roughly linearly associated with the logit of the outcome probability; hence, no non-linear terms were used.
Korištene su dvije strategije za odabir prediktora s imputiranim podacima [19]. Prvo smo upotrijebili Waldove testove za skupne regresijske koeficijente kako bismo pojednostavili model s postupkom odabira unatrag, s graničnom vrijednosti P-vrijednosti koja oponaša upotrebu Akaike informacijskog kriterija (npr. granična vrijednost 0 .157 za varijable s 1 df). Zatim smo upotrijebili konvencionalnu proceduru eliminacije unatrag u svakom imputiranom skupu podataka i zadržali model koji sadrži varijable odabrane u većini imputiranih skupova podataka. Obje su strategije odabrale iste varijable. Interakcije dvije po dvije između svake od odabranih varijabli zatim su ispitane korištenjem Waldovih testova za skupne koeficijente regresije. Nisu uzete u obzir interakcije višeg reda. Procjene koeficijenata regresije i njihove varijance zatim su objedinjene kroz imputirane skupove podataka [20].
Kako bismo procijenili prediktivnu sposobnost modela, prvo smo izračunali prividnu diskriminaciju (c-statistika) i kalibraciju (kategorizaciju prema petini predviđenog rizika) u uzorku derivacije. C-statistika mjeri koliko dobro model diskriminira između pacijenata koji su započeli NRT unutar 48 sati nakon dodjele odgođene strategije i onih koji nisu. Kalibracijska krivulja, procijenjena pomoću lokalne regresije [21]], suprotstavlja promatrane i predviđene vjerojatnosti događaja i ocjenjuje točnost predviđanja. Interna provjera valjanosti modela provedena je bootstrappingom, koji omogućuje ispravne koeficijente regresije i performanse modela za optimizam [22]. Strategija odabira varijabli ponovljena je u 200 početnih uzoraka, a performanse modela ft u svakom uzorku ocijenjene su u tim uzorcima i izvornom uzorku. Razlike između ove dvije izvedbe su prosječne i uzete kao mjera pretjeranog optimizma. C-statistika kao i kalibracijski presjek i nagib korigirani su za pristranost oduzimanjem mjera preoptimizma od prividne metrike učinka.
Cistanche pilule
5. Kategorizacija rizika
U AKIKI (n{{0}}), IDEAL-ICU (n=488) i skupnim (n=1107) uzorcima, kategorizirali smo pacijente prema petinama rizika predviđenog naš konačni model. U svakoj petini rizika usporedili smo ranu i odgođenu strategiju iniciranja NRT-a na primarne i sekundarne ishode. Kako bi se uzela u obzir cenzura, smrt 60. dana izračunata je iz Kaplan-Meierovog procjenitelja. Budući da je HTE u osnovi koncept ovisan o mjerilu [15], procijenili smo učinke liječenja na ljestvici apsolutne razlike rizika i omjera rizika. Za svaku ljestvicu izračunali smo glatku krivulju učinka liječenja po razinama rizika korištenjem pojma interakcije između kraka liječenja i prirodne spline transformacije s dva čvora [23] predviđenog rizika u Coxovom modelu. Procijenili smo dokaze za heterogeni učinak liječenja testiranjem nulte hipoteze da Coxov model koji koristi linearnu interakciju između liječenog kraka i predviđenog rizika jednako dobro odgovara podacima kao i Coxov model koji koristi sličnu interakciju s spline transformacijom predviđenog rizika [ 24]. Devedeset pet postotni intervali pouzdanosti (95 posto CI) izračunati su pomoću pokretanja (1000 ponavljanja). Sve analize provedene su korištenjem R statističkog softvera verzije 4.0.5 (Te R Foundation). Točnije, koristili smo paket rms za izradu modela i internu validaciju, paket survival za analize preživljavanja, paket mgcv za procjenu učinaka heterogenog tretmana, paket boot za bootstrap i paket miševa za više imputacija. Radi transparentnosti i ponovljivosti, računalni kod korišten u ovoj studiji dostupan je kao dodatna datoteka 1 na web stranici časopisa.
Rasprava
1. Sažetak nalaza
U ovoj smo studiji razvili model predviđanja za početak NRT-a unutar 48 sati nakon dodjele odgođenoj strategiji u bolesnika s teškim AKI-om na JIL-u. Naknadno smo upotrijebili predviđanja iz ovog modela kako bismo identificirali podskupine (tj. petine) pacijenata sa sličnim rizikom. Zatim smo procijenili je li učinak liječenja rane u odnosu na odgođenu strategiju iniciranja NRT heterogen među ovim podskupinama.
Naglašavamo da je, iako je uzročno razumijevanje predviđanja modela uvijek neprikladno, u slučaju sadašnjeg HTE-a ovo tumačenje ispravno jer su sve varijable uključene u naš model izmjerene prije randomizacije. U našoj glavnoj analizi pronašli smo značajan HTE na svim razinama predviđenih rizika. Osim za gornju granicu (tj. najviše razine rizika), smjerovi HTE-a bili su usklađeni s našom unaprijed određenom hipotezom.
S kliničkog stajališta, predviđeni rizik iz našeg modela može se promatrati kao zamjena za ozbiljnost neusklađenosti potražnje i kapaciteta bubrega pacijenata uključenih u ispitivanja. Kroz ovu leću, čini se da naši rezultati pokazuju da je za najteže bolesnike invazivna strategija, tj. rana NRT, bila nepotrebna i/ili štetna (ARD u posljednjoj petini predviđenog rizika, 7 posto; 95 posto CI, - 6 posto do 20 posto). To se činilo istinitim i za blago teške pacijente (ARD u drugoj petini predviđenog rizika, 8 posto; 95 posto CI, - 5 posto do 21 posto). Jedini pacijenti za koje se čini da su imali koristi od ranog NRT-a su oni s visokim, ali ne i ekstremnim rizikom (ARD u četvrtoj petini predviđenog rizika, − 14 posto; 95 posto CI, − 27 posto do − 1 posto). Tumačenje ovih nalaza je da rano započinjanje nadomjesnog nadomjestka liječenja može naštetiti lakšim pacijentima jer oni često ne trebaju takvo invazivno liječenje. S druge strane, rana nadomjesna nadomjestka terapija mogla bi biti nepotrebna za najteže bolesnike jer njihova prognoza može nadmašiti potencijalne koristi; ili bi im rani RRT mogao čak naškoditi kroz destabilizaciju slabe ravnoteže.
Do sada se koncept kapaciteta potražnje i personalizacija inicijacije NRT-a nije oslanjao na analizu robusnih kliničkih podataka. Smjernice kampanje za preživljavanje sepse 2021. zalažu se za pragmatičan pristup: predlažu strategiju čekanja za sve pacijente s teškim AKI-om i bez komplikacija opasnih po život u jedinici intenzivne njege [25].
Ekstrakt cistanče
2. Snaga i ograničenja
Potvrđujemo da s obzirom na dovoljno velike veličine uzorka, naprednije tehnike strojnog učenja potencijalno mogu dati precizniju procjenu HTE-ova. Ove tehnike, koje se često nazivaju pristupima modeliranja učinka, imaju za cilj procijeniti HTE izravnim modeliranjem učinka liječenja [26]. Treba napomenuti da su oni također osjetljivi na pogrešnu specifikaciju i prekomjerno opremanje i stoga zahtijevaju velike veličine uzorka [27]. Nasuprot tome, odlučili smo primijeniti pristup modeliranja rizika i oslonili smo se na PATH smjernice za personaliziranu medicinu [15]. S druge strane, to nam je omogućilo procjenu klinički utemeljene, a priori specificirane hipoteze [9]. U usporedbi s algoritmima crne kutije, vjerujemo da transparentnost naše metodologije parametarskog modeliranja nudi istraživačima mogućnost interpretacije.
Unatoč dobroj izvedbi našeg modela predviđanja procijenjenog na pristrano ispravljenim metrikama, nepostojanje vanjske provjere za naš model predviđanja predstavlja ograničenje. Međutim, u našoj metodologiji, predviđanja modela samo su sredstvo za daljnju svrhu, naime, procjenu HTE-ova. Model s lošom izvedbom ograničio bi našu sposobnost pronalaženja dokaza o HTE-u kada su učinci liječenja doista heterogeni.
Na kraju, za razliku od drugih slučajeva u kojima kliničari ili istraživači ne mogu lako izračunati predviđanja iz razvijenih modela, implementirali smo korisničko sučelje za naš pristup. Vjerujemo da će ovo pomoći u daljnjem širenju, repliciranju ili poboljšanju naših otkrića. Namjerno smo odlučili naglasiti nesigurnost za individualizirane učinke liječenja pružajući sve metrike zajedno s njihovim 95 posto CI. Vjerujemo da, budući da alati za odlučivanje nisu procijenjeni u kontroliranim okruženjima, klinička prosudba ipak treba prevladati.
3. Implikacije za buduća istraživanja
Precizna medicina je aktivno područje istraživanja s ograničenom kliničkom primjenom do sada [28]. Alati za potporu odlučivanju na temelju podataka dostupni su u kardiologiji [29], dok je u kritičnoj njezi HTE dokumentiran za kristaloidne tekućine [30] ili strategije ventilacije [31] budući da su negativni nalazi ispitivanja široko rasprostranjeni, odvajanje HTE-a ocijenjeno je kao prioritet istraživanja u kritična njega [32]. Identifikacija HTE-a također može utjecati na dizajn adaptivnih ispitivanja [33]. Na primjer, ispitivanja obogaćivanja koja regrutiraju samo pacijente za koje je najvjerojatnije da će imati koristi od rane strategije započinjanja NRT-a mogla bi dati veće veličine učinka liječenja [34].
Vjerujemo da je metodologija modeliranja rizika predstavljena u našoj studiji prenosiva na različite tretmane kao što su kortikosteroidi za sepsu [35], inhibitori protonske pumpe za prevenciju gastrointestinalnog krvarenja [36] ili ekstrakorporalna membranska oksigenacija za sindrom akutnog respiratornog distresa [37].
Što se tiče strategija pokretanja RRT-a, naši će nalazi zahtijevati daljnju replikaciju korištenjem drugih izvora podataka i metodologija. Kako se to može dogoditi dvojako je. Prvo, kao u ovoj studiji, istraživači mogu razmotriti statički slučaj rane ili odgođene strategije inicijacije RRT-a i koristiti ili druge RCT podatke ili podatke promatranja u kombinaciji s robusnim statističkim metodama. Drugo, istraživači također mogu objasniti fundamentalno dinamičnu prirodu pitanja. S jedne strane, sustavi stadija AKI netočno odražavaju vrijeme temeljne patologije [38]; s druge strane definicija kriterija koji obvezuju pokretanje RRT-a prema odgođenoj strategiji trebala bi se poboljšati [39, 40]. Dok se potonji problem može riješiti naprednim tehnikama kauzalnog zaključivanja [41], prvi se može riješiti kroz vrhunske patofiziološke studije. Ova dva pristupa su, po našem mišljenju, komplementarna i vjerujemo da bi istraživači trebali nastojati kopati s oba kraja.
Što je Cistanche
U ovoj sekundarnoj analizi ispitivanja AKIKI i IDEALICU, pružili smo dokaz koncepta za HTE rane u odnosu na odgođenu strategiju na svim razinama osnovnog rizika od iniciranja RRT unutar 48 sati nakon odgođene strategije. Zbog čvrste dosljednosti između dva ispitivanja, naši će rezultati zahtijevati ponavljanje i usavršavanje prije nego što se mogu primijeniti u praksi. Vjerujemo da metodologija modeliranja rizika koju smo opisali može pomoći u pomicanju plana precizne medicine budući da se može primijeniti na širok raspon tretmana u intenzivnoj njezi.
Reference
1. Chawla LS, Eggers PW, Star RA, Kimmel PL. Akutna ozljeda bubrega i kronična bubrežna bolest kao međusobno povezani sindromi. N Engl J Med. 2014;371(1):58–66.
2. Parsons FM, Hobson S, Blagg CR, McCracken BH. Optimalno vrijeme za dijalizu kod akutnog reverzibilnog zatajenja bubrega. Opis i vrijednost poboljšanog dijalizatora velike površine. Lanceta. 1961;1(7169):129–34.
3. Barbar SD, Clere-Jehl R, Bourredjem A, Hernu R, Montini F, Bruyère R, et al. Vrijeme nadomjesne bubrežne terapije u bolesnika s akutnom ozljedom bubrega i sepsom. N Engl J Med. 2018;379(15):1431–42.
4. Gaudry S, Hajage D, Schortgen F, Martin-Lefevre L, Pons B, Boulet E, et al. Strategije početka nadomjesne bubrežne terapije u jedinici intenzivnog liječenja. N Engl J Med. 2016;375(2):122–33.
5. Istraživači STARRT-AKI, Kanadska grupa za ispitivanja intenzivne njege, Grupa za klinička ispitivanja Društva za intenzivnu njegu Australije i Novog Zelanda, Istraživačka grupa za intenzivnu skrb Ujedinjenog Kraljevstva, Kanadska mreža za ispitivanja nefrologije, Irska grupa za ispitivanja intenzivne skrbi, et al. Vrijeme početka nadomjesne bubrežne terapije kod akutne ozljede bubrega. N Engl J Med. 2020;383(3):240–51.
6. Fayad AII, Buamscha DG, Ciapponi A. Vrijeme početka bubrežne nadomjesne terapije za akutnu ozljedu bubrega. Cochrane Database Syst Rev. 2018. https://doi.org/10.1002/14651858.CD010612.pub2/full.
7. Gaudry S, Hajage D, Benichou N, Chaïbi K, Barbar S, Zarbock A, et al. Odgođeno naspram ranog početka nadomjesne bubrežne terapije za tešku akutnu ozljedu bubrega: sustavni pregled i meta-analiza podataka o pojedinačnim pacijentima randomiziranih kliničkih ispitivanja. Lanceta. 2020;395(10235):1506–15.
8. Iwashyna TJ, Burke JF, Sussman JB, Prescott HC, Hayward RA, Angus DC. Implikacije heterogenosti učinka liječenja za izvješćivanje i analizu randomiziranih ispitivanja u intenzivnoj njezi. Am J Respir Crit Care Med. 2015;192(9):1045–51.
9. Barbar SD, Dargent A, Quenot JP. Vrijeme nadomjesne bubrežne terapije kod akutne ozljede bubrega i sepse. N Engl J Med. 2019;380(4):399.
10. Shah FA, Meyer NJ, Angus DC, Awdish R, Azoulay É, Calfee CS, et al. Program istraživanja za preciznu medicinu kod sepse i sindroma akutnog respiratornog distresa: službena izjava o istraživanju Američkog torakalnog društva. Am J Respir Crit Care Med. 2021;204(8):891–901.
11. Schaub JA, Heung M. Precizna medicina kod akutne ozljede bubrega: budućnost koja obećava? Am J Respir Crit Care Med. 2019;199(7):814–6.
12. Gaudry S, Hajage D, Schortgen F, Martin-Lefevre L, Verney C, Pons B, et al. Vrijeme bubrežne potpore i ishod septičkog šoka i sindroma akutnog respiratornog distresa. Post hoc analiza randomiziranog kliničkog ispitivanja AKIKI. Am J Respir Crit Care Med. 2018;198(1):58–66.
13. Hamburg MA, Collins FS. Put do personalizirane medicine. N Engl J Med. 2010;363(4):301–4.
14. Bouchard J, Mehta RL. Vrijeme terapije potpore bubrezima kod akutne ozljede bubrega: što čekamo? Am J Kidney Dis. 2022;79:417–26.
15. van Klaveren D, Varadhan R, Kent DM. Izjava o prediktivnim pristupima heterogenosti učinka liječenja (PATH). Ann Intern Med. 2020;172(11):776.
16. Collins GS, Reitsma JB, Altman DG, Moons KGM. Transparentno izvješćivanje o multivarijabilnom modelu predviđanja za individualnu prognozu ili dijagnozu (TRIPOD): izjava TRIPOD. BMJ. 2015;350:g7594.
17. Schoenfeld DA, Bernard GR, ARDS mreža. Statistička procjena dana bez ventilatora kao mjera učinkovitosti u kliničkim ispitivanjima liječenja sindroma akutnog respiratornog distresa. Crit Care Med. 2002;30(8):1772–7.
18. van Buuren S. Višestruke imputacije diskretnih i kontinuiranih podataka prema potpuno uvjetnoj specifikaciji. Stat Methods Med Res. 2007;16(3):219–42.
19. Vergouwe Y, Royston P, Moons KGM, Altman DG. Razvoj i validacija modela predviđanja s nedostajućim podacima predviđanja: praktični pristup. J Clin Epidemiol. 2010;63(2):205–14.
20. Rubin DB, Schenker N. Višestruke imputacije u bazama podataka zdravstvene skrbi: pregled i neke primjene. Stat Med. 1991;10(4):585–98.
21. Austin PC, Steyerberg EW. Grafička procjena unutarnje i vanjske kalibracije logističkih regresijskih modela korištenjem glačala lesa. Stat Med. 2014;33(3):517–35.
22. Harrell FE, Lee KL, Mark DB. Multivarijabilni prognostički modeli: problemi u razvoju modela, evaluaciji pretpostavki i primjerenosti, te mjerenju i smanjenju pogrešaka. Stat Med. 1996;15(4):361–87.
23. Collins GS, Ogundimu EO, Cook JA, Manach YL, Altman DG. Kvantificiranje utjecaja različitih pristupa za rukovanje kontinuiranim prediktorima na izvedbu prognostičkog modela. Stat Med. 2016;35(23):4124–35.
24. Drvo SN. O p-vrijednostima za glatke komponente proširenog generaliziranog aditivnog modela. Biometrika. 2013;100(1):221–8.
25. Evans L, Rhodes A, Alhazzani W, Antonelli M, Coopersmith CM, French C, et al. Kampanja za preživljavanje sepse: međunarodne smjernice za liječenje sepse i septičkog šoka 2021. Crit Care Med. 2021;49(11):e1063–143.
26. Künzel SR, Sekhon JS, Bickel PJ, Yu B. Metalearneri za procjenu hetero-velikih učinaka tretmana pomoću strojnog učenja. Proc Natl Acad Sci US A. 2019;116(10):4156–65.
27. van Klaveren D, Balan TA, Steyerberg EW, Kent DM. Modeli s interakcijama precijenili su heterogenost učinaka liječenja i bili su skloni pogrešnom ciljanju liječenja. J Clin Epidemiol. 2019;114:72–83.
28. Cutler DM. Rani povratci iz ere precizne medicine. JAMA. 2020;323(2):109–10.
29. Takahashi K, Serruys PW, Fuster V, Farkouh ME, Spertus JA, Cohen DJ, et al. Ponovno razvijanje i validacija SYNTAX rezultata II za individualiziranje donošenja odluka između perkutane i kirurške revaskularizacije u pacijenata sa složenom koronarnom arterijskom bolešću: sekundarna analiza multicentričnog randomiziranog kontroliranog ispitivanja SYNTAXES s vanjskom kohortnom validacijom. Lanceta. 2020;396(10260):1399–412.
30. McKown AC, Huerta LE, Rice TW, Semler MW. Heterogenost učinka liječenja prema osnovnom riziku u ispitivanju uravnoteženih kristaloida u odnosu na fiziološku otopinu. Am J Respir Crit Care Med. 2018;198(6):810–3.
31. Calfee CS, Delucchi K, Parsons PE, Thompson BT, Ware LB, Matthay MA, et al. Subfenotipovi u sindromu akutnog respiratornog distresa: latentna klasna analiza podataka iz dva randomizirana kontrolirana ispitivanja. Lancet Respir Med. 2014;2(8):611–20.
32. Semler MW, Bernard GR, Aaron SD, Angus DC, Biros MH, Brower RG, et al. Identificiranje prioriteta kliničkog istraživanja u plućnoj i kritičnoj skrbi odraslih: izvješće radne skupine NHLBI-a. Am J Respir Crit Care Med. 2020;202(4):511–23.
33. Gasparini M, Chevret S. Intenzivna medicina 2050.: dizajn kliničkih ispitivanja. Intenzivna njega Med. 2019;45(5):668–70.
34. Kellum JA, Fuhrman DY. Rukopis je na zidu: uskoro će biti lijeka za AKI. Nat Rev Nephrol. 2019;15(2):65–6.
35. Stanski NL, Wong HR. Prognostičko i prediktivno obogaćivanje u sepsi. Nat Rev Nephrol. 2020;16(1):20–31.
36. Granholm A, Marker S, Krag M, Zampieri FG, Thorsen-Meyer HC, KaasHansen BS, et al. Heterogenost učinka liječenja profilaktičkog pantoprazola kod odraslih bolesnika na intenzivnoj njezi: post hoc analiza ispitivanja SUP-ICU. Intenzivna njega Med. 2020;46(4):717–26.
37. Zochios V, Brodie D, Parhar KK. Prema preciznoj primjeni ECMO-a kod COVID-19 kardiorespiratornog zatajenja. ASAIO J. 2020;66(7):731–3.
38. Barasch J, Zager R, Bonventre JV. Akutna ozljeda bubrega: problem definiranja. Lanceta. 2017;389(10071):779–81.
39. Gaudry S, Hajage D, Martin-Lefevre L, Lebbah S, Louis G, Moschietto S, et al. Usporedba dviju odgođenih strategija za početak nadomjesne bubrežne terapije za tešku akutnu ozljedu bubrega (AKIKI 2): multicentrično, otvoreno, randomizirano, kontrolirano ispitivanje. Lanceta. 2021;397(10281):1293-300.
40. Ostermann M, Lumlertgul N. Čekaj i vidi za akutnu dijalizu: ali koliko dugo? Lanceta. 2021;397(10281):1241–3. 41. Nie X, Brunskill E, Wager S. Learning when-to-treat policy. J Am Stat izv. 2021;116(533):392–409.
François Grolleau1, Raphaël Porcher1, Sabre Barbar2, David Hajage3, Abderrahmane Bourredjem4, Jean-Pierre Quenot5, Didier Dreyfuss6 i Stéphane Gaudry7
1 Centar za istraživanje epidemiologije i statistike (CRESS), Université de Paris, Francuski institut za zdravlje i medicinska istraživanja (INSERM U1153), Francuski nacionalni istraživački institut za poljoprivredu, hranu i okoliš (INRAE), Pariz, Francuska.
2 Odjel intenzivne njege, Sveučilišna bolnica Nîmes, Sveučilište Montpellier, Nîmes, Francuska.
3 INSERM, Institut Pierre Louis d'Epidémiologie et de Santé Publique, AP‑HP, Hôpital Pitié‑Salpêtrière, Dépar‑tement de Santé Publique, Centre de Pharmacoépidémiologie, Sorbonne Université, Pariz, Francuska.
4 Jedinica za kliničku epidemiologiju, INSERM CIC1432, Dijon, i Centar za klinička istraživanja, Jedinica za kliničku epidemiologiju/klinička ispitivanja, Sveučilišna bolnica Dijon Bourgogne, Dijon, Francuska.
5 Odjel intenzivne njege, Sveučilišna bolnica François Mitterrand, tim za Lipness, istraživački centar INSERM, LNC‑UMR1231 i LabEx LipSTIC, i INSERM CIC 1432, klinička epidemiologija, Sveučilište Burgundije, Dijon, Francuska.
6 Université de Paris, Service de Médecine Intensive-Réanimation, Hôpital Louis Mourier, AP-HP i INSERM, UMR S1155 "Uobičajene i rijetke bolesti bubrega: od molekularnih događaja do precizne medicine", Sveučilište Sorbonne, Pariz, Francuska.
7 Service de Réanimation Médico‑Chirurgicale, Hôpital Avicenne, APHP, UFR SMBH, Université Sorbonne Paris Nord, Bobigny, Francuski nacionalni institut
