Sinergističko sprječavanje starenja kroz specifično reprogramiranje senescentnih stanica

Molimo kontaktirajteoscar.xiao@wecistanche.comza više informacija

Sažetak:U ovom pregledu tražimo novu strategiju za uspostavljanje pomlađujućeg mikrookruženja kroz specifično reprogramiranje senescentnih stanica. Predlažemo da djelomično reprogramiranje može proizvesti sekretorni fenotip koji olakšava pomlađivanje stanica. Ova strategija je poželjna za specifično djelomično reprogramiranje pod kontrolom kako bi se izbjegao rizik od tumora i zatajenja organa zbog gubitka staničnog identiteta. Također ublažava kronično upalno stanje povezano sa starenjem i sekundarnim starenjem u susjednim stanicama poboljšanjem sekretornog fenotipa povezanog sa starenjem. Ovaj se rukopis također nada istražiti može li interveniranje u stanično starenje poboljšati starenje i potaknuti popravak oštećenja, općenito, kako bi se produžio životni vijek ljudi i smanjila slabost. Izvedivi i sigurni klinički translacijski protokoli kritični su u pomlađivanju napretkom kontroliranog reprogramiranja. Ovaj pregled raspravlja o ograničenjima i kontroverzama primjene ovih dostignuća (dok organizira rukopis prema mogućim shemama kliničkog prevođenja) za istraživanje smjerova i hipoteza koje imaju prijevodnu vrijednost za kasnija istraživanja.

Ključne riječi:starenje; starenje; senolitici/senostatici;p16/nk4a;p19Arf; p21Wafl/Cip1;SASP

1. Uvod

Starenje se može definirati kao vremenski ovisan pad funkcionalnosti tijela. Na staničnoj razini, njegova se bit može vidjeti kao postupni gubitak normalne stanične funkcije popraćen nizom fenotipova starenja [1,2]]. Čimbenici stresa kao što su disfunkcija telomera, oštećenje DNA, aktivacija onkogena i disfunkcija organela ubrzavaju napredovanje starenja na staničnoj razini, šireći se staničnim mikrookruženjem i ubrzavajući disfunkciju organa u tkivima, što kulminira gubitkom svih vitalnih funkcija tijela. (zatajenje organa).

Kliknite ovdje da saznate više

Zanimljivo je da u samom organizmu postoji samobalansiranje popravka nakon ozljede i obnove nakon starenja.veličina penisa cistancheOvi mehanizmi ravnoteže uključuju pretvorbu matičnih stanica u mirovanju u stanice preteče u različitim tkivima unutar dinamičke homeostaze. Alternativni ili anti-disfunkcionalni mehanizmi djeluju na razini organele disfunkcije (npr. alternativni mitohondrijski glikolitički i metabolički putovi glutamina, aktivacija nuklearnog popravka kroz nuklearno oštećenje) [3-5]. Na razini tkiva, sekretorni fenotip povezan sa starenjem (SASP) ima neki potencijal protiv starenja osim što je faktor koji potiče starenje (npr. interleukin-6(IL-6) može poboljšati popravak tkiva promicanjem reprogramiranja[6,7]; interleukin-1 (IL-1) može pospješiti čišćenje stanica koje stare imunopročišćenim NK stanicama [8-10]). Važno je napomenuti da nema dokaza da se usporavanje starenja može postići iskorištavanjem korisnih aspekata samog starenja. Ovaj pregled ima za cilj pokazati da intervencije reprogramiranja na starim stanicama imaju potencijal zadržati ove vrijedne komponente u usporedbi s uklanjanjem starih stanica. Također postoji mogućnost da se reprogramiranje može samo-modificirati gornjim rezultatom, u kojem starenje potiče reprogramiranje: ista razina ekspresije čimbenika reprogramiranja može biti učinkovitija u okolini koja stari. Nasuprot tome, učinkovitost reprogramiranja je smanjena kada se staro okruženje ublaži ili preokrene, čime se izbjegava šteta uzrokovana pretjeranom indukcijom.

Kako bismo istražili potencijal ove ravnoteže protiv starenja, ovaj pregled će raspravljati o mogućnosti i izvedivosti ublažavanja starenja kroz međustanične interakcije kako slijedi:

Predložiti sinergističko djelovanje protiv starenja kako bi se razjasnila ideja kombiniranog djelovanja protiv starenja.]

starenje s više faktora pomlađivanja i poslužiti sljedećim istraživanjima novih ključnih putova koji se mogu primijeniti u kombinaciji s poznatim putovima protiv starenja. b.

Predložena je hipoteza o mladenačkom sekretornom fenotipu za generalizaciju čimbenika protiv starenja (osobito, NAD plus, en amp, GSTM2, itd. uključeni su u usporavanje starenja cijelog tijela reguliranjem cirkulirajuće ravnoteže NAD plus /NADH) koji se nalaze u sekretoma mlade krvi i mladih stanica te poslužiti za buduću kliničku translaciju i ko-primenu.

Predložiti hipotezu koja kontrolira reprogramiranje (definirano kao indukcija C.

ekspresije Yamanaka faktora za preokretanje fenotipa starenja stanica, ali bez stvaranja pluripotentnih matičnih stanica izazvanih iPSC-ima) mogu sinergistički spriječiti starenje mladenačkim sekretornim fenotipom.

2. Obilježja starenja i njihov potencijal za prevođenje

2.1. "Asinkroni učinak" u starenju

Kako starimo, starenje različitih organa i tkiva nije sinkronizirano, a parenhimske stanice koje obavljaju biološke funkcije organa/tkiva u različitim su fazama starenja [1].

Na miševima je pokazano da plazma stanice i antitijela koja luče infiltriraju razne organe, pojavljujući se u bubrezima, srcu, jetri, mišićima, masnom tkivu, plućima i timusu [2]. To implicira da starenje u jednom organu može potaknuti ili ubrzati kronične upale i disfunkcije povezane sa starenjem u cijelom tijelu putem sistemske cirkulacije. Nadalje, kada miševi dosegnu srednju dob, imunološke stanice (T i B stanice [2], M1 makrofagi [11,12) uvelike se aktiviraju u masnom tkivu [2]. Ove studije sugeriraju da su starenje i imunitet neraskidivo povezani, a starenje je "asinkroni" proces. S druge strane, masno tkivo jedno je od prvih područja tijela koje pokazuje fenotipove povezane sa starenjem (infiltracija upalnih stanica i pojava sekretornih fenotipova povezanih sa starenjem)[1,2].

U stvari, uklanjanje ostarjelih stanica može smanjiti štetne učinke pre-senescentnih frakcija (npr. ablacija ostarjelih stanica-senolitici)[13]. Budući da stanično starenje nije sinkronizirano, mikrookruženje starenja koje potječe iz stanica koje su prethodile starenju može uzrokovati začarani krug (starenje jednog organa koje potiče propadanje u cijelom tijelu) na razini tkiva [1,2]. "Stari čimbenici" koji potiču starenje mogu biti razrijeđeni ili potisnuti drugim "čimbenikom pomlađivanja (koji postoji u mladoj krvi i izlučuje ga heterogena podskupina stanica koje stare)", djelujući tako kao sredstvo za pomlađivanje [14,15].cistanche prahPresađivanjem predstarjelih adipocita, utvrđeno je da je starenje malog broja masnih prekursorskih stanica bilo dovoljno za induciranje starenja organa kod mladih miševa. Uklanjanje transplantiranih ostarjelih stanica iz mladih miševa i prirodno ostarjelih stanica iz prirodno ostarjelih miševa intermitentnom oralnom analitikom poboljšalo je starenje (poboljšana funkcija organa, preživljavanje povećano za 36 posto, a rizik od smrti smanjen je za 65 posto) [13].

Heterogenost starenja ogleda se s jedne strane u činjenici da se kronična upala razlikuje u različitim tkivima, točnije u činjenici da SASP ima različite razine u različitim tkivima [2]. S druge strane, to se ogleda u različitim sekvencama pojavljivanja senescentnih stanica i različitim brzinama nakupljanja [1].

Cistanche može spriječiti starenje

Na primjer, u bubrezima, gdje se starenje stanica značajno povećava s godinama, miševi s nokautom Cu/Zn-superoksid dismutaze (Sod1) rezultiraju visokim razinama oksidativnog starenja stanica[16]. sekretorni fenotipovi povezani sa starenjem (osobito IL-6 i IL-1 ) također su značajno povećani [16]. Više razine citokina u cirkulaciji sugeriraju da fenotip ubrzanog starenja može biti posljedica povećane upale uzrokovane ubrzanim nakupljanjem stanica koje stare [17]. Akumulacija senescentnih stanica je pak uzrokovala povećanje kronične upale [16].

Zanimljivo je da asinkronija starenja postoji čak iu istim stanicama koje stare (fibroblasti kod starih miševa)[14]. Različite subpopulacije s različitim sekretornim fenotipovima utječu na brzinu zacjeljivanja rana in vivo utječući na učinkovitost reprogramiranja [14].

Uzevši sve zajedno, moguće je intervenirati u predstarim tkivima za sveukupnu korist iskorištavanjem prednosti asinkronije u starenju [18]. Također je poznato da mikrookoliš ima ključni utjecaj na stanje starenja stanica (stanice izložene sekretomu senescentnih stanica brže će stariti)|13]. Umjesto toga, poboljšanje staničnog mikrookruženja (povećanje sekretornog fenotipa mladih stanica) u borbi protiv starenja obećavajući je smjer [19]. Konkretno, masno tkivo jedno je od prvih na koje utječe starenje (također ima ključni utjecaj na upalno stanje povezano sa starenjem)[1,2].

2.2 "Sinergijski učinak" u borbi protiv starenja

Pokazalo se da krvna terapija uključuje nekoliko različitih čimbenika protiv starenja (GDF11 [20], GPLD1 [21], clusterin [22], Klotho [23] itd.). S jedne strane, dovodi do kontroverzi [19, ali s druge strane, također sugerira da se veće koristi mogu postići sinkronizacijom više čimbenika u borbi protiv starenja. Sinergijski anti-aging je fenomen u kojem kombinirana modulacija višestrukih čimbenika protiv starenja proizvodi veći učinak od zbroja učinaka modulacije bilo kojeg od njih pojedinačno. Stoga su proučavanja obrazaca starenja poučna kada se otkrivaju kritični putovi zaustavljanja starenja sa sinergističkim potencijalom (npr. kod jednostavnih eukariota).

Neke stanice kvasca pokazuju značajne promjene nuklearne stabilnosti tijekom starenja stanice i pokazuju ribosomsko starenje, dok druge razvijaju disfunkciju mitohondrija. U kvascu s ribosomskim uzorkom starenja, prekomjerna ekspresija Sir2 (lizin deacetilaze koja pridonosi utišavanju ribosomske DNA) produljila bi prosječni životni vijek kvasca [24,25].ekstrakt cistanche salsaPrekomjerna ekspresija Sir2 i Hap4 produljuje životni vijek proizvodeći sinergističke, a ne aditivne učinke [26]. Sličan sinergistički učinak opažen je kada mutant dugovječnosti fob1A pojačava stabilnost rDNA u kombinaciji s prekomjernom ekspresijom Hap4 [25]. Ovaj model također objašnjava sinergiju protiv starenja između restrikcije kalorija, promicanja proteina aktivatora hema (HAP) i Sir2 [26]. Ova dva naizgled neovisna faktora životnog vijeka mogu se shvatiti kao dva ključna čvorišta i cilja protiv starenja sa sinergijskim učincima protiv starenja. Oba se mogu smatrati kritičnim čvorovima protiv starenja koje je potrebno regulirati istovremeno.

U drugoj studiji koja je koristila Caenorhabditis elegans (C.elegans) kao model, identificiran je esencijalni regulatorni gen nazvan CYC-2.1 (ortolog citokroma C nematode), citokrom snažno povezan sa starenjem mitohondrija. Smanjenje ekspresije CYC-2.1 aktiviralo je "odmotani proteinski odgovor" u mitohondrijima, potičući njihovu diobu i time značajno produžujući životni vijek nematoda [27]. Rizici-1(C.elegans ribosomalna mutacija S6Kortholog) povećali su prosječni životni vijek za 20 posto, daf-2(ortolog receptora faktora rasta inzulina 1 nematode) mutacija povećali su prosječni životni vijek za 169 posto, a dvostruka mutacija daf-2 i risks-1 povećala je prosječni životni vijek za 454 posto u odnosu na divlji tip; prema tome, povećana dugovječnost daf-2 i risk-1 dvostrukih mutanata nije samo aditivna, već ima sinergistički učinak na dugovječnost [28]. S druge strane, TOR (cilja rapamicina) regulira razine translacije mRNA preko ribosomske S6 kinaze (S6K)[29]; stoga pokazuje značajan sinergistički učinak IIS-a (signalizacija inzulinu/inzulinu slična) i TOR-a protiv mitohondrijskog starenja [27]. Ova studija također sugerira da bi sinergistička regulacija gena ribosomskih proteina i mitohondrijske funkcije mogla u većoj mjeri povećati sinergističke učinke ključnih čimbenika protiv starenja. To također implicira da se regulacija mitohondrijske funkcije može postići metaboličkim reprogramiranjem izazvanim udaljenom međustaničnom regulacijom i može izazvati širi odgovor od različitih imunološko-metaboličkih stanica i organa putem sekretornog fenotipa protiv starenja.

Odgovor na oštećenje DNA (DDR) izazvan reaktivnim kisikovim vrstama (ROS) aktivira mTORC1 kroz izravnu fosforilaciju protein kinaze B (PKB/Akt) pomoću ATM-a, a aktivirani Akt izravno fosforilira kompleks TSC1/TSC2, aktivirajući na taj način mTORC1.

Aktivacija mTORCl potiče DDR ovisan o ROS-u i, putem transkripcijskog koaktivatora mitohondrijske biogeneze, receptora aktiviranog proliferatorom peroksisoma-gama koaktivatora-1beta (PGC-1), potiče fenotipove starenja (npr. ASAP) , što u konačnici rezultira aktivacijom DDR-a posredovanom ROS-om (regulacija DR proteina yH2A.X) i zaustavljanjem staničnog ciklusa (sa smanjenom ekspresijom p21Maf1/Cipl i p16INK4a)[4]. Ovaj očiti začarani krug, ako se ne prekine, rezultira sve većim starenjem. Stoga su poboljšanja mitohondrijske funkcije i promijenjeni redoks status ključni čimbenici u izlasku iz ove slijepe ulice.

Starenje povezano s mitohondrijskom disfunkcijom (MiDAS) dovodi do smanjenja omjera NAD*/NADH, što dovodi do aktivacije AMPK i p53, što dovodi do zaustavljanja rasta stanica koje stare (uzrokovano aktivacijom p53, s piruvatom koji sprječava zaustavljanje rasta MiDAS-a ali obnavljanje aktivnosti NF-kB) i AMPK-posredovana aktivacija p53 koja smanjuje lučenje IL-1 [3]. To implicira da postoje višestruki i zamršeni obrasci ASAP-a tako da strategije reprogramiranja ovisne o učinkovitosti jačanja IL-6 mogu prekinuti začarani krug mitohondrijske disfunkcije (MiD)-ROS-ovisne DR modulacijom omjera NAD plus /NADH (vjerojatno paralelno s odgovorom piruvata) dok odgovara na promicanje mikrookruženja starenja. To implicira da su pojava i postojanost mikrookruženja pomlađivanja u krvi [30] (npr. mikrookruženje endokrinog pomlađivanja), kao i mikrookruženja pomlađivanja imunološkog sustava, presudni zbog svoje sustavne prirode (utječu na gotovo sve stanice) i širine svojih učinaka (sudjeluje u gotovo svim putevima povezanim s pomlađivanjem).

Kratkotrajna izloženost Oct4, Sox2, Klf4 i c-Myc (OSKM) (koji se nazivaju i "Yamanaka faktori") poništava fenotip starenja stanica [31], pokazujući da je starenje reverzibilno [32]. To znači da je pomlađivanje ostarjelih stanica nova strategija za prekidanje začaranog kruga starenja stvaranjem dinamične homeostaze pomlađivanja na više putova zajedno. Međutim, važno je napomenuti da prijevremeni prekid reprogramiranja može dovesti do neuspjeha u pomlađivanju MSC-a[3]. Stoga je djelomično reprogramiranje (definirano kao induciranje ekspresije Yamanaka faktora da se preokrene fenotip starenja stanica, ali bez stvaranja pluripotentnih matičnih stanica izazvanih iPSC-ima) potencijalna intervencija protiv starenja [31] (Slika 1).

3. Strategije za poništavanje starenja i potencijalni temeljni mehanizmi

3.1. Terapije temeljene na reprogramiranju za poništavanje starenja

Djelomično reprogramiranje istovremeno produljuje telomere, inhibira p53 i obnavlja funkciju mitohondrija [31]. Zanimljivo, prekomjerna ekspresija reverzne transkriptaze telomeraze u transgenih miševa (Sp53/Sp16/SArf/Tg Tert miševi) pokazala je poboljšanu otpornost na tumore i otkriveno je da sprječava degeneraciju (uglavnom atrofiju) i upalne procese povezane sa starenjem, više razine IGF1 u krvi i smanjenje žarišta y-H2AX. Povećana tolerancija glukoze i neuromuskularna koordinacija uzrokuju dulji prosječni životni vijek [40].stabljika cistanchePut telomere-p53-PGC i njegova nizvodna genska mreža reguliraju funkcionalno stanje više organa i starenje: povećane razine p53(Trp53) dovode do inhibicije receptora aktiviranog proliferatorom peroksisoma-gama koaktivatora-l alfa (PGC -1o) Brisanje germinativne linije p53 u potpunosti vraća ekspresiju PGC mreže; Ekspresija PGC-1a obnavlja mitohondrijsko disanje, srčanu funkciju i alosteriju glukoze [41]. Nadalje, smanjenje receptora-gama koaktivatora-1beta (PGC-1b) aktiviranog proliferatorom peroksisoma smanjuje fenotipove povezane sa staničnim starenjem [4]. To implicira da kratkoročna ciklička ekspresija OSKM-a može pomladiti epigenom senescentnih stanica in vivo, smanjiti p16lnk4a i SASP i utjecati na različite regulacijske putove povezane sa starenjem (kao što je disfunkcija mitohondrija, oštećenje DNA, poremećeno savijanje proteina, skraćivanje telomera i upala [31]), čime se postiže sinergistički učinak protiv starenja.

Slika 1. Važan napredak u pomlađivanju djelomičnim reprogramiranjem. Manukyan et al: Devet dana ekspresije OSKML obnovilo je razinu proteina heterokromatina 1 (HP1) u starim ljudskim fibroblastima [32]. Ocampo et al.: Kratkotrajna ekspresija OSKM-a ublažila je fenotipove starenja i produžila životni vijek progerijskih miševa (LAKI4F miševa) [31]. Oliva et al.: Djelomično reprogramiranje (OSKM) izazvalo je stabilno pomlađivanje fibroblasta odraslih ljudi prije nego što se formiraju iPSC [ 34]. Horvath et al: Steve Horvath razvio je "epigenetski sat" temeljen na metilaciji DNK za procjenu stupnja starosti (Horvathov sat)[35]. Sarkar et al.: Kratkotrajna ekspresija OSKMNL obnovila je epigenetsku dob (Horvathov sat) ostarjelih ljudskih fibroblasta i endotelnih stanica transfekcijom mRNA [36]. Lu Y et al.: Liječenje OSK-om resetiralo je epigenetsku dob (Horvathov sat) i vratilo miševima vid kroz vektor adeno-povezanog virusa (AAV)[37]. Gill et al: Prolazno reprogramiranje (OSKM) pomlađuje zrele ljudske stanice [38]. Alle i suradnici: Liječenje OSKM produžilo je životni vijek i poboljšalo prijevremene fenotipove kod progerijskih miševa [39].

Zbog "asinkronog" karaktera starenja, reprogramiranje ostarjelih stanica prvenstveno utječe na tkiva koja su prva pod utjecajem starenja (npr. masno tkivo, imunološki sustav i fibroblasti [1,2]). Stoga započinjemo našu raspravu s masnim tkivom (Slika 2). Starenje je često popraćeno smanjenjem potkožnih adipocita obilježenim smanjenjem masnih stanica prekursora [42], što zauzvrat uzrokuje promjenu u distribuciji masnog tkiva—tj., više visceralne bijele masnoće i manje smeđe masnoće [43,44] kao ektopične masne naslage [45].cistanche tubulosa koristi i nuspojaveOva transformacija dovodi do začaranog kruga stvaranja mikrookruženja starenja kroz neravnotežu u upalnom stanju i staničnom metaboličkom stanju povezanom sa starenjem i, posljedično, poremećajem stanične homeostaze (proteostaze) [46].

Starenje adipoznih stanica prekursora (uzrokovano smanjenjem sirtuina 1) dovodi do nakupljanja senescentnih adipocita [43], koji izlučuju proupalne čimbenike koji čine prvi dio senescentnog mikrookruženja i uzrokuju kroničnu upalnu infiltraciju masnog tkiva [47]. Kako starenje redistribuira masnoću (visceralna masnoća se povećava), ostarjelo masno tkivo nosi kronično upalno stanje povezano sa starenjem (Mcp-1 i l-6) po tijelu i postupno se nakuplja.

Povećano bijelo masno tkivo uzrokuje smanjenje razine glutamina u masnom tkivu, što dovodi do povećane glikolize makrofaga u masnom tkivu, povećane pro-upalne transkripcije i izlučivanja velikih količina SASP-a u perifernu mikrocirkulaciju, stvarajući drugi dio starog mikrookruženja [ 48].

M1 makrofagi u starom bijelom masnom tkivu troše velike količine NAD plus [11,12], a adipociti izlučuju manje en amp zbog starenja [49,50], što rezultira sistemskom neravnotežom omjera NAD plus /NADH (smanjenom), što ubrzava starenje povezano s disfunkcijom mitohondrija u stanicama cijelog tijela [3], što rezultira neravnotežom u energetskom metaboličkom statusu (povećanje glikolize) i stvaranjem trećeg dijela mikrookruženja starenja.

Metabolički poremećaji mitohondrija uzrokuju pojačane glikolitičke putove i stanične redoks poremećaje, što rezultira sustavnim redoks poremećajima [3,4]. Sistemski fibroblasti pod utjecajem prva tri dijela starenja i vlastitog starenja smanjuju izlučivanje GST-a, pogoršavajući sistemsku peroksidaciju i stvarajući četvrti dio mikrookoliša starenja [51].

Redoks poremećaj snažno utječe na genomsku stabilnost [5], generirajući mnoge pogrešno konfigurirane proteine, koji tvore agregate koji se izbacuju iz stanica i adipocita, koji također ispuštaju ostarjele mitohondrije, tvoreći peti dio starog mikrookruženja [52-54].

putevi prekomjernom ekspresijom Sirt1 [43,55]) prekomjernom ekspresijom OSKM izazvanom doksiciklinom. Poništavanje starenja reprogramiranjem može sveobuhvatno poboljšati pokazatelje starenja (smanjenje p16, p21, -galaktozidaze povezane sa starenjem, itd.) i može, u isto vrijeme, poboljšati sekretorne fenotipove povezane sa starenjem (smanjenje Mcp-1 i Il-6, MMP13) i čak poboljšati status metilacije histona (smanjenje H3K9me3, H4K20me3)[31]. S pomlađivanjem masnog tkiva (produljenjem telomera, remodeliranjem fenotipskog pomlađivanja i promicanjem popravka oštećenja gena), pojačana regulacija adipocitne glutaminaze 1 [56] je poništena i tkivo je stoga spašeno iz stanja osiromašenog glutamina uzrokovanog starenjem. Povećane razine glutamina poboljšat će kronično upalno stanje povezano sa starenjem na sustavnoj razini smanjenjem transkripcije proupalnih gena u makrofagima u masnom tkivu [48]. To znači da je proizvodnja sekretornih fenotipova povezanih sa starenjem smanjena, čime se pogoduje održavanju mladenačkog stanja u okolnim fibroblastima, adipocitima i njima samima. Reprogramiranje također potiče proizvodnju sekretornog en amp u izvanstaničnim vezikulama. Mijenjajući sadržaj NAD plus u stanicama kako bi se reguliralo njihovo mitohondrijsko metaboličko stanje i redoks homeostaza, en amp potiče pomlađivanje različitih stanica u cijelom tijelu (poboljšava fenotipove lučenja gušterače i hipotalamusa, čime se pojačavaju učinci protiv starenja putem hormona)[49,57]. ]. Pomlađivanje makrofaga ne samo da poboljšava pomlađivanje sistemskog sekretornog fenotipa, već također smanjuje razgradnju NADf kroz smanjenu ekspresiju CD38 [11]. Ovo može imati sinergistički učinak protiv starenja s en amp. NAD plus i pomlađeni sekretorni fenotip (moguće kroz metaboličko reprogramiranje ili pomlađivanje stanica putem ERK-AMPK regulacije P16 i P53) poboljšavaju GST sekretorni kapacitet fibroblasta. Isporuka GSTI u organe u cijelom tijelu preko izvanstaničnih vezikula poboljšala je staničnu redoks homeostazu, što je rezultiralo obećavajućim učinkom protiv starenja (poboljšava redoks status jetre i starenje bubrega)[51]. Uzeto zajedno, lokalno reprogramiranje kroz sustavnu staničnu komunikaciju (en amp, YSAP, GST, itd.) proizvodi sinergističke učinke protiv starenja (poboljšanje redoks i metaboličke neravnoteže uzrokovane mitohondrijskim starenjem i nestabilnosti proteina uzrokovane ribosomskim starenjem). Međutim, vrijedno je napomenuti da su potrebna daljnja istraživanja kako bi se utvrdilo može li reprogramiranje proizvesti dovoljne promjene u sekretornom fenotipu i može li međustanična komunikacija promijeniti sekretorni fenotip susjednih stanica. (crna strelica: izravna stimulacija, okrugla strelica: ciklus, točkasta strelica: probna stimulacija, izblijedjela strelica prema dolje: smanjenje, izblijedjela strelica prema gore: povećanje; sive točkaste linije prikazuju poboljšanja na makro razini s lijeve strane i poboljšanja na mikro razini s desne strane , oboje razdvojeno zelenim točkastim linijama).

Neusklađenosti proteina dosežu gornju granicu staničnog pražnjenja i nastavljaju se nakupljati, oštećujući stanični genetski mehanizam popravka, što zauzvrat remeti sve stanične funkcije u stanje nepovratne smrti, oslobađajući otpad nakon njegove smrti i tako stvarajući šesti dio stare mikrookruženja . (Stoga jednostavno uklanjanje stanica koje stare ne mogu izbjeći proces oslobađanja signala starenja tijekom smrti stanice starenja).

3.2. Potencijalni ključni mehanizmi povezani s terapijama temeljenim na reprogramiranju

3.2.1. Inhibitori kinaze ovisni o ciklinu (p16INK4A)

Brojni dokazi ukazuju na opsežnu uključenost p16INK4A u proces starenja, što bi moglo poslužiti kao alternativni regulatorni centar u strategijama protiv starenja. Miševi s niskim razinama ekspresije BubR1 kinaze kontrolne točke staničnog ciklusa pate od ubrzanog starenja, kao i od visokih razina p16NK4A u tkivima s histopatologijom povezanom sa starenjem [58]. Ciljana mutacija p16INK4A uzrokovala je odgodu starenja kod BubR1 miševa. Ovo kašnjenje nastavilo se zajedno sa smanjenim razinama stanica koje stare. Ovo otkriva vezu između biološkog starenja i staničnog starenja [59]. U INK-ATTAC miševa, gdje su stare stanice koje eksprimiraju p16NKA specifično ubijene, gubitak starijih stanica povećava životni vijek i zdravstveno razdoblje [60]. Uočeno je da p16NK4A blokira funkciju E2F i tako inhibira aktivnost a-klotho promotora za ubrzavanje starenja[61]. p16INK4l sprječava inaktivaciju fosforilacije retinoblastoma(Rb) inhibicijom kinaza ovisnih o ciklinu D. Tada Rb potiskuje ekspresiju transkripcijskih faktora E2F regrutiranjem histonskih deacetilaza na svoj promotor. Aktivirani put retinoblastoma (Rb) istovremeno potiče stvaranje heterokromatskih žarišta povezanih sa starenjem (SAHF), na sličan način poboljšavajući mehanizam p16INK4a koji potiče starenje [62].

Kontroverzno je postoje li nuspojave ablacije p16INK4a pozitivnih stanica. Uklanjanje p16NK4a pozitivnih stanica može dovesti do nuspojava fibroze u jetri i perivaskularnom tkivu, što zauzvrat smanjuje očekivani životni vijek [63]. Djelomično reprogramiranje ostarjelih stanica stoga je jedno od mogućih rješenja ovog problema.

Ovaj je članak izvađen iz Cells 2022, 11, 830. https://doi.org/10.3390/cells11050830 https://www.mdpi.com/journal/cells