Trenutačni status neuroprotekcije kod prirođenih srčanih mana, 1. dio

Sažetak:

Neurološki nedostaci ozbiljna su i uobičajena posljedica kongenitalne bolesti srca (CHD). Iako njihovi temeljni mehanizmi nisu u potpunosti okarakterizirani, dobro je poznato da njihove manifestacije traju i kroz odraslu dob.

Postoji određeni odnos između neuroloških nedostataka i pamćenja, ali neće svi neurološki poremećaji naštetiti pamćenju. Neki pojedinci s neurološkim nedostacima mogu izbjeći ili smanjiti probleme s pamćenjem aktivnim suočavanjem i odgovarajućim liječenjem.

Za neka oštećenja pamćenja uzrokovana neurološkim nedostacima, kao što su Alzheimerova bolest, Parkinsonova bolest itd., iako će dovesti do ozbiljnog pada kognitivnih funkcija, još uvijek se mogu obnoviti kroz neke učinkovite farmakološke tretmane, kognitivni trening i rehabilitacijske tretmane. Može uvelike smanjiti simptome pacijenata i poboljšati njihovu kvalitetu života.

Osim toga, neka pozitivna ponašanja i metode također nam mogu pomoći u poboljšanju pamćenja, poput dobrih navika spavanja, zdrave prehrane, odgovarajuće tjelovježbe i održavanja optimističnog stava. Sve se to može promijeniti i poboljšati vašim trudom.

Ukratko, iako postoji određeni odnos između neuroloških nedostataka i pamćenja, sve dok aktivno reagiramo i liječimo na odgovarajući način, te usvojimo pozitivan stil života, možemo poboljšati svoje pamćenje i kvalitetu života te dočekati bolju budućnost. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje jer je Cistanche deserticola tradicionalni kineski ljekoviti materijal koji ima mnogo jedinstvenih učinaka, a jedno od njih je i poboljšanje pamćenja. Djelotvornost Cistanche deserticola proizlazi iz brojnih aktivnih sastojaka koje sadrži, uključujući taninsku kiselinu, polisaharide, flavonoidne glikozide itd. Ovi sastojci mogu promicati zdravlje mozga na različite načine.

Kliknite znati načine poboljšanja funkcije mozga

Razvoj terapija za rješavanje ili sprječavanje ovih nedostataka ključan je za smanjenje budućeg morbiditeta i poboljšanje kvalitete života. U ovom pregledu nastojimo sažeti trenutni status neuroprotektivne terapije u CHD-u.

Kroz istraživanje sadašnjih istraživanja u prije-operativnim, intra-operativnim i postoperativnim fazama liječenja pacijenata, opisat ćemo postojeće kliničke i klupske napore, kao i trenutne napore koji su u tijeku unutar ovog područja istraživanja.

Ključne riječi: prirođena srčana mana; neuroprotekcija; mozak; srčane anomalije; neurološki deficit.

1. Uvod

Kongenitalna srčana bolest (CHD) vodeći je uzrok smrti u djetinjstvu od svih poznatih urođenih mana, javlja se u 8 od 1000 živorođene djece [1,2]. Međutim, smrtnost od KBS-a ima trend pada kao rezultat poboljšanih dijagnostičkih modaliteta, boljih kirurških tehnika i napretka u intenzivnoj njezi [3,4].

Sada će većina djece pogođene KBS-om doživjeti odraslu dob, što dokazuje porast od preko 50% u stopama prevalencije kod odraslih od 2000. do 2010. [3]. Ovaj porast u stopama preživljenja doveo je do odgovarajućeg pomaka u fokusu istraživanja s kratkoročnog preživljavanja na dugoročni morbiditet i ishode kvalitete života [5,6].

Neurorazvojni nedostaci česta su i ključna posljedica kod bolesnika s kritičnim CHD-om, pridonoseći dugoročnom morbiditetu koji počinje u djetinjstvu i traje u odrasloj dobi [3,6-10]. Prevalencija i ozbiljnost takvih nedostataka u korelaciji su s većom složenošću CHD-a i procjenjuje se da doseže incidenciju od približno 50% u dojenčadi [6,11].

Konkretno, manifestacije neurorazvojnih nedostataka uključuju oslabljenu kogniciju, grubu i finu motoriku, socijalnu interakciju, komunikaciju i izvršne funkcije kao i impulzivno ponašanje i nepažnju [6,12-14] kao što je prikazano u sljedećim kliničkim studijama.

1.1. Bostonsko suđenje za zaustavljanje krvotoka

Longitudinalne studije koje su pratile pacijente s KBS-om tijekom djetinjstva dale su vrijedne informacije o neurorazvoju. Boston Circulator Arrest Trial bila je longitudinalna studija jednog središta koja je pratila kohortu pacijenata s retrotranspozicijom velikih arterija (d-TGA) koji su bili podvrgnuti operaciji arterijskog prekidača (NCT03073122) [10,15,16].

U djetinjstvu svojih pacijenata, Bellinger i sur. izvijestili su o brojnim neurorazvojnim izazovima uključujući niže rezultate od normalnih na Bayleyevoj ljestvici razvoja dojenčadi i ispodstandardne izražajne jezične sposobnosti [17]. Godine djetinjstva nastavile su s ovim obrascem abnormalnog neurorazvoja vidljivog u opažanjima nižeg kvocijenta inteligencije (IQ), lošijih rezultata iz matematike i čitanja, lošijih rezultata pamćenja, oslabljenih vizualno-prostornih vještina, povećane prevalencije problema u ponašanju i nezrele motoričke funkcije.

Važno je spomenuti nalaz da je više od trećine skupine primalo dopunske usluge u školi [13,14]. Praćenje u dobi od 16 godina pokazalo je slične nalaze s trajnim neurodeficitima i narušenim psihosocijalnim, fizičkim i emocionalnim zdravljem [10,18].

Drugo istraživanje provedeno u Bostonskoj dječjoj bolnici promatralo je slične neurorazvojne ishode u kohorti od 156 pacijenata koji su bili podvrgnuti Fontanovim postupcima za patofiziologiju jedne klijetke. Niži rezultati IQ-a, individualna postignuća, pamćenje i izvršne funkcije, kao i povećana incidencija poremećaja pažnje i hiperaktivnosti (ADHD), anksioznih poremećaja i abnormalnosti MRI-a usporedni su s nalazima d-TGAkohorte [19,20].

1.2. Ispitivanje rekonstrukcije jednog ventrikula

Rezultati koji su u skladu s ovim također su primijećeni u ispitivanju rekonstrukcije jedne komore (SVR) (NCT02692443). Nedavno objavljeni 6-godišnji podaci o rezultatima ispitivanja SVR-a otkrili su poremećaje u adaptivnom ponašanju, kvaliteti života, funkcionalnom statusu i adaptivnim vještinama unutar skupine novorođenčadi s jednom anomalijom desne klijetke [21,22].

Učestalost ovih nedostataka premašuje onu u normalnoj populaciji s blagim i teškim motoričkim oštećenjima koja se javljaju 6 i 11 puta više od normalne stope incidencije, dok je omjer izgleda za oštećenje izvršne funkcije prema navodima roditelja iznosio 4,37 u usporedbi s normativnom kontrolom [23]. ,24].
Ova izvješća podupiru nekoliko drugih studija koje opisuju slične rezultate za kognitivne, motoričke i bihevioralne aspekte neurorazvoja [25-30]. Doista, ti su nedostaci uobičajeni i nisu specifični za jedan podtip CHD-a.

1.3. Čimbenici rizika povezani s neurološkim nedostacima u djece s KBS-om

Uzroci neurorazvojnih nedostataka povezanih s CHD-om su kumulativni, multifaktorski i sinergijski (Slika 1) [5]. Genetske komponente su nedvojbeno temeljni čimbenik u razvoju CHD-a i također ključni čimbenik pacijentovoj osjetljivosti na neurološke ozljede [5,31,32].

Osim toga, u fazi in utero, kronična fetalna hipoksija koja je posljedica abnormalne fiziologije i promijenjenih regulacijskih putova uvelike je odgovorna za nezreli razvoj mozga [33,34].

Uspostava veze između cerebralne hipoksije i smanjenog volumena mozga, kao i lošijih neurorazvojnih ishoda kod bolesnika s KBS-om, bila je ključni element u nastojanju da se razvije preoperativno neuroprotektivno liječenje usmjereno na rješavanje nedovoljne dostave kisika do fetusa (Slika 2) [34, 35].

Otprilike 25% novorođenčadi s CHD-om će zahtijevati korektivnu kardiokirurgiju unutar njihove prve godine života i bit će izloženi riziku od neuroloških ozljeda povezanih s kardiokirurgijom, osobito kada je potrebna kardiopulmonalna premosnica (CPB) [36-38].

CPB uzrokuje sindrom sustavnog upalnog odgovora, ishemiju-reperfuziju i reoksigenacijske ozljede kao i naknadnu upalu posredovanu mikroglijom i pojačani oksidativni stres, što sve pridonosi visokoj incidenciji ozljede bijele tvari (WMI) uočenoj kod novorođenčadi i dojenčadi s CHD-om nakon operacije [39]. ,40]. Iako još nisu jasno definirani, mehanizmi koji stoje iza WMI potencijalne su mete za neuroprotektivnu terapiju. Postoperativni čimbenici koji pridonose kašnjenju neurorazvoja su širi.

Okolina, socioekonomski status i učestalost infekcija čimbenici su koji utječu na sazrijevanje i rast sve dojenčadi, ne samo one s KBS-om [5,41-44]. Bez obzira na to, njihov značaj u populaciji pacijenata koji su već izloženi riziku od neurorazvojnih nedostataka je povećan i mora se istražiti kako bi se odredile optimalne metode promicanja zdravog rasta.

Ozbiljnost i prevalencija neurorazvojnih nedostataka unutar populacije oboljelih od KBS-a zahtijevaju terapije u svakoj fazi liječenja bolesnika kako bi se spriječile neurološke ozljede i potaknuo neurorazvoj. Ovdje dajemo pregled nedavnih studija koje ilustriraju trenutni status neuroprotektivnog liječenja unutar CHD-a kroz analizu postojećih strategija u majčinskom, perioperativnom i postoperativnom stadiju skrbi za pacijenticu (tablica 1, slika 3).

2. Neuroprotekcija majke - Kliničke studije

2.1. Hiperoksija majke

Kronična hipoksija ključni je disruptor fetalnog neurorazvoja kod CHD-a. Nedavno su Lawrence i sur. razjasnio je ulogu kronične hipoksije u neurološkim ozljedama primjenom modela fetalne ovce.

Pokazali su da je kronična hipoksija u njihovom modelu umjetne maternice smanjila gustoću neurona i poremetila mijelinizaciju u fetusu, što nalikuje sličnim nalazima uočenim u novorođenčadi s CHD [45].

Ovi se neurološki poremećaji mogu ublažiti dopunom opskrbe kisikom. Prethodne studije istraživale su mogućnost povećanja razine kisika u fetusu putem majčine hiperoksigenacije i potvrdile su njegovu izvedivost promatranim rezultirajućim povećanjem fetalne oksigenacije [46,47].

Jedno je kliničko istraživanje u Kanadi nedavno pokrenuto kako bi se istražili učinci dodatnog majčinog kisika tijekom 3. tromjesečja kod majki za čije je fetuse identificirano da imaju neki oblik CHD-a (https://clinicaltrials.gov/\protect\leavevmode@ifvmode\kern.5em {}ct2/show/NCT03944837, pristupljeno 3. studenog 2021.). Uz pomoć maske daje se 10 do 15 L/min kisika što nakratko povećava fetalne razine kisika do onih koje se postižu kod novorođenčeta spontanim disanjem.

Iako neurorazvoj nije izravno definiran kao krajnja točka, mjerenja ishoda cerebralne isporuke kisika, cerebralne potrošnje kisika, oksimetrije glavnih krvnih žila, fetalne fetalne fetalne fetalne fetalne fetalne fetalne moždane veličine i veličine mozga pružit će vrijedne informacije o fiziološkim učincima majčine hiperoksigenacije.

2.2. progesteron

Iako je njegov točan stanični mehanizam još uvijek nepoznat, nekoliko studija na životinjama sugeriralo je da progesteron i njegovi metaboliti imaju neurozaštitnu ulogu u mozgu u razvoju [48]. U modelu akutne hipoksije ovaca, utvrđeno je da je alopregnanolon, metabolit progesterona kroz enzimsko djelovanje 5 -reduktaze, reguliran na gore i u korelaciji s uočenim neuroprotektivnim odgovorom nakon uvođenja akutne moždane hipoksije [49].

Odvojeni eksperiment potvrdio je ovo opažanje promatranjem naknadnog povećanja neuroloških oštećenja nakon inhibicije 5 -reduktaze putem finasterida [50]. Osim toga, ista skupina također nije pokazala povećanje koncentracije alopregnanolona u mozgu fetalne ovce nakon 20 dana kronična hipoksija stvorena s modelom placentarne insuficijencije u gravidnih ovaca, što ukazuje na mogući povoljan učinak upotrebe alopregnanolona čak i u kroničnom hipoksijskom stanju [51].

Ispitivanje WMI i nezrelosti mozga u neonatalnom štakorskom modelu kronične hipoksije, primijenjeno na oponašanje dojenčadi s cijanotičnim CHD-om, dalo je slične pozitivne rezultate. Značajno, povećanje težine mozga i veće motoričke i koordinacijske sposobnosti primijećeni su u skupini liječenoj progesteronom u usporedbi s kontrolnom skupinom [48]. Nadalje, progesteron je uključen u sazrijevanje oligodendrocita, proliferaciju stanica preteče oligodendrocita i poticanje mijelinizacije kroz izravnu interakciju s receptorima progesterona [52].

Budući da se ovi učinci progesterona odnose na stanične mehanizme neuroloških oštećenja uočenih kod CHD-a, klinički prijevod ovih studija je nastavljen. Trenutno je u SAD-u u tijeku randomizirano ispitivanje faze 2 za procjenu davanja progesterona u 3. tromjesečju majci koja nosi fetus s KBS (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02133573, pristupljeno 3. studenog 2021.).

S krajnjim točkama koje posebno proučavaju neurorazvojne rezultate i sazrijevanje mozga putem MRI-a, temeljitije razumijevanje učinaka progesterona na neuroprotekciju bit će postignuto na njegovom zaključku.

2.3. Profilaksa topiramatom

Topiramat je antagonist receptora -amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropionske kiseline (AMPA) odobren za liječenje parcijalnih i generaliziranih epileptičkih napadaja. Nedavno je pokazano da topiramat nudi potencijal terapija za hipoksičnu-ishemicefalopatiju smanjenjem temeljnih preekscitatornih mehanizama neuralne ozljede putem povećane aktivnosti gama maslačne kiseline (GABA) i smanjene aktivnosti glutamata za rješavanje prekomjerne proizvodnje glutamata u mozgu [53].

Kombinacija rezultata studija koji su pokazali njegov neuroprotektivni kapacitet i sposobnost očuvanja oligodendrocita u modelima traumatske ozljede mozga (TBI), moždanog udara, epilepsije i periventrikularne leukomalacije s izvješćima o poboljšanoj dugotrajnoj kogniciji, pamćenju i oslabljenom WMI-ju kada se koristi u tandemu s terapijskom hipotermijom gurnuo topiramat u fazu kliničkog ispitivanja [54-57].

Filippi i sur. nedavno su izvijestili o rezultatima faze 2 multicentrične randomizirane kontrolne studije koja je procjenjivala topiramat u novorođenčadi s hipoksično-ishemičnom encefalopatijom (HIE) [58]. U svojoj su studiji uočili neznačajan silazni trend u stopama razvoja epilepsije u skupini liječenoj topiramatom u usporedbi s kontrolnom skupinom, ali nije bilo značajne razlike u smrtnosti i teškoj neurorazvojnoj invalidnosti.

Međutim, ovo je istraživanje bilo ograničeno malim brojem u izvornoj kohortani i smanjenjem veličine uzorka za jednu trećinu zbog netočne randomizacije.

Zasebna studija dovršena 2017. koja proučava učinke profilakse topiramatom u dojenčadi s KBS-om koja se podvrgavaju kardiokirurškom zahvatu pružit će više informacija o primjenjivosti topiramata posebno u KBS-u kao i budućem smjeru ove intervencije (https://clinicaltrials.gov/ct2/show /NCT01426542, pristupljeno 3. studenog 2021.).

For more information:1950477648nn@gmail.com