Povezanost između topljivog -Klotho proteina i metaboličkog sindroma u odrasloj populaciji

Molimo kontaktirajteoscar.xiao@wecistanche.comza više informacija

Sažetak:Klotho protein je protein protiv starenja i igra višestruke uloge u regulaciji iona, antioksidativnom stresu i metabolizmu energije kroz različite putove. Metabolički sindrom kombinacija je višestrukih stanja koja čine više čimbenika rizika za kardiovaskularne bolesti i dijabetes tipa 2. Otkriveno je da su regulacija gena i ekspresija proteina povezani s metaboličkim sindromom. Namjeravali smo utvrditi korelaciju između Klotho proteina i metaboličkog sindroma u općenito zdravih odraslih osoba. Studija presjeka 9976 ispitanika starijih od ili jednakih 18 godina iz Nacionalnog istraživanja zdravlja i prehrane SAD-a (2007-2012) korištenjem njihovih koncentracija topljivih Klotho proteina. Multivarijatni linearni regresijski modeli korišteni su za analizu učinka topljivog Klotho proteina na prevalenciju metaboličkog sindroma. Koncentracija topljivog proteina Klotho bila je u obrnutoj korelaciji s prisutnošću metaboličkih sindroma (p=0.013) i brojnim komponentama koje su odgovarale definiciji metaboličkog sindroma (p<0.05).>ekstrakt cistanche tubulosaKoncentracija topljivog Klotho proteina bila je negativno povezana s abdominalnom pretilošću i visokim trigliceridima (TG) u prilagođenom modelu (p<0.05). soluble="" klotho="" protein="" is="" correlated="" with="" changing="" metabolic="" syndrome="" components="" in="" adults,="" especially="" central="" obesity="" and="" high="" tg="" levels.="" despite="" conventional="" function="" as="" a="" co-factor="" with="" fibroblast="" growth="" factor-23="" (fgf23)="" that="" regulates="" phosphate="" and="" vitamin="" d="" homeostasis,="" fgf23-independent="" soluble="" klotho="" protein="" may="" act="" on="" multiple="" signal="" pathways="" in="" different="" organs="" and="" tissue="" in="" roles="" of="" anti-aging="" and="" protection="" from="" metabolic="">

Ključne riječi:Klotho; FGF23; metabolični sindrom

1. Uvod

Klotho gen izvorno je identificiran kao gen koji nasljeđuje sindrom nalik ljudskom starenju, kodira Klotho protein i izražava se uglavnom u bubrezima, mozgu i paratireoidnim žlijezdama [1-5]. Klotho proteini su bitne komponente receptorskih kompleksa faktora rasta endokrinog fibroblasta (FGF), jer su potrebni za visokoafinitetno vezanje FGF19, FGF21 i FGF23 na njihove srodne FGF receptore (FGFR). Postoje tri podfamilije Klotho∶ -Klotho, -Klotho i -Klotho. -Klotho aktivira FGF23, a -Kotho aktivira FGF19 i FGF21 [6]. Riječ "Klotho" općenito znači c-Klotho. Klotho može postojati u obliku vezanom za membranu, topljivom, cirkulirajućem ili izlučenom obliku, potencijalno funkcionirajući kao endokrini čimbenik[3]. Klasično, Klotho protein je kofaktor FGF23, koji regulira homeostazu fosfora i vitamina D [2,3,7-10]. Pretpostavlja se da je izvanstanična domena Klotho proteina pričvršćena na površinu stanice i izlučena u krvotok, u obliku topljivog Klotho proteina, različito djeluje na ciljna tkiva i igra ulogu u hormonalnoj funkciji, te upravlja višestrukim metaboličkim procesima u sisavaca [2,3,5,7,8,10].

Kliknite ovdje da saznate više

Metabolic syndrome is the combination of several metabolic abnormalities that are highly associated with increased risks of developing diabetes, stroke, and cardiovascular disease (CVD). The components of metabolic syndrome include central obesity (waist circumference over 35 inches or 88 cm of women and over 40 inches or 102 cm of men), insulin resistance(fasting serum glucose over 100 mg/dL or under-treatment of diabetes), hypertension (SBP>130 mmHg or DBP>85 mmHg or under medical treatment of hypertension), high triglycerides(TG>150) i lipoproteina niske gustoće (HDL) kolesterola (HDL<40 in="" men="" or=""><50 in="" women).="" the="" national="" cholesterol="" education="" program's="" adult="" treatment="" panel="" ii="" (ncep="" atp="" iii)="" defines="" metabolic="" syndrome="" as="" having="" three="" or="" more="" of="" the="" above="" traits="">

Cistanche može spriječiti starenje

Kako starimo, smanjenje Klotho proteina dovodi do nekoliko bolesti, a zdravstveno stanje raste s godinama. Višestruki čimbenici kardiovaskularnog rizika, uključujući hipertenziju, dijabetes, pretilost i hiperlipidemiju, otkriveni su na modelu štakora[12]. S druge strane, prevalencija metaboličkog sindroma raste s dobi, stupnjem pretilosti i sklonosti dijabetesu tipa 2. Budući da je protein Klotho poznat kao protein protiv starenja, on ima velike veze s energetskim metabolizmom. Naša je studija imala za cilj otkriti korelaciju između koncentracije Klotho i metaboličkog sindroma.

2. Materijali i metode

2.1. Dizajn studije i odabir sudionika

Study participants were adults aged 20 and over enrolled in the National Health and Nutrition Examination Survey(NHANES), which is a nationally representative, complex sampling survey that combines interviews and the results of physical examinations. From the 2007-2008, 2009-2010, and 2011-2012 study cycles, 11,128 respondents were screened, and those with missing data were excluded. Finally, 9976 participants were recruited. All data were acquired from the NHANES website. The use of the NHANES data was approved by the National Center for Health Statistics (NCHS) Research Ethics Review Board, and all participants provided written informed consent. Participants were divided into 2 groups based on the presence or absence of metabolic syndrome. Definition of metabolic syndrome is according to the NCEP ATP IⅢI panels, in the presence of 3 or more of the following criteria: waist circumferences(>102 cm in men or >88 cm in women), hyperglycemia (fasting serum glucose over 100mg/dL or under-treatment of diabetes), hypertension (SBP≥ 130 mmHg or DBP ≥85 mmHg or under medical treatment of hypertension), high triglycerides(TG>150 mg/dL) i nizak HDL kolesterol (HDL<40 mg/dl="" in="" men="" or="" hdl=""><50 mg/dl="" in="" women)="">

2.2. Mjerenje Klotho proteina

Studija je mjerila topljivi -Klotho protein, koji je pleiotropni protein koji djeluje na više ciljeva. Izvorni uzorci seruma dobiveni su u laboratoriju Nacionalnog centra za zdravstvenu statistiku NHANES, odjel za kontrolu i prevenciju bolesti. Uzorci su primljeni na suhom ledu i pohranjeni na -80 stupnjeva Celzijusa dok nisu dostavljeni na analizu. Analiza je provedena komercijalnim ELISA priborom koji proizvodi IBL International, Japan. Ne postoji određena granična točka Klotha koja može ukazati na biološku dob čovjeka. Uzorci s visokim i vrlo visokim Klotho koncentracijama koristili su različita razrjeđenja. Očekivana i dobivena vrijednost pokazale su dobru linearnost u rasponu mjerenja (R2=0.998 odnosno 0.997). Preciznost unutar testa pokazala je koeficijent varijacije (CV) od 3,2 posto i 3,9 posto za 2 rekombinantna uzorka i 2,3 posto i 3,3 posto za 2 ljudska uzorka. CV između ispitivanja od 2,8 posto i 3,5 posto; 3,8 posto odnosno 3,4 posto. Isti uzorak će se analizirati dva puta, a rezultat će biti prosjek 2 vrijednosti.cistanche tubulosa recenzijeUzorci za kontrolu kvalitete s niskim i visokim koncentracijama također su analizirani u duplikatu u svakom kompletu ELISA. Ako vrijednost uzorka za kontrolu kvalitete nije unutar 2SD raspona, cjelokupni rezultati analize bit će odbijeni, a analize će se ponoviti. Dobivena osjetljivost testa bila je 6 pg/mL. Referentna vrijednost razina -Klotho bila je u rasponu od 285,8 do 1638,6 pg/mL (srednja vrijednost: 698.0 pg/mL) [13].

2.3. Biokemijski profili

Standardni biokemijski profili uzorkovani su iz baze podataka 2007-2008 NHANES. Uključujući razine aspartat aminotransferaze (AST), kreatinina (Cr), kolesterola i glukoze, 21 analit činio je rutinski biokemijski profil. Uzorak seruma pohranjen je u uvjetima -30 stupnjeva C do testiranja Nacionalnog centra za zdravlje okoliša. Sustav DxC800 koristi metodu enzimske brzine za određivanje AST-a, metodu Caffe stope za kreatinin i metodu brzine kisika za mjerenje glukoze u serumu. Sveučilište Minnesota, Minneapolis, MN provelo je testove razine lipida u krvi, uključujući HDL-kolesterol i trigliceride. Roche Modular P kemijski analizator korišten je za određivanje HDL-kolesterola i TG enzimatskom metodom s krajnjom reakcijom. Linearni raspon metode: 0-120 mg/dL za HDL-kolesterol. Analitički raspon mjerenja za TG bio je 0-1000 mg/dL.

2.4.Ostale kovarijable

Kovarijate su uključivale: dob, spol, rasu/etničku pripadnost, indeks tjelesne mase dobiven iz demografske varijable i ispitivanje tjelesnih mjera. Dijagnoze koje ste sami prijavili identificirali su pitanjem "je li vam liječnik ili drugi zdravstveni djelatnik ikada rekao da imate (koronarnu bolest srca i anginu/anginu pektoris)" (da/ne).cistanche UKSudionici s lijekovima koji se koriste za visoki krvni tlak i dijabetes identificirani su iz podataka upitnika o lijekovima na recept. Podaci o pušenju dobiveni su iz upitnika o uporabi cigareta.

2.5. Statistička analiza

Kontinuirane varijable su izražene kao srednja vrijednost ± SD. Štoviše, varijable kategorije izražene su brojevima i postocima. Statistička značajnost analizirana je t-testovima ili hi-kvadrat testovima pomoću SPSS 18.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, SAD) za Windows. Multi-varijantna linearna regresijska analiza korištena je za koncentracije Klotho proteina i kontinuirane varijable za svaku komponentu (opseg struka, krvni tlak, glukoza i profil lipida). Model1 nije bio prilagođen, dok je Model2 bio prilagođen za dob, spol, rasu i etničku pripadnost, BMI, serumski AST, serumski kreatinin, bolest koronarne arterije, anginu/anginu pektoris i pušenje. str<0.05 indicates="" a="" statistically="" significant="">

3. Rezultati

3.1. Karakteristike sudionika studije

U studiju je bilo uključeno ukupno 9976 odraslih osoba koje su podijeljene u skupinu s metaboličkim sindromom (N=3906) i skupinu s nemetaboličkim sindromom (N=6070). Postojale su značajne razlike između obje skupine s obzirom na osnovne karakteristike (Tablica 1). Prosječna dob skupine s metaboličkim sindromom na početku bila je 58,93 godine (SD 10,84) i 56,64 godine (SD10,83) u skupini s nemetaboličkim sindromom. S obzirom na raspodjelu prema spolu, 48,1 posto i 50,3 posto bili su muškarci u skupini s metaboličkim sindromom i skupini s nemetaboličkim sindromom.

3.2. Povezanost između Klotho proteina i komponenti metaboličkog sindroma

Tablica 2 prikazuje koncentracije Klotho proteina i prisutnost metaboličkog sindroma. U prilagođenom modelu, koncentracija proteina Klotho bila je obrnuto povezana s prisutnošću metaboličkog sindroma (p=0.013). Tablica 3 pokazuje korelaciju između koncentracije Klotho proteina i komponenti metaboličkog sindroma. U prilagođenom modelu, koncentracija proteina Klotho bila je u obrnutoj korelaciji s brojem komponenti metaboličkog sindroma (3:p<0.001 and="" 4-5:p="0.002).In" statistical="" analysis="" of="" each="" component,="" klotho="" protein="" concentrations="" were="" inversely="" correlated="" with="" abdominal="" obesity=""><0.001) and="" high=""><0.001). a="" positive="" correlation="" was="" noted="" between="" klotho="" protein="" concentration="" and="" high="" glucose.="" (p="">

4. Rasprava

Ovo je prva studija koja je pokazala povezanost između metaboličkog sindroma i koncentracije topljivog Klotho proteina u općenito zdravih odraslih osoba. Prema našem rezultatu, postoji značajna negativna povezanost između prevalencije metaboličkog sindroma i koncentracije Klotho proteina. Među komponentama metaboličkog sindroma otkrivene su negativne povezanosti s abdominalnom pretilošću, kao i visokim trigliceridima.

4.1. Osnovna biološka uloga Klotho proteina

S godinama se povećava smanjenje Klotho proteina in vivo, što dovodi do nekoliko bolesti i zdravstvenih stanja. U modelu štakora s više kardiovaskularnih čimbenika rizika, uključujući hipertenziju, dijabetes, pretilost i hiperlipidemiju, in vivo isporuka Klotho gena može poboljšati vaskularnu endotelnu disfunkciju [12]. Doprinos Klotha dovodi do smanjenja endotelne funkcije poduzeća uz smanjenje dušikovog oksida (NO) i pojačanu vazokonstrikciju. Kalcifikacija stijenki krvnih žila i smanjenje vaskularne elastičnosti mogu biti važni razlozi za incidenciju hipertenzije u starijih osoba [14]. Klotho ekspresija i proizvodnja bili su potisnuti kod štakora sa spontanom hipertenzijom i bubrežni zaštićeni učinci [15]. Proteini c-Klotho, -Klotho, FGF21 i FGF23 eksprimirani su u kardiomiocitima. Uspoređujući subjekte klasificirane prema kardiovaskularnim rizicima, uzorci biopsije srčanog atrija otkrili su smanjenu ekspresiju srčanog Klothoa, a povišena ekspresija srčanih FGF-a bila je povezana s višim KV kardiovaskularnim rizicima [16].

4.2. Klotho protein i metabolizam glukoze i lipida

Smatra se da je starenje povezano s oštećenom tolerancijom glukoze i dijabetes melitusom tipa 2. Miš Klotho mutant novi je životinjski model bez pretilosti za smanjeno lučenje i proizvodnju inzulina |17]. - Klotho knock-out miševi doživljavaju atrofiju u mnogim metaboličkim organima, uključujući masno tkivo i jetru [18]. Osim toga, izbacivanje gena Klotho kod miševa s manjkom leptina smanjuje pretilost i povećava osjetljivost na inzulin [10]. Debljina se smatra jednim od glavnih čimbenika rizika za metabolički sindrom. Iako nije bilo promjena u unosu hrane, tjelesnoj težini ili razinama glukoze u krvi, -Klotho-liječeni miševi imali su smanjenu pretilost, povećanu nemasnu masu i povećanu potrošnju energije [19]CSF -Klotho-ova istaknuta uloga u energetskoj ravnoteži dokazana je snažnim inverzom korelacije s tjelesnom težinom i sposobnošću povećanja potrošnje energije [20].cistanche wirkungTopljivi Klotho poboljšava homeostazu jetrenog glukolipida kako bi poboljšao dijabetičke fenotipove i nakupljanje lipida u modelu miševa s dijabetesom melitusom tipa 2 u usporedbi divljeg tipa, topljive Klotho heterozigotne i topive Klotho transgene skupine [21]. Histološki pregled sugerira da Klotho miševi posjeduju manje skladištenja energije od miševa divljeg tipa što se tiče glikogena u jetri i lipida u smeđem masnom tkivu [22]. Pozitivna povezanost između visoke glukoze u krvi i Klothoa pokazala se značajnom u našem istraživanju. U pregledu literature, jedna je hipoteza sugerirala da kod prekomjerne prehrane Klotho protein može inducirati inzulinsku rezistenciju kako bi se suprotstavio posljedicama lipotoksičnosti i lipoapoptoze koje skraćuju život [23]. Klotho ometa fosforilaciju posredovanu inzulinom, blokira unos glukoze stimuliran inzulinom i smanjuje malonil CoA, čime potiče oksidaciju masnih kiselina, smanjuje unutarstanični sadržaj lipida, podiže prag apoptoze i produljuje život stanica [24]. Ravnoteža Klotho regulacije inzulinske rezistencije ili inzulinske osjetljivosti ostala je nejasna, dok je signalni mehanizam odgovoran za o-Klotho-posredovane promjene u ekspresiji gena povezanih s lipidima još uvijek nepoznat. Trenutačno su potrebna daljnja istraživanja kako bi se istražila uloga proteina Klotho u različitim terminalnim organima i odnos između metabolizma glukoze i lipida.

4.3. Klotho protein i unutarstanična signalizacija

Prethodni podaci pokazuju da razine topljivog Klotha nisu pogođene u bolesnika s dijabetesom tipa 2 sa i bez makrovaskularne bolesti [25]. Nadalje, hiperglikemija ne utječe na bubrežnu proizvodnju Klotho. Razine topljivog Klotha nisu povezane s pogoršanom funkcijom bubrega u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću i imaju lošu prediktivnu vrijednost za smrtnost od svih uzroka nakon 2--godišnjeg praćenja [25]. Uloga -Klotho-a u regulaciji mitohondrijske funkcije mišićnih progenitorskih stanica i impliciranje -Klotho-a opada kao pokretač oslabljene regeneracije mišića s godinama [26].citrusni bioflavonoidiAnalize ekspresije gena i proteina pokazuju da je -Klotho obilno izražen u glodavcima i ljudima u bubrezima i horoidnom pleksusu mozga, au manjoj mjeri u područjima kao što su paratireoidna žlijezda, štitnjača, gušterača i spolni organi[7]. ]. Wnt signalizacija inhibira nakupljanje lipida, potiče lizosomsku funkciju i unutarstanični promet kolesterola te regulira krvni tlak i pojačava signal inzulina [27,28]. -Klotho se veže na različite vrste Wnt liganada kako bi suzbio nizvodnu signalnu transdukciju, a -Klotho knock-out povećava Wnt signalizaciju u miševa [4,29,30]. Protein Klotho regulira aktivnost višestrukih glikoproteina na površini stanice, uključujući ionske kanale i receptore faktora rasta kao što su receptori inzulina/inzulinu sličnog faktora rasta-1(IGF-1), što rezultira supresijom oksidativnog stresa [2,7]. Topivi Klotho mogao bi inhibirati signaliziranje PI3K/AKT/mTORC1 za pojačavanje ekspresije receptora aktiviranog proliferatorom peroksisoma (PPARo) izravnom interakcijom s receptorom inzulinu sličnog faktora rasta (IGF1) tipa 1 u miševa s dijabetes melitusom tipa 2 koji su bili hranjeni s visokim udjelom masti [10]. ].

4.4. Klotho protein i obitelj FGF

Transmembranski Klotho protein je kofaktor s FGF23, koji regulira metabolizam fosfora i vitamina D. Neke su studije poduprle hipotezu da je starenje posljedica nereguliranog metabolizma fosfata, što rezultira masivnom kalcifikacijom u većini tkiva i organa [9]. Kohortna studija presjeka mjerila je cirkulirajući FGF23 i otkrila korelaciju između FGF23 i sastava tijela i profila lipida. Razine FGF23 bile su više u ispitanika s metaboličkim sindromom u usporedbi s onima bez i povezane su s povećanim rizikom od metaboličkog sindroma [31]. Serumske razine FGF23 su povišene u pretilih osoba, posebno onih s abdominalnom pretilošću. Prisutnost abdominalne pretilosti i povećanje serumskih razina FGF23 u muškaraca i žena u postmenopauzi [32]. FGF receptor (FGFR) mogao bi se izravno aktivirati FGF23 u odsutnosti Klotha [33]. Klotho-neovisno vezanje FGF23 na FGFR4 stimulira kaskadu PLCy/kalcineurin/NFAT, koja je povezana s induciranjem ekspresije upalnih citokina u jetrenim i srčanim stanicama [34,35]. Neovisno o obitelji FGF, ekspresija proteina Klotho u kardiovaskularnom (KV) sustavu i imunološkim stanicama uključuje modulaciju upale, uključujući inhibiciju aktivnosti NF-kB, supresiju biološke aktivnosti Wnt i regulaciju intrinzičke generacije reaktivnih spojeva kisika. (ROS)[29,30,33,36,37]. S druge strane, Klotho pokazuje aktivnost -glukuronidaze i sialidaze i modificira funkciju transportera u bubrezima i crijevima [38]. Budući da FGF23 može biti pokazatelj rizika od metaboličkog sindroma, Klotho protein implicira njegovu ulogu protiv metaboličkih bolesti. Trenutno nisu pronađeni dokazi o specifičnom Klotho proteinskom receptoru. Potrebni su daljnji in vivo podaci kako bi se poduprli fiziološki doprinosi topljivog Klotho proteina neovisnog o FGF23 u mehanizmu metaboličkog sindroma.

4.5.Ograničenje

Kao i kod većine studija, dizajn trenutne studije podložan je ograničenjima. Prvo, ovo je studija presjeka, nije mogla pristupiti kauzalnosti između Klothoa i metaboličkog sindroma. Iako NHANES namjerava regrutirati randomizirani reprezentativni uzorak američke populacije, oni koji su sudjelovali u istraživačkom posjetu mogu se na suptilne načine razlikovati od onih koji nisu, što može utjecati na rezultate ove studije. Drugo, vrijednost Klotho proteina u ovoj studiji je mjerljivi topljivi x-Klotho protein. Serum Klotho pokazuje cirkadijalne varijacije, a uzorci krvi nisu dobiveni u određeno vrijeme. Funkcija različitih podtipova Klotho proteina, transmembranskog Klotho proteina, igra ulogu u različitim signalnim putovima, što je u studiji na miševima važnije u razvoju nego topljivi Klotho. Međutim, naša studija nije mogla mjeriti učinke transmembranskog Klotha. Štoviše, ograničene informacije o postotku topljivog Klothoa mogle bi predstavljati ukupne razine Klothoa. Treće, smatra se da su učinak obitelji FGF i nedostatak vitamina D povezani s metaboličkim sindromom. Mogu se dobiti ograničeni podaci iz ciklusa studija NHANES [39]. Stoga nismo u mogućnosti dati rezultate s korekcijom za FGF i koncentraciju vitamina D kod ispitanika.

5. Zaključci

Naše je istraživanje pokazalo obrnutu korelaciju između proteina Klotho i prisutnosti nekih komponenti metaboličkog sindroma (abdominalna pretilost i visok TG u općenito zdravoj odrasloj populaciji. Prevalencija metaboličkih sindroma raste s dobi. Poznato je da je protein Klotho anti- protein starenja, prvi put otkriven u bubrežnom tubulu i otkriveno je da utječe na više organa i tkiva. Biološke uloge Klotho proteina uključuju antioksidativni stres, suzbijanje signala upalnih procesa, regulaciju metabolizma fosfata i vitamina D, te energetski metabolizam Rezultat ove studije jača potencijal zaštitnih uloga proteina Klotho i mogućnost neovisnosti FGF obitelji u metaboličkom sindromu i daljnjoj terapijskoj strategiji.

Ovaj je članak izvađen iz Biomolecules 2022, 12, 70. https://doi.org/10.3390/biom12010070 https://www.mdpi.com/journal/biomolecules