Mikroglijalni adenozinski receptori: od predkondicioniranja do moduliranja ravnoteže M1/M2 u aktiviranim stanicama, 2. dio

3. Potencijal adenozinskih receptora (AR) kao terapeutskih ciljeva

Nakon nekoliko neugodnosti u utrci za dobivanje novih lijekova koji djeluju na AR, postoje dokazi o izvrsnim izgledima za odobrenje ljudske uporabe liganada ovih receptora. Mnogo je godina sam adenozin bio jedini lijek koji cilja na AR koji je odobren za ljudsku upotrebu .

Posljednjih godina, uz kontinuirani napredak i primjenu tehnologije, sve više studija pokazuje blisku vezu između AR tehnologije i memorije. Kroz interakciju između virtualnog i stvarnog svijeta, AR tehnologija može stimulirati ljudska osjetila, pružiti intuitivne i živopisne informacije te poboljšati znanje i razumijevanje ljudi. U isto vrijeme, AR tehnologija može pružiti personalizirana iskustva učenja i obuke, donoseći nove prilike za intelektualni i obrazovni razvoj ljudi.

Mnoge studije i prakse potvrdile su vezu između AR tehnologije i memorije. Na primjer, u medicini i psihologiji, istraživači su koristili AR tehnologiju za razvoj mnogih intervencijskih programa za oštećenje pamćenja i kognitivna oštećenja. Ta se rješenja temelje na teorijama moderne neuroznanosti i kognitivne psihologije, u kombinaciji s prednostima AR tehnologije, kako bi se poboljšala sposobnost pamćenja i učenja ljudi kroz različite metode i sredstva, kao što su virtualni trening, simulirana stvarna okruženja, poboljšane reprezentacije itd. .

Osim toga, AR tehnologija također se može primijeniti u području obrazovanja i osposobljavanja kako bi studentima i stručnjacima pružila sveobuhvatno i personalizirano iskustvo učenja. Koristeći AR tehnologiju, učenici mogu komunicirati s objektima ili scenama u virtualnom okruženju, preslikavajući znanje koje su naučili u određene scene i stječući dublje razumijevanje i pamćenje. Što se tiče strukovnog osposobljavanja, AR tehnologija može profesionalcima pružiti intuitivnije i praktičnije iskustvo osposobljavanja, pomažući im da brže svladaju i primijene potrebne vještine i znanja.

Ukratko, odnos između AR tehnologije i memorije ima široku primjenu i potencijal. AR tehnologija ljudima pruža bolje iskustvo učenja i obuke te donosi više zabave i inovativnog razmišljanja. Vjerujem da će se u budućem razvoju AR tehnologija nastaviti širiti i poboljšavati, donoseći više dobrobiti i rezultata u obrazovanju, zdravlju i životima ljudi. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje, jer Cistanche deserticola ima antioksidativno, protuupalno i anti-age djelovanje, što može pomoći u smanjenju oksidacije i upalnih reakcija u mozgu, čime štiti zdravlje živčanog sustava. Osim toga, Cistanche deserticola također može potaknuti rast i popravak živčanih stanica, čime se poboljšava povezanost i funkcija neuronskih mreža. Ovi učinci mogu poboljšati pamćenje, učenje i brzinu razmišljanja, a također mogu spriječiti razvoj kognitivne disfunkcije i neurodegenerativnih bolesti.

Pritisnite Know za poboljšanje kratkoročnog pamćenja

Unatoč ranom otkriću djelovanja adenozina u kardiovaskularnom sustavu [78], koliko znamo, ne postoje lijekovi povezani s AR u borbi protiv kardiovaskularnih bolesti.

Međutim, adenozin je spasio živote u hitnoj službi jer pretvara paroksizmalnu tahikardiju u sinusni ritam. Glavna osnova za predlaganje ove intervencije, koja se izvodi samo u bolnicama, bio je rad koji su u drugoj polovici pedesetih godina obavljali različiti laboratoriji. Podaci iz Bernskog laboratorija omogućili su patentiranje uporabe nukleozida za suzbijanje tahikardije [79-81].

Intrigantno je zašto nema novih lijekova koji ciljaju adenozinske receptore koji bi se mogli boriti protiv srčanih bolesti, osobito nakon otkrića da su sigurni antagonisti adenozinskog A2A receptora (A2AR), učinkoviti u vraćanju abnormalnog rukovanja kalcijem u stanicama pacijenata s fibrilacijom atrija [82-84]. ], bolest bez učinkovitih lijekova. Općenito, AR antagonisti su sigurni.

Najviše (u svijetu) psihoaktivni spojevi su AR antagonisti. Mislimo na prirodne metilksantine, npr. kofein u kavi, teofilin u čaju i teobromin u kakau. Ovi metilksantini smatraju se općenito sigurnima [76,85-87]. Odobreni su za ljudsku upotrebu; prisutni su u raznim OTC (over-the-counter) lijekovima i nekim terapijama za respiratorne bolesti.

Osim toga, konzumacija metilksantina smanjuje rizik obolijevanja od neurodegenerativnih bolesti, čiji je glavni čimbenik rizika dob [67,71,72,76,86,88,89]. Antagonisti A2AR razvijani su paralelno u različitim farmaceutskim tvrtke.

Dizajnirani su da uđu u mozak i budu učinkoviti za Parkinsonovu bolest (PD), neurodegenerativnu bolest koja uključuje degeneraciju neurona koji proizvode dopamin u substantia nigra. Zbog suprotnog djelovanja dopamina i adenozina u striatumu, pretpostavljeno je da bi se djelovanje dopamina u pacijenata s PD-om moglo pojačati ako se A2AR blokira [90-96].

Nadalje, pokusi na životinjskim modelima sugeriraju da blokada A2AR omogućuje neuroprotekciju, čime se povećava mogućnost da antagonisti AR odgađaju napredovanje ove neurodegenerativne bolesti [74,75,97-107].

Razvijeni su visoko selektivni antagonisti A2AR i prije nekoliko godina odobren je prvi lijek u klasi za koadjuvantnu terapiju u PD-u. Upravo je KW-6002, također poznat kao istradefilin (PD) [108,109], prvi put odobren u Japanu (NouriastTM), a godinama kasnije u SAD-u (NourianzTM).

Takve odluke regulatornih tijela u dvije različite i naseljene zemlje utiru put odobrenju AR liganada za različite bolesti. Čak i kod raka postoji velika nada jer antagonisti AR poboljšavaju učinkovitost imunoterapije [110-114].

4. Neuron protiv glije u neurodegeneraciji

Temeljno pitanje kojim se treba pozabaviti u polju neuroprotekcije jest treba li ciljati na neurone ili gliju. Po našem mišljenju, neuroni su bili u središtu pozornice u istraživanju i testiranju neuroprotektivnih intervencija za usporavanje napredovanja neurodegenerativnih bolesti. Međutim, izravno djelovanje na neurone dovedeno je u pitanje lošim izgledima za preživljavanje neurona koji imaju problema i koji će prije ili kasnije , umrijeti.

Blokiranje pretpostavljenog mehanizma smrti u neuronima možda neće biti učinkovito za stare ili disfunkcionalne neurone [115]. Stanična terapija može prevladati probleme poput neuroprotekcije koja se sastoji od povećanja broja stanica bez nužnog utjecaja na sudbinu postojećih neurona.

Naprotiv, dvojbeno je da genska terapija virusnim vektorima, usmjerena na inficiranje oštećenih neurona, može spriječiti neurodegeneraciju: ona može pomoći u smanjenju simptoma, ali nema razloga vjerovati da genska terapija može produžiti životni vijek zaraženog neurona. Neuroni zahtijevaju glija za preživljavanje i održavanje pravilne funkcionalnosti. Glijalne stanice raka zasigurno pomažu ubrzati smrt stanica, ali su učinkovite u sprječavanju ili odgađanju smrti neurona [115].

Dobro je poznato da astroglija izmjenjuje regulacijske molekule s neuronima koji također osiguravaju molekule potrebne za proizvodnju energije. Interakcija neurona i mikroglije manje je očita u homeostatskim uvjetima. Međutim, te interakcije igraju važnu ulogu u cerebralnoj hipoksiji/ishemiji i neurološkim bolestima povezanim s upalom.

Osim toga, funkcionalnost mikroglije ključna je u fiziološkoj smrti neurona, koja se događa i u razvoju živčanog sustava i kasnije u ljudskom životu. Interakcije neurona i mikroglije imaju dvije strane, jednu koja se odnosi na uklanjanje neuronskih komponenti nakon smrti, a druga je usmjerena na pokretanje i zaustavljanje upale.
Ukratko, čini se da je glija bolja meta od neurona za pružanje neuroprotekcije. U skladu s naslovom posebnog izdanja u koje je uključen ovaj članak, pozabavit ćemo se potencijalom mikroglije da zaštiti neurone i/ili pruži neurozaštitu kroz odgovarajuću manipulaciju fenotipske ravnoteže M1/M2 (vidi dolje).

5. Mikroglija

Mikroglija se smatra dijelom imunološkog sustava koji se nalazi u CNS-u. Njihova je uloga slična ulozi krvnih makrofaga, koje karakteriziraju dvije funkcije, fagocitna i upalna. Mikroglijalne stanice identificirao je Pio del Rio Hortega, suvremenik Santiaga Ramóna y Cajala [116-118]. Aktivacija mikroglije se nekoliko godina smatrala štetnom; aktivirane stanice opisane su kao reaktivna mikroglija (vidi [119] za pregled).

Sada je poznato da su te stanice važne za neuroprotekciju, a razlog je to što postoje različiti fenotipovi koji proizlaze iz aktivacije mikroglije [11]. Makrofagi su ključni u borbi protiv raznih infekcija parazitskog, gljivičnog, bakterijskog i virusnog podrijetla.

Iz stanja mirovanja prolaze kroz aktivaciju da pokažu M1, ili proupalni fenotip, ili slijede alternativni put aktivacije koji vodi do takozvanog M2 fenotipa, koji sudjeluje u rješavanju upale i čišćenju.

Svojstva dviju populacija u kontekstu bakterijske infekcije sažeto su opisana u [120]: "Na temelju ograničenog broja markera, aktivirani makrofagi mogu se klasificirati kao klasično aktivirani (M1) makrofage koji podržavaju mikrobicidnu aktivnost ili aktivirani (M2) makrofage koji nisu kompetentni eliminirati patogene".

Ontogeneza i anatomske studije dovele su do i) prepoznavanja mikroglije kao rezidentnih stanica u CNS-u, ii) prepoznavanja da se te rezidentne stanice mogu aktivirati, i iii) velike lezije mogu dovesti do ulaska i aktivacije makrofaga iz krvi [121,122]. U homeostatskim uvjetima, mikroglija miruje (M0). Svako štetno stanje rezultira aktivacijom stanica koja, analogno makrofagima, može dovesti do različitih mikroglijalfenotipova. Kao što je prikazano drugdje, glavni aktivacijski fenotipovi su M1 i M2, iako se M2, ovisno o specifičnoj funkciji i markerima koji se izražavaju, može podijeliti na 2a, 2b, 2c i 2d [18]. GPCR-ovi su uključeni u regulacija polarizacije mikroglije.

Važni tragovi povezani s mikroglijalnom polarizacijom dolaze iz detaljnih studija o tome kako neuropeptidi inhibiraju klasičnu mikroglijalnu aktivaciju, što sugerira da mogu inducirati M2 polarizaciju. Djelovanje vazoaktivnog intestinalnog peptida (VIP) na smanjenje mikroglijalne proizvodnje proupalnih citokina posljedica je aktivacije vazoaktivnog intestinalnog peptida receptore 1 i 2 (VPAC1 i VPAC2) [123,124]. Neuroprotekcija pomoću VIP-a koji djeluje na mikroglijalne receptore može biti posljedica proizvodnje IL-4 i zaštite hipokampalnog neuralnog debla/progenitorskih stanica [125].

Putovi uključeni nakon aktivacije GPCR-a mogu regulirati mikroglijalnu aktivaciju i polarizaciju. Gs spajanje i aktivacija PKA puta utječu na transkripcijsku aktivnost NFKB čime inhibiraju ekspresiju gena kemokina. Ekspresija kompleksa formiranih CREB veznim proteinom (CBP) i NFKB može se regulirati putem GPCR-a (Delgado, 2002.). Sukladno tome, GPCR-i putem Gs/Gi, tj. modifikacijom razina cAMP-a, moduliraju mikroglijaaktivaciju uravnotežujući djelovanje ovih transkripcijskih faktora ( Slika 1) [126,127].

Neuropeptidi koji djeluju preko Gs/cAMP/PKA inhibiraju MAPK4, utječu na JNK put i sastav cJun/cFos i cJunB kompleksa, čime se smanjuje ekspresija IFN-gama, CD40, CXCL10 i iNOS [126,128]. Međutim, ne posreduju svi Gs-spregnuti receptori u mikrogliji neuroprotekciju, aktivacija adenozinskog A2A receptora povećava ekspresiju dušikovog oksida u mikrogliji [129] dok kanabinoidni receptori posreduju neuroprotekciju unatoč tome što su povezani s Gi.

To znači da različiti putovi utječu na konačni učinak u smislu proizvodnje proupalnih ili protuupalnih medijatora (Slika 2A). Bilo bi vrlo zanimljivo proučiti varijacije vremenskog tijeka u programu aktivacije različitih puteva. U skladu s razlikama u ekspresiji/funkcionalnosti proteina u mikrogliji tijekom upale, postoje GPCR-ovi izraženi na niskim razinama u mirovanju mikroglije, ali prekomjerno izraženi nakon aktivacije.

A2Areceptori su jedan od primjera, oni su jedva izraženi u mirovanju mikroglije, ali su izrazito neregulirani u okolnim mikroglijalnim plakovima koji se nalaze u bolesnika s AD [130]. Zanimljivo je da je adenozin A1 receptor također pojačano reguliran u neurodegenerativnim strukturama u AD-u, a njegova aktivacija modulira i fosforilaciju i translokaciju tau i procesiranje proteina prekursora amiloida [130].

Postoji vrsta kontroverzi oko pojma "neuroupala" jer je dvojbeno da CNS postaje upaljen. Štoviše, smatra se da funkcija aktivirane mikroglije u razvoju SŽS-a ne dovodi do neuroupale.

Stoga se predlaže da se neuroupala zamijeni mikroglijalnom aktivacijom ili CNS pseudoinflamacijom 6]. Mikroglija se aktivira u fiziološkom/zdravom razvoju CNS-a. Ako se neuronska smrt dogodi (i) povremeno tijekom ljudskog života i (ii) progresivno u zdravih osoba, mikroglija će se vjerojatno aktivirati.

U različitim patološkim stanjima, uključujući neurodegenerativne bolesti, mikroglija se aktivira. Kada bi aktivaciju mikroglije trebalo smatrati upalom? Što ako je neka vrsta aktivacije mikroglije potrebna za preživljavanje neurona u zdravlju i bolesti? Štoviše, smrt neurona zahtijeva uklanjanje tih ostataka fagocitnom aktivnošću aktivirane mikroglije.

Bez sumnje, prekomjerna proizvodnja proupalnih citokina kada postoji neravnoteža u omjeru M1/M2 može dovesti do daljnje smrti neurona. Ukratko, aktivacija mikroglije je fiziološki mehanizam koji može postati opasan i potencirati određenu neuropatologiju ako se skretanje prema fenotipu M2 ne dogodi u odgovarajućem razdoblju.

Iako ekspresija AR-a ovisi o stanju mikroglije (u mirovanju ili aktiviranom) i specifičnom fenotipu, za sve AR-e, osim A2B, objavljeno je da se eksprimiraju u stanicama koje miruju. [131,132]. Ekspresija može varirati ovisno o lokaciji mikroglije u mozgu. A2B receptor je vjerojatno izražen u M1 i/ili M2 iskrivljenim stanicama.

A2BR je prisutan u primarnoj mikrogliji iz prednjeg mozga štakora i njegova aktivacija (stanice za odmor) uključuje p38 MAPK put za induciranje otpuštanja interleukina(IL)-6 [133]. Nakon ekscitotoksičnog inzulta u korteksu ili striatumu, antagonisti A2AR diferencijalno modulirati astrogliozu i aktivaciju mikroglije. U mikrogliji aktiviranoj nakon ekscitotoksičnosti izazvane quisqualicacidom, antagonisti A2AR inhibiraju ekspresiju ciklooksigenaze-2(COX-2) ​​[134].

S druge strane, ekscitotoksičnost glutamata aktivira receptore glutamata za Nmetil-D-aspartat (NMDA) eksprimirane u mikrogliji i dovodi do oslobađanja proupalnih citokina [135]. Može se uspostaviti začarani krug koji održava M1 mikrogliju i smrt neuronskih stanica osim ako se ne uspostavi bilo kakvo fiziološko djelovanje u homeostazi ili bilo kakva farmakološka intervencija.

Na primjer, ciljanje adenozinskih receptora dovodi do iskrivljenja M2. Funkcija NMDA receptora u mikrogliji povećava se izravnim interakcijama s A2AR, povećavajući mogućnost da antagonisti A2AR mogu biti neuroprotektivni smanjenjem ekscitotoksičnog opterećenja povezanog s neurodegenerativnim bolestima [136].

For more information:1950477648nn@Gmail.com