Odgovori T-stanica nakon infekcije rotavirusom ili cijepljenja u djece: sustavni pregled 1. dio

Sažetak:

Stanična imunost protiv rotavirusa u djece nije u potpunosti shvaćena. Ovaj pregled opisuje trenutno razumijevanje imunosti T-stanica na rotavirus u djece. Sustavno pretraživanje literature provedeno je u bazama podataka Embase, MEDLINE, Web of Science i Global Health korištenjem kombinacije ključnih riječi "t-cell", "rotavirus" i "child" kako bi se izvukli podaci iz relevantnih članaka objavljenih od siječnja 1973. do ožujka 2020. .

Identificirano je samo sedamnaest članaka. Imunitet T-stanica specifičan za rotavirus u djece se razvija i proširuje reaktivnost s godinama. Iako se javljaju usko povezani s odgovorima protutijela, odgovori T-stanica su prolazniji, ali se mogu pojaviti u nedostatku odgovora protutijela koji se mogu otkriti. Imunitet T-stanica izazvan rotavirusom velik je od fenotipa gut-hominga i pretežno uključuje Th1 i citotoksične podskupove na koje mogu utjecati IL-10 Tregs.

Međutim, odgovori T-stanica specifični za rotavirus u djece općenito su niske frekvencije u perifernoj krvi i ograničeni su u usporedbi s drugim infektivnim patogenima i odraslima. Ovdje prikazana dostupna istraživanja karakteriziraju imunološki odgovor T-stanica u djece. Postoji potreba za daljnjim istraživanjem zaštitne povezanosti odgovora T-stanica specifičnih za rotavirus protiv infekcije ili cijepljenja i standardizacijom testova T-stanica specifičnih za rotavirus kod djece.

Rotavirus je čest virus, posebno na mjestima kao što su vrtići, jaslice i škole. Virus kod djece može uzrokovati simptome poput proljeva i povraćanja, uzrokujući veliku neugodnost i bol djetetu.

Iako je rotavirus čest virus, on ne šteti imunitetu vašeg djeteta. Zapravo, nakon infekcije rotavirusom, imunitet djeteta postupno će jačati. To je zato što virusna infekcija potiče imunološki sustav vašeg djeteta da proizvodi antitijela koja su učinkovita protiv rotavirusa. Kada se u budućnosti susretne sa sličnim virusom, djetetov imunološki sustav će biti jači, a time i otporniji na ovaj virus.

Dakle, kako održati imunitet djeteta? Prvo, prehrana vašeg djeteta treba biti uravnotežena i primjerena, uključujući odgovarajuću količinu proteina, vitamina i minerala. Osim toga, djeca bi također trebala održavati dovoljan san i izbjegavati pretjerani umor. U svakodnevnom životu također možemo poticati djecu na neke tjelesne vježbe, kao što su sportovi na otvorenom, plivanje, ples itd. Ovi sportovi mogu ojačati imunitet djece i učiniti ih zdravijima.

Ukratko, rotavirus ne oštećuje dječji imunitet. Trebamo se aktivno suočiti s rotavirusom i pronaći načine prevencije i liječenja ove bolesti kako bi djeca zdravo odrastala. Istodobno, obratite pozornost na jačanje tjelesnog vježbanja djece kako biste promicali zdrav razvoj njihovog imunološkog sustava i poboljšali njihovu fizičku spremnost. Može se zaključiti da moramo poboljšati imunitet. Cistanche može značajno poboljšati imunitet, jer mesni pepeo sadrži niz biološki aktivnih sastojaka, kao što su polisaharidi, dvije gljive, Huang Li itd. Ovi sastojci mogu stimulirati imunološki sustav raznih vrsta stanica i povećati njihovu imunološku aktivnost.

Kliknite zdravstvene prednosti cistanche

Ključne riječi:

T-stanice; rotavirus; dijete; infekcija; cijepljenje.

1. Uvod

Rotavirus je vodeći uzrok po život opasnog proljeva kod male djece, osobito kod djece mlađe od pet godina [1,2]. Globalno, rotavirus je odgovoran za približno 258 milijuna epizoda proljeva i procijenjenih 128 515 smrtnih slučajeva od proljeva u ovoj populaciji s najvećim opterećenjem u podsaharskoj Africi [3]. Srećom, cjepiva protiv rotavirusa široko su dostupna i značajno su pridonijela smanjenju morbiditeta i mortaliteta od proljeva povezanih s rotavirusom na globalnoj razini [4-6]. Međutim, unatoč tome što su otkriveni prije gotovo pola stoljeća, 1973., i više od desetljeća od uvođenja cjepiva, imunološki mehanizmi i korelati zaštite od rotavirusa i dalje su nedovoljno poznati [7].

U ljudi se rotavirus prenosi fekalno-oralnim putem i poznato je da pretežno inficira i replicira se u zrelim enterocitima intestinalnog epitela izazivajući urođene i adaptivne humoralne i stanične imunološke odgovore [8]. U djece ponovljena infekcija rotavirusom dovodi do manje vjerojatnosti naknadnih infekcija rotavirusom i smanjene pojave umjerene do teške dijareje što ukazuje na razvoj imunološkog pamćenja [9].

Ovaj stečeni, nesterilizirajući imunitet proizlazi iz kombinacije crijevnih sekretornih i humoralnih protutijela i stanično posredovanih imunoloških efektora s neutralizirajućim protutijelima usmjerenim protiv virusnih kapsidnih proteina i prepoznavanja virusnog epitopa od strane T-stanica za koje se smatra da igraju važnu ulogu u zaštiti [ 8]. Međutim, imunološki parametri koji koreliraju sa zaštitom od rotavirusa kod ljudi tek treba biti dokazani [10].

Protutijela specifična za rotavirus dobro su dokumentirana i često se proučavaju kod djece kao imunološki markeri prethodne infekcije ili cijepljenja [11]. Međutim, iako su prepoznati kao važni za zaštitu, općenito se uvažava da su ovi markeri protutijela podoptimalni korelati zaštite [12,13].

Nasuprot tome, postoje oskudni podaci o temeljnom imunološkom odgovoru T-stanica na rotavirusnu infekciju ili cijepljenje, osobito kod djece, a još manje njih je proučavalo ulogu ovog T-staničnog imuniteta u zaštiti od rotavirusa. Trenutačno razumijevanje imuniteta posredovanog rotavirusom T-stanicama najvećim je dijelom postignuto kroz studije na životinjskim modelima koje su pokazale da T-stanice imaju ključnu ulogu u suzbijanju replikacije rotavirusa, uklanjanju infekcije i stvaranju odgovora protutijela povezanih s zaštita [10,14–16].

Kako je rotavirus i dalje uzrok visokog morbiditeta i mortaliteta u djece, posebno u zemljama u razvoju [3], potrebno je u potpunosti razumjeti imunološke mehanizme koji leže u osnovi zaštite. Poboljšano poznavanje imuniteta posredovanog T-stanicama protiv rotavirusa može utjecati na razvoj cjepiva i posebno je važno s obzirom na suboptimalne imunološke korelate protutijela i dosljedno opažanje znatno niže imunogenosti i učinkovitosti cjepiva u djece unutar regija s visokim opterećenjem rotavirusom [17]. Stoga smo proveli sustavni pregled literature o odgovorima T-stanica na rotavirus u djece kako bismo konsolidirali trenutno dostupno znanje o karakteristikama imuniteta T-stanica na rotavirus u ovoj populaciji, uključujući njegovu povezanost s odgovorima protutijela.

2. Materijali i metode

2.1. Strategija traženja literature

U pripremi rukopisa sustavnog pregleda slijedili smo kontrolnu listu Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis (PRISMA) (Tablica S1) [18]. Pretraživanje literature provedeno je u elektroničkim bazama podataka Embase (1947. do ožujka 2020.), MEDLINE (1946. do ožujka 2020.), Web of Science (1970. do 2020.) i Global Health (1910. do tjedna 9 2020) koristeći kombinaciju Ključne riječi "T-stanica", "rotavirus" i "dijete" za identifikaciju relevantnih članaka (Datoteka S1).

2.2. Kriteriji uključivanja

Studije uključene u ovaj pregled bile su one koje su bile primarno istraživanje, bile su provedene među djecom ili su koristile uzorke dobivene od djece u bilo kojoj regiji svijeta, prijavile su imunološki odgovor T-stanica na rotavirus, imale su dostupan puni engleski tekst i imale rotavirus kao glavnu fokus studije. Nije bilo ograničenja za dizajn studije, ali smo izbor ograničili na članke objavljene nakon 1973., godine kada je otkriven rotavirus.

2.3. Kriteriji isključenja

Isključili smo studije koje nisu uključivale djecu ili uzorke dobivene od djece, nisu prijavile odgovore T-stanica protiv rotavirusa ili nisu imale dostupan puni tekst na engleskom jeziku. Neprimarna istraživanja uključujući pregledne članke i konferencijske sažetke također su isključena.

2.4. T-stanični odgovori

Odgovori T-stanica uzeti u obzir u sustavnom pregledu bili su količina T-stanica (brojevi, omjeri, učestalosti), fenotip (aktivacija, površinski markeri stanice, epitopi) funkcija (lučenje citokina), aktivnost (proliferacija) i kinetika (prije i poslije -infekcija ili cijepljenje, trajnost) za sve podskupine CD4 i CD8 T-stanica.

2.5. Odabir studija i ekstrakcija podataka

Softver za upravljanje referencama EndNote korišten je za uklanjanje dvostrukih članaka identificiranih iz strategije pretraživanja. Rezultirajući jedinstveni članci uvezeni su u softver Rayyan webtool za dodatnu identifikaciju duplikata i odabir članaka. Tri recenzenta (NML, CC, MS) neovisno su odabrali potencijalno prihvatljive članke pregledom naslova i sažetaka svih jedinstvenih članaka za ključne riječi pomoću softvera web alata Rayyan. Cjeloviti tekstovi članaka koje su odabrala sva tri recenzenta zajedno preuzeti su i procijenjeni na prihvatljivost pomoću kriterija za uključivanje i isključivanje.

Članci koje su tri recenzenta suglasno odabrala kao prihvatljive uključeni su u recenziju, a oni koji su suglasno odbijeni isključeni su iz recenzije. Sva tri recenzenta zajedno su raspravljala o neskladu u odabiru i ponovno ga procijenila dok se nije postigao konsenzus o uključivanju ili isključivanju. Podaci su izdvojeni u Excel tablicu kako bi se zabilježili podaci o autoru, godini izdanja, lokaciji studije, dizajnu studije, karakteristikama dječje populacije, veličini uzorka, kontekstu rotavirusa (infekcija rotavirusom ili cijepljenje), odgovorima T-stanica i laboratorijskim metodama koristi se za mjerenje imuniteta T-stanica.

2.6. Procjena kvalitete i sinteza podataka

Pregledali smo objavljene članke slične prirode našem sustavnom pregledu kako bismo identificirali potencijalne alate za procjenu i prilagodili smo nedavno objavljeni alat za procjenu kvalitete [19] i pragove razine kvalitete (0 posto do 39 posto=nisko, 40 posto do 69 posto=umjereno i 70 posto do 100 posto=visoko) [20] za našu kritičku procjenu (Tablica S2). Jedan autor (NML) proveo je procjenu kvalitete koju su pregledala druga dva autora (SB i ONC). Zbog velike heterogenosti u laboratorijskoj metodologiji i prijavljenom odgovoru T-stanica u studijama uključenim u sustavni pregled, nije provedena službena kvantitativna meta-analiza, a rezultati su predstavljeni u tematskom narativnom formatu.

3. Rezultati

3.1. Rezultati pretraživanja literature

Članci preuzeti iz pretraživanja literature sadržavali su 937 s Embasea, 465 s MEDLINE-a, 574 s Web of Science i 125 iz elektroničkih baza podataka Global Healtha dajući ukupno 2101 identificiran članak. Nakon uklanjanja 906 dvostrukih članaka, ukupno 1195 članaka ispitano je na prihvatljivost na temelju naslova i sažetka, a dodatna 1162 članka isključena su jer nisu bili primarno istraživanje (n=710), nisu se bavili rotavirus u ljudi (n=288,) nije uključivao djecu (n=96), nije prijavio odgovore T-stanica (n=72).

Preostala 33 članka prošla su daljnju provjeru prihvatljivosti cjelovitim tekstom na temelju postavljenih kriterija za uključivanje. Nakon skrininga cijelog teksta, dodatnih 16 članaka je isključeno jer nisu imali puni tekst dostupan recenzentima (n=2), nisu izvijestili o odgovorima T-stanica za djecu (n=10) , a rotavirus nije bio glavni fokus (n=4). To je rezultiralo s 17 članaka koji su zadovoljili kriterije uključivanja i bili uključeni u sustavni pregled kako je sažeto prikazano na slici 1.

3.2. Obilježja članaka uključenih u sustavni pregled

Među sedamnaest studija uključenih u sustavni pregled, najranija identificirana studija objavljena je 1988., a posljednja 2018. Većina studija provedena je među djecom u Americi (9/17), a podjednako slijedi Europa (3/17). i Aziji (3/17) dok je najmanje istraživanja (2/17) provedeno među afričkom djecom. Deset studija je izvijestilo o T-staničnom imunitetu u kontekstu rotavirusne infekcije, dvije studije su izvijestile o odgovoru T-stanica na cijepljenje protiv rotavirusa, a pet studija je izvijestilo o odgovoru T-stanica specifičnom za rotavirus u zdrave djece.

Laboratorijske metode korištene za mjerenje odgovora T-stanica varirale su među studijama i uključivale su protočnu citometriju, limfoproliferaciju, mikroskopiju, neizravnu fluorescentnu mikroskopiju, genske mikronizove i enzimske imunološke (ELISpot) analize. Različite vrste ishoda T-stanica kao odgovor na antigene mitogena, humanog rotavirusa i antigene nehumanog rotavirusa zabilježene su u različitim studijama. Detaljnije karakteristike studija uključenih u sustavni pregled navedene su u tablici 1.

3.3. Procjena kvalitete pojedinačnih studija

Od uključenih studija, 15/17 (88,2 posto) bile su opservacijske studije, dok je samo 2/17 (11,8 posto) koristilo eksperimentalne dizajne u obliku randomiziranih kontroliranih ispitivanja (Tablica 1). Koristeći naš prilagođeni alat za procjenu i definicije praga kvalitete studija, većina članaka bila je umjerene kvalitete 11/17 (65 posto). Preostalih 6/17 (35 posto) članaka ocijenjeno je kao članke visoke kvalitete od kojih je većina 5/6 (83 posto) objavljena u novijim godinama (Tablica 1). Većina studija uključenih u recenziju pružila je odgovarajuće informacije o prazninama u istraživanju imuniteta na rotavirus, uključujući istraživačka pitanja i obrazloženja za proučavanje odgovora specifičnih za T-stanice na rotavirus.

Međutim, općenito je postojalo loše metodološko izvješćivanje za većinu studija s minimalnim ili nikakvim detaljnim informacijama o točnom primijenjenom dizajnu studije, izračunima i pretpostavkama za navedene veličine uzorka ili specifikaciji kriterija uključivanja i isključivanja za djecu ili uzorke izvedene od djece uključene u studije. U većini studija bio je loš prikaz toka sudionika ili uzorka od regrutacije do rezultata laboratorijskog testiranja i malo ili nimalo informacija o karakteristikama pozadine djece (Tablica S2).

3.4. Proliferacija T-stanica protiv rotavirusa razvija se i proširuje reaktivnost s porastom dobi

Djeca mogu podići mjerljivu proliferaciju T-stanica na različite sojeve rotavirusa nakon in vitro stimulacije koja je povezana s dobi. Kao što je prikazano u tablici 2, šest je studija izvijestilo o indukciji proliferacije T-stanica protiv ljudskih i nehumanih sojeva rotavirusa i njezinu povezanost s dobi djeteta. Djeca s akutnim rotavirusnim proljevom imala su pozitivniju i značajno veću proliferaciju T-stanica na rotavirusni antigen u usporedbi sa zdravom djecom.

Među zdravom djecom, proliferacija T-stanica je bila odsutna u novorođenčadi, minimalno prisutna u djece u dobi<6 months but became more commonly detected in older age groups of children [22,25,26,28,37]. In contrast to this, however, one study also reported evidence of detectable T-cell proliferation in newborn children [28]. In healthy children, although T-cell proliferation in a human rotavirus strain was observed to be stronger than that against a bovine rotavirus strain, a positive correlation of T-cell reactivity was observed between the strains [26].
Do dobi od 2 godine i više, većina djece je razvila reaktivnost T-stanica protiv dva soja humanog rotavirusa i soja rezus rotavirusa [28]. Međutim, proliferacija T-stanica protiv dva različita soja humanog rotavirusa također je primijećena među djecom u dobi<2 years old with acute and convalescent rotavirus diarrhea caused by different infecting rotavirus strains [29].

3.5. Proliferacija i učestalost T-stanica rotavirusa podudaraju se s odgovorima protutijela, ali su prolazniji

Šest je studija izvijestilo o T-staničnom imunitetu povezanom s odgovorima protutijela na rotavirus kao što je prikazano u tablici 3. Odgovori T-stanica primijećeni su češće u seropozitivne djece s protutijelima na rotavirus nego kod seronegativne djece i među sekundarnim nego primarnim infekcijama, što ukazuje da su i odgovori T-stanica pamćenja i protutijela inducirani su izloženošću rotavirusu i nastaju ponovljenom izloženošću [25,26,31]. Snaga i veličina odgovora T-stanica dogodila se u vrlo bliskoj vezi s odgovorom protutijela. Makela i sur. pokazalo je da su općenito niži titri protutijela na rotavirus popraćeni minimalnim ili odsutnim odgovorom T-stanica, dok su povećani odgovori protutijela bili povezani s jačim odgovorom T-stanica.

Međutim, jak T-stanični imunitet također je primijećen u odsutnosti pojačanih odgovora protutijela kod jednog djeteta u ovoj studiji i iako se ne mogu donijeti čvrsti zaključci na temelju ovog pojedinačnog opažanja, ono naglašava potrebu otkrivanja odgovora i protutijela i staničnih odgovora u procjeni imunitet na rotavirus [26]. U usporedbi s protutijelima koja su postojala dugo nakon infekcije, odgovori T-stanica bili su prolazniji, vidljivi dva do osam tjedana i tri do pet mjeseci nakon infekcije, ali su se smanjivali već nakon 5 mjeseci do gotovo nemjerljivih razina unutar 12 mjeseci nakon izlaganja rotavirusu [26, 29].

Međutim, odgovori T-stanica i protutijela bili su minimalni tijekom akutne rotavirusne infekcije, ali češći tijekom rekonvalescencije [29]. Za razliku od antitijela prisutnih pri rođenju, imunitet T-stanica općenito je izostao u ranom djetinjstvu (<6 months) developing much later in infancy and may therefore be a better indicator of active infant immunity than antibodies and distinguish from passive maternal immunity in very young infants [28]. 

Odgovori T-stanica i protutijela mogu se postaviti protiv različitih zaraznih sojeva rotavirusa, što ukazuje na nemogućnost jasnog razlikovanja serotipova P i G rotavirusa [29]. CD4 T-stanice specifične za rotavirus pozitivno su povezane s odgovorom protutijela, dok regulatorne T-stanice mogu imati pozitivnu ili negativnu povezanost s odgovorom protutijela na rotavirus [35]. Jedna studija među djecom s nedostatkom T-stanica dodatno je naglasila intimnu povezanost između imuniteta T-stanica i odgovora protutijela u kontekstu uklanjanja rotavirusne infekcije. Wood i sur. opisao kroničnu rotavirusnu infekciju u dvoje djece s kongenitalnim nedostatkom T-stanica [36].

U djeteta s hipoplazijom hrskavične dlake povezanom s nedostatkom T-stanica i akutnim rotavirusnim proljevom, nije otkriven imunološki odgovor serumskih protutijela na rotavirus. Isto tako, nije primijećen značajan proliferativni odgovor na rotavirus ~1 godinu nakon pojave proljeva, a proljev je trajao tijekom 18 mjeseci karakteriziran slabim dobivanjem na težini i neuspjehom djeteta da napreduje unatoč liječenju. U istoj studiji, kod drugog djeteta s CHARGE kongenitalnim abnormalnostima i nedostatkom T-stanica povezanim s DiGeorgeovim sindromom, koje je bilo zaraženo rotavirusom, odgovor IgG protutijela na rotavirus nije se mogao otkriti dva mjeseca nakon infekcije rotavirusom i unatoč liječenju, to dijete nije uspjelo napredovati i umrlo je u star 5 mjeseci.

3.6. CD4 i CD8 T-stanice imaju nisku frekvenciju cirkuliranja kod akutnog rotavirusa

Pet studija prijavilo je manju učestalost cirkuliranja CD4 plus i CD8 plus T-stanica kao odgovor na akutnu infekciju rotavirusom. U jednoj studiji, dok su zdrava djeca imala normalne udjele podskupova CD3 plus, CD4 plus i CD8 plus T-stanica, djeca s akutnim rotavirusnim proljevom imala su selektivno smanjen udio CD4 plus T-stanica i nizak CD4 plus : CD8 plus T-stanice omjer [22]. Studija slučaja jednog djeteta s rotavirusnim proljevom pokazala je smanjenu učestalost CD4 plus T-stanica i omjer CD4 plus : CD8 plus u akutnoj fazi koja je trajala do mjesec dana nakon infekcije, ali se normalizirala u razdoblju rekonvalescencije [23].

U druge dvije studije gotovo polovica djece s rotavirusnim proljevom imala je apsolutnu limfopeniju u usporedbi s djecom s ili bez prethodne izloženosti rotavirusu, ali s nerotavirusnim proljevom i većinom djece s akutnim (<7 days after the onset of illness) rotavirus diarrhea had total whole blood lymphocyte counts less than the lower limit of the normal count range in healthy children [27,34]. 

Dodatno, među djecom koja su prethodno bila izložena rotavirusu i onima s rotavirusnim proljevom, malo ih je imalo mjerljive CD4 ili CD8 T-stanice specifične za rotavirus koji proizvode citokine [27]. Isto tako, protočna citometrija i analiza T-stanica ekspresije gena djece s rotavirusnim proljevom otkrile su značajno niže srednje učestalosti CD4 plus i plus CD4 plus T-stanica, CD8 plus i plus CD8 plus T-stanica i ekspresije gena povezane s T-stanicama u djece s rotavirusnim proljevom u akutnoj fazi nego u zdravih kontrola. U fazi rekonvalescencije, međutim, učestalost ovih populacija T-stanica značajno se povećala do sličnih razina uočenih u zdrave djece. Iznimno, uočeno je da jedno dijete s rotavirusnim proljevom ima minimalno smanjenje učestalosti CD4 plus i CD8 plus T-stanica u akutnom stadiju, ali je imalo ozbiljno smanjenje podskupova CD4 i CD8 T-stanica u rekonvalescenciji [34]. Među cijepljenom djecom, CD4 T-stanice s rotavirusnim antigenom otkrivene su u niskim učestalostima dva tjedna nakon cijepljenja [31]. Sažeti nalazi ovih studija navedeni su u tablici 4.

3.7. Profil proliferativnih, pomoćnih i citotoksičnih T-stanica za rotavirus razlikuje se kod djece u usporedbi s odraslima i drugim stimulansima

Smanjeni odgovori i različiti profili odgovora proliferativnih, pomoćnih i citotoksičnih T-stanica izazivaju se protiv rotavirusa kod djece u usporedbi s odraslima ili drugim stimulansima, kao što je prikazano u tablici 4. U studiji Jaimesa i sur., rotavirus-specifični CD4 plus IFN- plus Th1, CD4 plus IL-13 plus Th2 i CD8 plus IFN- plus citotoksične T-stanice ispitane su kod djece s rotavirusnim proljevom u usporedbi s nedavno zaraženim, izloženim i neizloženim zdravim odraslim osobama. U usporedbi, odrasli izloženi rotavirusu imali su značajno veće srednje udjele Th1 specifičnih za rotavirus i citotoksičnih odgovora od djece čiji su odgovori bili slični onima uočenim u zdravih odraslih osoba.

Međutim, dok su Th1 i citotoksični T-stanični odgovori bili inducirani rotavirusom i kod odraslih i kod djece, Th2 odgovor je dodatno primijećen kod djece s rotavirusnim proljevom sa sličnom učestalošću kao Th1 odgovor, ali ne i kod odraslih [24]. Nasuprot tome, studija Parra i sur. pokazalo je dominaciju monofunkcionalnog CD4 plus IFN- plus i CD4 plus TNF- plus Th1 odgovora i kod odraslih i kod djece [30]. Druga je studija pokazala da su proliferativni odgovori T-stanica na rotavirus općenito bili slabiji u prospektivno ispitane djece u usporedbi s odraslima, pri čemu su odrasli imali značajno jaču proliferaciju T-stanica na goveđe i ljudske sojeve rotavirusa od bilo koje dobne skupine djece [26].

Studija koja je proučavala učestalosti CD4 plus IFN- plus ili IL-2 plus Th1, CD4 plus IL-13 plus Th2, CD4 plus IL-17 plus Th17 i CD8 plus IFN- plus citotoksični T -stanice u djece s rotavirusnim i nerotavirusnim proljevom u usporedbi sa zdravim i akutno ili rekonvalescentno zaraženim rotavirusom odraslim osobama pronašle su slična opažanja. Mali ili nikakav odgovor T-stanica specifičnih za Th1, Th2 ili Th17 rotavirus primijećen je kod djece s proljevom, a nekoliko uočenih odgovora uključivalo je Th1 i citotoksične odgovore i primijećeno je samo među djecom koja su prethodno bila izložena ili su imala akutni rotavirusni proljev.

Za razliku od djece, puno veći udio odraslih, i zdravih i akutno zaraženih, imao je detektabilne Th1 i citotoksične T-stanične odgovore [27]. Ovi su rezultati slični drugoj studiji koja je pokazala izlučivanje IFN-, TNF-, GM-CSF, RANTES, MCP-1 i IL-10 iz stanica stimuliranih rotavirusom u odraslih, ali ne i u djece [30]. ].

U usporedbi s drugim virusnim i bakterijskim stimulansima, cirkulirajući odgovori T-stanica specifični za rotavirus općenito su smanjeni. Dok je značajno veća proliferacija rotavirusa uočena u odraslih nego u djece, proliferacija kao odgovor na mikobakterijski pročišćeni proteinski derivat (PPD) u djece bila je jednako visoka kao ona uočena u odraslih [26]. Među zdravom djecom, uočeno je da je proliferacija T-stanica na rotavirus općenito niža u usporedbi s proliferacijom protiv toksoida tetanusa (TT), antigena mikobakterije PPD i antigena virusa Coxsackie B4 (CBV) [25,30]. Značajno niže učestalosti CD4 T-stanica koje proizvode IFN-, TNF- i IL-2- uočene su protiv rotavirusa nego kao odgovor na antigene virusa influence u djece [30]

3.8. Rotavirus aktivira proinflamatorne, regulatorne i fenotipove T-stanica efektora crijeva

Imunološki odgovor T-stanica na rotavirus u djece karakterizira povišen profil aktiviranih i proupalnih T-stanica (tablica 5). Djeca s rotavirusnim proljevom pokazuju veće udjele proupalnih T-helper 17 stanica nadopunjenih višim razinama proupalnih IL-6 i IL-17 citokina koji cirkuliraju u perifernoj krvi u vrijeme akutne infekcije u usporedbi sa zdravom djecom [ 21]. Slično, izvješće o slučaju djeteta s rotavirusnim gastroenteritisom izvijestilo je o povišenim udjelima pomoćnih stanica koje proizvode IFN i citotoksičnih T-stanica u akutnoj fazi infekcije, iako su te razine smanjene rekonvalescencijom [23]. Isto tako, druga je studija pokazala pozitivnu korelaciju između proliferativnih odgovora T-stanica na rotavirus i ekspresije glasničke ribonukleinske kiseline (mRNA) proupalnih IFN- i IL-4 citokina u zdrave djece [25].

Slično ovim nalazima, studija analize mikronizova ekspresije gena mRNA imunoloških stanica koju su proveli Wang i sur. otkrili su da su djeca s rotavirusnim proljevom imala pojačanu regulaciju gena koji kodiraju markere aktivacije limfocita, proupalne citokine, kemokine i imunološke proteine ​​u akutnom stadiju u usporedbi sa zdravom djecom. Zanimljivo, iako je došlo do povišene ekspresije gena markera aktivacije limfocita CD69 i CD83, kao i gena koji kodiraju za diferencijaciju, sazrijevanje, aktivaciju i preživljavanje B limfocita, došlo je do smanjene ekspresije gena uključenih u proliferaciju, diferencijaciju, aktivaciju , preživljavanje i homeostazu T limfocita u te djece zaražene rotavirusom [34].

Proupalni T-stanični odgovor na rotavirus može se pojaviti u kombinaciji sa sniženim ili povišenim regulatornim T-staničnim odgovorom (Tablica 5). Dong i sur. otkrili su da djeca zaražena rotavirusom imaju znatno manji udio regulatornih T-stanica u usporedbi sa zdravom djecom. Niži profil regulatornih stanica odgovarao je značajno nižim razinama cirkulirajućih imunosupresivnih IL-10 i TGF-citokina [21]. Nasuprot tome, studija Mesa et al. pokazalo je da regulacijski mehanizam ovisan o TGF-u rotavirus-specifičnog CD4 i CD8 IFN-T-staničnog odgovora nije prisutan u djece s akutnim rotavirusnim gastroenteritisom, ali je prisutan u odraslih, iako su proučavana samo četiri, odnosno tri odrasle osobe, i pokazalo je da smanjena cirkulacija učestalost T-stanica specifičnih za rotavirus nije bila posljedica regulacije TGF-plus regulatornih T-stanica jer su i zaražena rotavirusom i zdrava djeca imala slične udjele ovih cirkulirajućih Treg profila [27]. Nadalje, druga je studija pronašla pozitivnu korelaciju između proliferativnih odgovora T-stanica i imunosupresivnog IL-10, ali podupirući prethodne studije, to nije uočeno za TGF- [25]. Jedna druga studija također je otkrila povećanu ekspresiju drugih proteina koji moduliraju upalu IL-1R antagonista, IFN/receptora i proteina stimuliranih IFN-om u djece zaražene rotavirusom [34].

Dvije studije su objavile da znatan udio T-stanica zaraženih rotavirusom izražava markere gut-hominga. Kao što je prikazano u tablici 5, jedno istraživanje Rotta i sur. među djecom koja se oporavljaju nakon akutne rotavirusne infekcije izvijestili su o većem T-staničnom proliferativnom odgovoru na rotavirus u 4 7 hi limfocitnoj populaciji nego u 4 7 − populaciji limfocita, iako se to temeljilo na podacima dobivenim od jednog djeteta [33]. Isto tako, druga studija među djecom cijepljenom protiv rotavirusa otkrila je da većina CD4 plus T stanica s rotavirusnim antigenom izražava 4 7 markere za usmjeravanje crijeva, a većina stanica eksprimira i 4 7 i CCR9, markere za usmjeravanje crijeva [31 ].

4. Rasprava

Dajemo pregled dokaza i karakteristika imunološkog odgovora T-stanica na rotavirus u zdrave, rotavirusom zaražene i cijepljene djece. Iako su provedena mnoga istraživanja, vrlo se malo njih posebno bavi T-stanicama posredovanim imunitetom na rotavirus u djece. Pronašli smo samo sedamnaest članaka koje smo uključili u ovaj pregled.

4.1. Sažeti nalazi i implikacije

Većina identificiranih studija bila je u kontekstu infekcije rotavirusom, a samo su dvije studije procjenjivale odgovore T-stanica na cijepljenje protiv rotavirusa. Ovo je posebno iznenađujuće s obzirom na kontinuirani razvoj i uvođenje novih cjepiva protiv rotavirusa [6,38] i činjenicu da su imunološki korelati zaštite za cjepiva protiv rotavirusa do danas nedostižni [7]. Osim toga, najmanji broj studija proveden je na afričkoj djeci, što je zabrinjavajuće jer ova regija nosi najveći teret rotavirusnog proljeva [3], a cjepiva protiv rotavirusa u ovoj regiji stalno pokazuju smanjenu učinkovitost [17]. Ovi nalazi naglašavaju prazninu u istraživanju koje razjašnjava ulogu imuniteta posredovanog T-stanicama na rotavirus kako bi se istražio njihov potencijal kao imunoloških korelata zaštite cjepivom i potrebu za boljim razumijevanjem imunoloških mehanizama rotavirusa. Takvo bi istraživanje osobito pomoglo u razumijevanju smanjene imunogenosti cjepiva u afričke djece.

Imunitet T-stanica igra ulogu u imunološkom odgovoru na rotavirus kod djece. Limfoproliferativni testovi pružili su dokaze o cirkulirajućim T-stanicama specifičnim za rotavirus u djece. Nedostatak proliferacije uočen u novorođenčadi, minimalna proliferacija u dojenčadi< 1 year old, and increasing proliferation with age are consistent with the exposure pattern to rotavirus in early life. However, the minimal rotavirus-specific T-cell proliferation in children aged below 1 year of age is of concern as rotavirus vaccines are administered within this period and vulnerability to rotavirus is highest in early infancy. While transplacental maternal antibody immunity is most probably important for protection in this age group, it may be necessary for new rotavirus vaccine formulations to incorporate designs allowing for enhanced T-cell activation such as the addition of adjuvants. 

Zanimljivo je da se dokazi o proliferaciji T-stanica rotavirusa također vide u neke novorođenčadi i mogu biti rezultat in-utero ili vrlo ranog izlaganja antigenima rotavirusa, a od značaja je za strategije cjepiva protiv rotavirusa novorođenčadi. Razvijena su cjepiva protiv rotavirusa koja se daju pri rođenju i pokazalo se da su sigurna i vrlo učinkovita u novorođenčadi. Ova porođajna doza cijepljenja potencijalno bi mogla prenijeti rotavirus-specifične memorijske T-stanice i tako pružiti priliku za stanično posredovanu zaštitu vrlo rano u životu [39]. Ova rana zaštita imala bi značajan utjecaj na daljnje smanjenje opterećenja rotavirusom u zemljama s niskim dohotkom u kojima je značajan udio djece zaražen rotavirusom prije primanja prve doze cjepiva, što je povezano s slabom serokonverzijom cjepiva [11,40]. ].

Širenje unakrsno reaktivnih T-stanica s porastom dobi u skladu je s izloženošću različitim sojevima rotavirusa kako djeca stare. Ovi rezultati dalje impliciraju da T-stanice specifične za rotavirus prepoznaju epitope zajedničke različitim serotipovima infektivnih rotavirusa, što ukazuje da imunost T-stanica može pružiti unakrsnu reaktivnu zaštitu. Rotavirus ima veliku raznolikost sojeva na temelju različitih kombinacija G- i P-serotipova i genotipova klasificiranih prema reaktivnosti protutijela na virusne proteine ​​VP7 odnosno VP4 [8]. Sojevi rotavirusa koji uzrokuju infekcije kod ljudi i obično zaraze stariju djecu<5 years are well known but evolutionary genetic mutation and reassortments eventually give rise to new strains [41]. 

Ova uočena proliferacija T-stanica bez obzira na inficirani G-serotip sugerira da imunitet T-stanica izazvan rotavirusom u djece nije specifičan za G-serotip, što je važno za učinkovite strategije cjepiva. Na primjer, Rotarix, monovalentno G1P [8] cjepivo protiv rotavirusa pokazalo je zaštitu protiv serotipskih sojeva rotavirusa koji nisu uključeni u cjepivo, međutim, prodor soja cjepiva još uvijek se događa i opseg u kojem je ovaj unakrsno reaktivni imunitet posredovan T-stanicama ili odgovorima protutijela nije jasan i potrebno ga je dodatno istražiti [42]. Ukupna cirkulirajuća protutijela te homotipska i heterotipska neutralizirajuća protutijela povezana su, ali nisu u potpunosti u korelaciji sa zaštitom, što sugerira da su drugi imunološki mehanizmi poput ovih unakrsno reaktivnih T-stanica vjerojatno u igri [7].

Dostupna literatura pokazuje da se i B i T-stanička imunost razvijaju nakon izlaganja rotavirusu s T-staničnim odgovorima koji se javljaju usko povezani s odgovorom protutijela. Ovaj je pregled otkrio češće detektirane odgovore T-stanica kod djece koja su bila seropozitivna od one seronegativne za protutijela specifična za rotavirus, kao i kod sekundarnih naspram primarnih infekcija. Međutim, odgovor protutijela je postojaniji, a zbog prolaznije prirode T-staničnog odgovora, T-stanični imunitet otkriven u djece najvjerojatnije odražava prethodnu, a ne aktivnu izloženost.

Stoga, u dojenčadi T-stanična imunost može biti korisnija kao mjera imunološkog pamćenja specifičnog za dijete i u ranom djetinjstvu za razlikovanje pasivno stečenog majčinog imunološkog pamćenja kao odgovor na infekciju. Dodatno, u kontekstu cijepljenja, detekcija unutar kraćih razdoblja nakon cijepljenja bila bi potrebna u procjeni ovih efektorskih T-staničnih odgovora. Usprkos tome, otkrivanje odgovora T-stanica i protutijela potrebno je kako bi se adekvatno opisao imunološki odgovor na rotavirus u dječjoj infekciji.

Dokazi o proliferaciji T-stanica u odsutnosti rastućeg titra protutijela u neke djece govore o postojanju anti-rotavirusne zaštite posredovane preko izravnog imunološkog efektora T-stanica u djece. Izravni efektorski doprinos T-stanica prikazan je u depleciji mišjih modela i adaptivnim studijama gdje je deplecija CD8 T-stanica rezultirala odgođenom stopom razrješenja rotavirusne infekcije, a deplecija CD4 T-stanica bila je povezana s kroničnim izbacivanjem virusa i potpunim gubitkom zaštite [14], a adaptivni prijenos CD4 i CD8 T-stanica pripremljenih s rotavirusom rezultirao je kraćim izbacivanjem rotavirusa [43]. U takvim studijama na miševima, također je primijećen značajan gubitak zaštite od rotavirusa kod miševa s nedostatkom T-stanica i nokautiranih T-staničnog receptora (TCR) s odgođenim razrješenjem rotavirusne infekcije koja se pripisuje smanjenju podskupa CD4 plus T-stanica. , dok su miševi s nedostatkom B-stanica i TCR ostali zaštićeni [15]. U ovom pregledu, izravni učinci imuniteta T-stanica prikazani su kao primjer oslabljenog odgovora protutijela na rotavirus, kroničnog izlučivanja virusa i nemogućnosti uklanjanja infekcije uočene kod djece s T-staničnim imunodeficijentom. U kontekstu cijepljenja, moguće je da smanjeni odgovori protutijela otkriveni u djece bez serokonverzije na temelju višestruke promjene u odgovoru protutijela ne moraju u potpunosti značiti smanjenu zaštitu budući da imunitet T-stanica može pružiti izravne zaštitne funkcije i funkcije imunološkog pamćenja. Doprinos imunog pamćenja T-stanica u mjerenju imunogenosti cjepiva može imati implikacije na mjerenje učinkovitosti cjepiva.

Pozitivna povezanost između većeg odgovora stanica CD4 T-pomoćnika rotavirusa i seropozitivnosti na rotavirus ili većeg neutralizirajućeg IgG u djece naglašava osobitu važnost neizravne zaštite koju nudi pomoćna funkcija CD4 T-stanica u proizvodnji odgovora protutijela. U usvojenim prijenosnim mišjim modelima, CD4 T-stanice s rotavirusom, a ne CD8 T-stanice povezane su s povećanom proizvodnjom i održavanjem sekretornog IgA koji je važan za mukozni imunitet, a serumski IgA i IgG trenutno su prepoznati kao vrijedni surogat krajnje točke za zaštita [12]. Stoga, uzimajući to u obzir, u regijama s lošim djelovanjem cjepiva protiv rotavirusa, postoji potreba za razjašnjavanjem detaljnih profila ovih CD4 T-stanica o veličini i neutralizirajućoj sposobnosti odgovora protutijela među cijepljenom djecom. Veličina i održavanje odgovora protutijela mogu ovisiti o karakteristikama izazvanog odgovora CD4 T-stanica. Takve studije T-stanica mogu pružiti korisne uvide u opažene niže trendove imunogenosti i učinkovitosti cjepiva u tim regijama.

U djece, ove karakteristike odgovora CD4 i CD8 T-stanica na rotavirus uključuju pretežno Th1, ali također i Th17 odgovore. Čini se da su aktivirane CD4 i CD8 T-stanice koje luče proupalne citokine, osobito IFN- i IL-17, važne u ovom imunološkom odgovoru. IFN-citokin ima izravne antivirusne učinke, a IL-17 je povezan s pružanjem zaštite putem regrutiranja drugih imunoloških stanica s oba citokina koji su se pokazali važnima u uklanjanju rotavirusne infekcije [44]. S druge strane, regulatorne T-stanice koje mogu potisnuti proupalni imunološki odgovor u nastojanju da se održi homeostaza također se javljaju kao odgovor na rotavirus. Regulacijske T-stanice mogu imati negativan ili pozitivan utjecaj na imunološki odgovor na infekciju rotavirusom ili cijepljenje. Ovaj pregled otkrio je IL10 plus i FOXP3 plus regulatorne T-stanice kao različite subpopulacije sa suprotnim učincima na imunitet protutijela protiv rotavirusa. U tom kontekstu, određena populacija CD4 plus /CD8a plus CCR6 plus CXCR6 plus Treg stanica identificirana je u ljudskom debelom crijevu, koje reagiraju na fekalne bakterijske vrste i proizvode IL-10 [45]. Ove stanice doista mogu dovesti do različitih ishoda tijekom infekcije rotavirusom u usporedbi s njihovim FOXP3 plus Treg pandanima. Za živa atenuirana rotavirusna cjepiva, procjena ovih Th1 i Th17 upalnih i FOXP3 plus i IL-10 plus regulatornih profila T-stanica u djece može dati uvid u opaženu imunogenost cjepiva.

Uz ove konvencionalno proučavane podskupine T-stanica CD4 i CD8, nedavno su identificirane urođene T-stanice poput gama delta T-stanica (δT), invarijantnih T-stanica povezanih sa sluznicom (MAIT) i prirodnih T-ubojica stanice (NKT) obogaćene su mukoznim tkivima i objavljeno je da pružaju zaštitne efektorske aktivnosti protiv ljudskih crijevnih infekcija. Izravnim djelovanjem citokina ili neizravno putem regrutiranja citokinskih odgovora drugih imunoloških efektorskih stanica, sugerirano je da te urođene T-stanice pružaju ranu antivirusnu imunološku zaštitu u sučelju između urođene imunosti i indukcije adaptivne imunosti i povezane su s inhibiranim virusnim replikacija važnih ljudskih virusnih patogena [46,47]. Postoji hitna potreba da se također razmotri karakterizacija ovih atipičnih profila T-stanica i kako se oni odnose na konvencionalne podskupove T-stanica CD4 i CD8 o opaženoj infekciji rotavirusom ili imunogenosti cjepiva.

Cirkulirajuće T-stanice specifične za rotavirus u djece općenito su niske u učestalosti tijekom akutne nego rekonvalescentne faze i mnogo su slabije od onih koje se stvaraju u odraslih i protiv drugih patogena. Smanjena učestalost T-stanica specifičnih za rotavirus u početnom odgovoru može biti izravna posljedica njihove migracije iz cirkulacije na početna mjesta crijevne sluznice za obavljanje efektorske funkcije. Ovo je podržano literaturom koja dokumentira veću proliferaciju T-stanica unutar 4 7 hi podskupa i veći udio CD4 T-stanica koje reagiraju na ekspresiju rotavirusa 4 7 ili CCR9 crijevne markere. Trenutna živa atenuirana oralna cjepiva protiv rotavirusa imaju za cilj oponašanje prirodnog imunosnog pokretanja infekcije unutar crijeva. Razmjer u kojem takva cjepiva izazivaju fenotipove T-stanica efektora crijeva može se odnositi na zaštitni učinak cijepljenja. S novim parenteralno primijenjenim cjepivima protiv rotavirusa koja se uvode, njihova sposobnost da izazovu te fenotipove probavnog sustava također se mora proučiti. Dok su mišji modeli dokumentirali razvoj mukoznog imuniteta od parenteralnog cijepljenja [48], nastanak T-stanica specifičnih za rotavirus u crijevima u djece cijepljene parenteralnim cjepivom protiv rotavirusa tek treba utvrditi iako je uočeno smanjenje izlučivanja virusa u kliničkim ispitivanjima do sada provedena implicirala je stvaranje lokalnih mukoznih efektora [49]. Stoga će biti važno provesti studije kojima se procjenjuju fenotipovi hominga izazvani cijepljenjem protiv rotavirusa koji mogu utjecati na efektorske sposobnosti u zaštiti od rotavirusa u crijevima.

U usporedbi s tuberkulinom, tetanusnim toksoidom i antigenima dobivenim od gripe za koje se također primjenjuju cjepiva za djecu, uočeno je da su odgovori T-stanica inducirani antigenom rotavirusa smanjeni. Razlozi za takve varijacije u antigen-specifičnim odgovorima u ranom životu mogu uključivati ​​imunološku disfunkciju u antigen-specifičnoj prezentaciji i razlikama u antigen-specifičnoj aktivaciji T-stanica, proliferaciji i efektorskim nasuprot funkcijama generiranja pamćenja. Bolje razumijevanje ovih T-staničnih fenotipova koji reagiraju na rotavirus u ovom kontekstu ima potencijal da se iskoristi za poboljšanje imuniteta [50]. Uzimajući u obzir ulogu fenotipova T-stanica u djetetovom imunološkom odgovoru na infekciju ili cijepljenje, trebalo bi biti važno pri procjeni imunoloških odgovora u djece uzeti u obzir patogene koji imaju snažan modulacijski učinak na te populacije T-stanica. Na primjer, pokazalo se da citomegalovirus, sveprisutni patogen i snažan modulator T-stanica, utječe na imunološke i cjepivom inducirane profile T-stanica u djece [51,52], ali podaci o njegovom modulirajućem učinku na anti-rotavirusne T-stanice nisu dostupni. stanična imunost kod djece.

4.2. Snage i ograničenja

Koliko nam je poznato, ovo je prvi sustavni pregled odgovora T-stanica na rotavirus u djece uz korištenje jasno definirane strategije pretraživanja i probira za dobivanje postojeće literature. Naša studija daje pregled istraživanja provedenih prije i nakon post-uvođenja cjepiva protiv rotavirusa i pruža dokaze koji podupiru potrebu za dodatnim istraživanjem imunosti posredovane T-stanicama u djece, ne samo u vezi s infekcijom nego i cijepljenjem. Ovaj pregled pruža trenutačno znanje iz literature o različitim podskupovima i karakteristikama odgovora T-stanica na rotavirus, uključujući opću proliferaciju, specifične fenotipove, funkcionalno izlučivanje citokina i migracijske profile. Pregled je također obuhvatio odnos odgovora T-stanica i široko proučavanih odgovora protutijela.

Ograničenja u ovom pregledu prvenstveno proizlaze iz prirode identificiranih studija. Značajan udio studija, osobito onih koje su ranije provedene, izvijestio je o limfoproliferativnoj aktivnosti kao pokazatelju imunosti T-stanica. Međutim, potrebno je biti oprezan u njihovom tumačenju jer otkrivena proliferacija potencijalno uključuje onu urođenih i B-stanica. Mjere temeljene na limfoproliferaciji, iako daju uvid u imunost T-stanica, ne daju specifične podatke o imunosti T-stanica u usporedbi s trenutačnim naprednijim tehnikama kao što je višebojna protočna citometrija. Osim toga, osim četiriju studija, većina je provedena u posljednjem desetljeću i kao takva nije koristila novije imunološke metode kao što je protočna citometrija s višim staničnim markerima za pružanje sveobuhvatnijeg znanja o T-stanicama.

Još jedno ograničenje je da su identificirane studije koristile raznolik raspon imunoloških stimulansa za procjenu odgovora T-stanica rotavirusa koji su uključivali različite sojeve rotavirusa ili mitogene i imali su varijacije u formatu izvješćivanja za rezultate T-stanica. To je uvelo veliku metodološku heterogenost koja je predstavljala veliki izazov u kvantitativnoj sintezi pruženih dokaza. Osim toga, postojao je nedostatak dostatnog izvješćivanja o statističkim podacima u nekoliko studija, a još više u studijama provedenim mnogo ranije, a za neke studije veličine uzorka bile su vrlo male što je otežavalo generalizaciju nalaza.

5. Zaključci

T-stanice imaju ulogu u imunološkom odgovoru na rotavirus u djece. Ovaj pregled pokazuje da su ti odgovori heterotipični i iako su prisutni na niskim razinama u cirkulaciji i manje postojani od protutijela, mogu se otkriti u djece i razviti kroz ponovljeno izlaganje. I CD8 i CD4 podskupine T-stanica uključene su u ovaj odgovor i prvenstveno su Th1 fenotipa i fenotipa gut-hominga. Međutim, postoji mali broj studija o T-stanicama, velike metodološke razlike i nedostatak dovoljnih kvantitativnih skupova podataka koji izravno povezuju imunitet T-stanica sa zaštitom od infekcije rotavirusom ili imunogenošću cjepiva protiv rotavirusa. Stoga je imperativ da se provedu daljnja istraživanja odgovora T-stanica protiv rotavirusa i potrebna je standardizacija testova T-stanica specifičnih za rotavirus u ovoj populaciji.

Afrika nosi nerazmjeran teret rotavirusne dijareje i ima hitnu potrebu za istraživanjem u ovom području. Takve studije također mogu utvrditi mogu li se uočena niža anti-rotavirusna antitijela izazvana cjepivom kod afričke djece pripisati ograničenim ili oslabljenim odgovorima T-stanica. Također postoji potreba za rješavanjem podskupova T-stanica sličnih urođenim i uključivanjem više fenotipskih markera korištenjem razvijenijih imunoloških testova kako bi se pružili sveobuhvatni imunološki podaci T-stanica. U vakcinologiji protiv rotavirusa bit će važno procijeniti odnos imunosti T-stanica prema stopama serokonverzije i kliničkoj zaštiti od infekcije rotavirusom. Takvo bi istraživanje moglo predstavljati dobru osnovu za daljnje istraživanje T-stanica kao potencijalnog imunološkog korelata zaštite i informirati razvoj cjepiva sljedeće generacije.

Doprinosi autora:

Konceptualizacija, NML i RC; metodologija, NML, SB, CC, MS i ONC; pisanje—izvorna priprema nacrta, NML; pisanje—pregled i uređivanje, MRG, SB, CC, MS, ONC i RC; nadzor, MRG i RC; nabava sredstava, NML i RC Svi su autori pročitali i složili se s objavljenom verzijom rukopisa.

Financiranje:

Ovaj je rad podržan grantom Wellcome Trust [211356/Z/18/Z] dodijeljenim NML-u i programom EDCTP2 podržanim grantom Europske unije Senior Fellowship dodijeljenim RC-u (broj granta TMA2016SF-1511-ROVAS{{5} }).

Izjava institucionalnog odbora za reviziju:

Nije primjenjivo.

Izjava o informiranom pristanku:

Nije primjenjivo.

Izjava o dostupnosti podataka:

Podaci su uključeni u članak.

Zahvale:

NML zahvaljuje Centru za istraživanje zaraznih bolesti u Zambiji (CIDRZ) i Jedinici za istraživanje crijevnih bolesti i cjepiva CIDRZ-a za resurse i podršku pruženu u izvođenju sustavnog pregleda.

Sukob interesa:

Autori izjavljuju da nema sukoba interesa. Financijeri nisu imali nikakvu ulogu u dizajnu studije; u prikupljanju, analizi ili interpretaciji podataka; u pisanju rukopisa ili u odluci o objavi rezultata.

Reference

1.Kotloff, KL; Nataro, JP; Blackwelder, WC; Nasrin, D.; Farag, TH; Panchalingam, S.; Wu, Y.; Sow, SO; Sur, D.; Breiman, RF; et al. Teret i etiologija dijareje u dojenčadi i male djece u zemljama u razvoju (Globalna multicentrična studija crijeva, GEMS): prospektivna studija slučaja-kontrola. Lancet 2013, 382, ​​209–222. [CrossRef]

2. Kotloff, KL; Nasrin, D.; Blackwelder, WC; Wu, Y.; Farag, T.; Panchalingham, S.; Sow, SO; Sur, D.; Zaidi, AKM; Faruque, ASG; et al. Učestalost, etiologija i štetne kliničke posljedice manje teških epizoda proljeva među dojenčadi i djecom koja žive u zemljama s niskim i srednjim prihodima: 12-mjesečna studija slučaja-kontrole kao nastavak Global Enteric Multicenter Studija (GEMS). Lancet Glob. Zdravlje 2019, 7, e568–e584. [CrossRef] [PubMed]

3. Troeger, C.; Blacker, BF; Khalil, IA; Rao, PC; Cao, S.; Zimsen, SRM; Albertson, SB; Stanaway, JD; Deshpande, A.; Abebe, Z.; et al. Procjene globalnog, regionalnog i nacionalnog morbiditeta, mortaliteta i etiologije proljeva u 195 zemalja: Sustavna analiza za Globalnu studiju o teretu bolesti 2016. Lancet Infect. Dis. 2018, 18, 1211–1228. [CrossRef]

4. Burnett, E.; Jonesteller, CL; Tate, JE; Yen, C.; Parashar, UD Globalni utjecaj cijepljenja protiv rotavirusa na hospitalizacije djece i smrtnost od proljeva. J. Zaraziti. Dis. 2017., 215, 1666–1672. [CrossRef] [PubMed]

5. Parašar, UD; Johnson, H.; Steele, AD; Tate, JE Utjecaj cijepljenja protiv rotavirusa na zdravlje u zemljama u razvoju: napredak i put naprijed. Clin. Zaraziti. Dis. 2016, 62, S91-S95. [CrossRef]

6. Burke, RM; Tate, JE; Kirkwood, CD; Steele, AD; Parashar, UD Trenutna i nova cjepiva protiv rotavirusa. Curr. Opin. Zaraziti. Dis. 2019, 32, 435–444. [CrossRef]

7. Angel, J.; Steele, AD; Franco, MA Korelati zaštite za cjepiva protiv rotavirusa: Moguće alternativne krajnje točke ispitivanja, prilike i izazovi. Pjevušiti. Cjepivo. Imunološki drugi. 2014, 10, 3659–3671. [CrossRef]

8. Desselberger, U. Rotavirusi. Virus Res. 2014, 190, 75–96. [CrossRef]

9. Velázquez, FR; Matson, DO; Calva, JJ; Guerrero, ML; Morrow, AL; Carter-Campbell, S.; Glass, RI; Estes, MK; Pickering, LK; Ruiz-Palacios, GM rotavirusna infekcija u dojenčadi kao zaštita od naknadnih infekcija. N. engl. J. Med. 1996, 335, 1022–1028. [CrossRef]

10. Desselberger, U.; Huppertz, H.-I. Imunološki odgovori na infekciju rotavirusom i cijepljenje te povezani korelati zaštite. J. Zaraziti. Dis. 2011, 203, 188–195. [CrossRef]

11. Chilengi, R.; Simuyandi, M.; Plaža, L.; Mwila, K.; Becker-Dreps, S.; Emperador, DM; Velasquez, DE; Bosomprah, S.; Jiang, B. Povezanost majčinskog imuniteta s imunogenošću cjepiva protiv rotavirusa u zambijske dojenčadi. PLoS ONE 2016, 11, e0150100. [CrossRef]

12. Baker, JM; Tate, JE; Leon, J.; Haber, MJ; Pitzer, VE; Lopman, BA Serumski antirotavirusni imunoglobulin A nakon cijepljenja kao korelat zaštite od rotavirusnog gastroenteritisa u različitim okruženjima. J. Zaraziti. Dis. 2020, 222, 309–318. [CrossRef]

13. Lee, B.; Carmolli, M.; Dickson, DM; Colgate, ER; Diehl, SA; Uddin, MI; Islam, S.; Hossain, M.; Rafique, TA; Bhuiyan, TR; et al. Odgovori imunoglobulina A specifični za rotavirus su oslabljeni i služe kao suboptimalni korelat zaštite među dojenčadi u Bangladešu. Clin. Zaraziti. Dis. 2018, 67, 186–192. [CrossRef]

14. McNeal, MM; Rae, MN; Ward, RL Dokazi da je razrješenje rotavirusne infekcije kod miševa rezultat aktivnosti ovisnih o stanicama CD4 i CD8. J. Virol. 1997, 71, 8735-8742. [CrossRef]

15. McNeal, MM; VanCott, JL; Choi, AH; Basu, M.; Flint, JA; Stone, SC; Clements, JD; Ward, RL CD4 T stanice jedini su limfociti potrebni za zaštitu miševa od izlučivanja rotavirusa nakon intranazalne imunizacije himernim VP6 proteinom i adjuvansom LT(R192G). J. Virol. 2002, 76, 560–568. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com