Podrijetlo matičnih/progenitorskih stanica u bubrezima odraslih

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

DIO Ⅱ: Matične/progenitorne stanice u bubregu: karakteristike, navođenje, koordinacija i održavanje

Jiewu Huang, Yaozhong Kong, Chao Xie i Lili Zhou

KLIKNITE OVDJE ZA DIO Ⅰ

• Matične/progenitorske stanice dobivene iz bubrega

Mnoga su istraživanja pokazalabubreg-izvedenmatične/progenitorske staniceu odrasloj osobibubreg, od kojih većina eksprimira MSC markere kao što je CD44, ibubregmarkeri embrionalnih matičnih stanica (ESC) kao što su CD24 i Pax-2, ali ne i markeri specifični za lozu [5,9,22,24,57, 58], mogli bi se sami obnoviti i diferencirati u mezodermalne loze, uključujući adipogene , osteogene i hondrogene loze. Postoje razlike umatične/progenitorske staniceu različitim područjimabubreg(Sl. 1).

• Bubrežne matične/progenitorne stanice u glomerulima

Rezidencijamatica/progenitorstanice s mezenhimalnim fenotipovima pronađene su u glomerulima odraslih miševa i ljudi [59, 60]. Ove se stanice mogu diferencirati u mezodermalne linije, endotelne stanice, podocite i mezangijske stanice pod određenim uvjetima kulture. Drugačiji od ostalihbubreg-izvedene iz matičnih/progenitorskih stanica, ne izražavaju CD133. Ove stanice ne samo da pokazuju fenotip MSC-a, već također izražavaju ESC markere CD24 i Pax-2 [5, 9,57], koji su negativni u BMSC-ima. Utvrđeno je da stanice slične CD24tCD133 plus -MSC u Bowmanovoj kapsuli pripadaju bubrežnimmatične/progenitorske stanice[21, 22], ali CD133 plus stanice u glomerulima ne izražavaju CD24 i MSC markere i ne mogu se samoobnavljati [59]. Kako bi identificirali podrijetlo ovih stanica sličnih CD24tCD133-MSC, Bruno i suradnici izolirali su ih u glomerulima eksplantiranog bubrega muškog donora presađenog ženskom primatelju i otkrili da nema dvostrukog X kromosoma u 48-odabrane stanice slične MSC-u. Stoga su vjerovali da su te stanicebubreg-rezidentni MSC, a ne BMSC koji se vraćaju nabubreg. Drugi članak pokazuje da iako stanovnikbubregMSC iz glomerula mogu se diferencirati u mezodermalne loze, razlikuju se od BMSC. U usporedbi s BMSC-ima, rezidentbubregMSC pokazuju mineralizirane kvržice, a ne mineralizaciju cijelog monosloja nakon diferencijacije u osteogene loze. Osim toga, adipogena diferencijacija ububregČini se da su rezidentni MSC-ovi manje učinkoviti [60] i također je neizravno identificirano da te matične stanice ne potječu iz koštane srži.

• Bubrežne matične/progenitorske stanice u Bowmanovoj kapsuli

Mnoga su istraživanja potvrdila postojanje CD24tCD133t stanica u Bowmanovoj čahuri, posebice u urinarnom polu Bowmanove čahure. U usporedbi sa svim ostalim parenhimskim stanicamabubreg, pokazuju veću otpornost na štetne tvari [20, 21, 61-63]. Možemo razlikovati njihov izvor jer bubrežnimatične/progenitorske staniceu Bowmanovoj kapsuli izražavaju CD106, alimatične/progenitorske staniceu tubulima ne. Osim toga, stanice CD133tCD24tCD106t pokazuju veću stopu proliferacije od onih s negativnom ekspresijom CD106. Ove stanice s ekspresijom CD133*CD24tCD106t radije se diferenciraju prema fenotipovima loze podocita. tubular li i taj kontrast, By .] CD133*CD24tCD106-stanice uglavnom preferiraju diferencijaciju tubularnih linija [21]. CD133*CD24'CD106* stanice primarno su smještene u urinarnom polu Bowmanove čahure, dok se CD133*CD24'CD106-stanice uglavnom eksprimiraju u proksimalnim tubulima, tako da su blizu jedna drugoj. Sposobnosti samoobnavljanja i diferencijacije CD133tCD24tCD106-stanica manje su od CD106* stanica. Međutim, obje eksprimiraju vimentin, citokeratin 7 i citokeratin 19, naglašavajući sličnost između dviju stanica [64]. CD133'CD24 plus CD106- stanice mogu potjecati od CD133tCD24'CD106* stanica i to predstavlja predaniji korak prema potpunoj diferencijaciji u tubularnu liniju [21].

cistanche herbamože liječitibubregbolestpoboljšatibubrežna funkcija

Bubrežnamatica/progenitor Staniceu Bowmanovoj kapsuli nalazi se posebna vrsta parijetalnih epitelnih stanica, koje pokazuju visok potencijal samoobnavljanja i višelinijske diferencijacije te izražavajububregESC kao i MSC marker CD44, ali ne markeri specifični za lozu [20, 22, 65]. Ove stanice također izražavaju faktore transkripcije specifične za matične stanice Oct-4 i Bmi-1[22].Oct-4 se normalno izražava u ESC-ima, za održavanje njihovog nezrelog stanja, i potreban je za pluripotentnost zametnih stanica [66]. Bmi-1 je kritičan faktor u održavanju sposobnosti samoobnavljanja odrasle osobematične/progenitorske stanice. Nokaut Bmi-1 u bubrežnommatične/progenitorske stanicerezultiralo bi njihovom apoptozom i smanjenjem njihove sposobnosti samoobnavljanja [67]. Naime, sposobnosti samoobnavljanja i diferencijacije razlikuju se ovisno o lokaciji. One stanice bliže urinarnom polu Bowmanove kapsule imaju više sposobnosti diferencijacije i proliferacije nego one bliže vaskularnom polu [20]. Budući da bubrežnimatične/progenitorske staniceu Bowman's capsule expressububregESC markeri, stoga se za njih također vjeruje da su rezidualnibubregmatične/progenitorske stanicea ne BMSC.

Slika 1 Višestruke matične/progenitorske stanice u bubregu, koje se nalaze u bubregu in situ ili potječu iz cirkulacije, osobito koštane srži.Nadalje, u njima postoje razlikebubreg-izvedenmatične/progenitorske stanices obzirom na njihov položaj.Matične/progenitorske staniceu glomerulima su CD24 plus CD133-MSC-like stanice. CD133 plus CD24*CD106 plus -matične/progenitorske staniceprvenstveno se nalaze u mokraćnom polu u Bowmanovoj kapsuli. One stanice bliže urinarnom polu imaju više aktivnosti nego one bliže vaskularnom polu. Stanice CD133CD24 plus CD1067 nalaze se u tubulima, posebno proksimalnim tubulima, s manje mitohondrija i manje citoplazme i bez četkastog ruba od ostalih tubularnih epitelnih stanica. Osim toga, CD90 plus Pax-2tCD133--MSC-slične stanice, Pax-2 plus stanice slične tubulima i Pax-8 plus stanice također se nalaze u tubulima. Značajno, stanice Sox9Lgr4CD133 plus Pax-27, prvenstveno smještene u proksimalnim tubulima s epitelnim polaritetom i četkastom granicom, mogle bi se diferencirati u proksimalne tubule, Henleovu petlju i segmente distalnih tubula, ali ne i u sabirni kanal. U S3 segmentu nefrona nalazi se skupina Pax-2*matične/progenitorske stanice, koji imaju savršenu sposobnost popravka iako imaju nezreli fenotip sličan tubularnom epitelu. Bubrežna papila također je niša za navođenje bubrežnih matičnih/progenitorskih stanica. Ove CD24CD133 plus stanice u obliku vretena primarno su smještene u samom vanjskom dijelu papile koja je u neposrednoj blizini tubula. Osim toga, tu su i periciti i CD133 plus -bubreg-rezidentni MSC blizu žile u intersticiju

• Bubrežne matične/progenitorske stanice u tubulima i intersticiju u korteksu

Tamo sumatične/progenitorske staniceu tubulima, posebno proksimalnim tubulima [5, 11, 21, 24, 64, 68]. Većina ih se može diferencirati u stanice tubularnog epitela i čak se može diferencirati u mezodermalne loze kao što su adipogene, osteogene i hondrogene loze. Ali ipak ima razlike. Studija pokazuje da te stanice izražavaju bubrežne ESC markere kao što je Pax-2 i imaju vretenastu morfologiju. Ove stanice imaju pozitivnu ekspresiju CD90 i CD44, ali su CD{10}}negativne [5]. To pokazuju i druge studijematične/progenitorske staniceu tubulima su Pax-2 kao i neki MSC markeri pozitivni, iako nema morfološke razlike između njih i drugih tubularnih stanica [11]. Studija također pokazuje da izražavaju MSC markere CD44 i bubrežnematične/progenitorne stanicemarker Pax-8. Imaju jaku sposobnost samoobnavljanja i diferencijacije u epitelne stanice tubula. Zanimljivo je da ih se također može inducirati da se diferenciraju u mezodermalne loze i in vitro [24].

Većina studija je pokazala da postoje CD24'CD133*-matične/progenitorske staniceu tubulima, što može regenerirati tubularne stanice i poboljšati funkciju bubrega nakonbubregozljeda [21,63,64,69]. Oni posjeduju sposobnost samoobnavljanja i diferencijacije u tubularne stanice [21]. Iako su Pax-2 i CD44 negativni, mogli bi eksprimirati vimentin, citokeratin 7 i citokeratin 19, od kojih nijedan nije eksprimiran u diferenciranim proksimalnim epitelnim stanicama [63, 64]. Štoviše, u usporedbi s tubularnim epitelnim stanicama, one imaju manje mitohondrija i manje citoplazme te nemaju četkasti rub. Neki istraživači također misle da postoji mogućnost da je ovaj fenotip rezultat gubitka četkastog ruba zbog dediferencijacije ovih stanica prema više mezenhimskom fenotipu. Kao rezultat toga, te se stanice često mogu pogrešno smatrati bubrežnimmatične/progenitorske staniceu tubulima [63,69].

Utvrđeno je da su Sox9* stanice u odrasloj dobibubrega, koji posjeduju visoku sposobnost proliferacije i diferencijacije mezodermalne loze [70]. ovematične/progenitorske staniceprimarno su smješteni u proksimalnim tubulima i imaju polaritet epitela i četkastu granicu [68]. Ove stanice izražavaju CD133 i Lgr4, markere progenitorskih stanica, ali imaju negativnu ekspresiju Pax-2 ili uobičajenih MSC markera. Mogli su se diferencirati u proksimalne tubule, Henleovu petlju i distalne segmente tubula, ali ne i u sabirne kanaliće. Sox9t stanice nalaze se u ranoj fazibubregrazvoja i nestaju brzo nakon rođenja. Oni posjeduju visoku sposobnost proliferacije i dominantno doprinose popravku u tubulima nakonbubregozljeda. Budući da je većina epitelnih stanica, osim onih u sabirnim kanalićima i glomerulima, potomci Sox9t stanica ububreg, studije imaju različite argumente o povećanju Sox9 plus stanica nakonbubregozljeda. Oni misle da iako većina potomaka stanica Sox9t više ne izražava Sox9 gen u normalnim uvjetimabubrega, aktivira se nakonbubregozljeda. Istraživači misle da de novo aktivacija Sox9, a ne širenje rezidentne populacije Sox9t, više pridonosi oporavkububrega[68, 70, 71].

Pax-2t stanice pronađene su u S3 segmentu nefrona, karakterizirane nezrelim fenotipom tubularnih epitelnih stanica i ekspresijom markera progenitorskih i mezenhimalnih stanica. Ove stanice imaju sposobnost samoobnavljanja, diferencijacije i popravka tkiva. Mogu rekonstituirati trodimenzionalne strukture nalik nefronu, uključujući glomerule, proksimalne tubule, Henleovu petlju, distalne tubule i sabirne kanaliće, ali ne i vaskulaturu. Oni također mogu migrirati u ozlijeđena područja i diferencirati se u zrele tubularne epitelne stanice in vivo [3, 72, 73].

CD133* stanice s MSC ibubregESC markeri nalaze se u intersticiju kod odraslih osobabubregkorteks. Te se stanice mogu diferencirati u epitelne ili endotelne stanice i prerasti u tubularne strukture ili funkcionalne krvne žile, ali imaju ograničenu sposobnost samoobnavljanja [10]. Budući da ne izražavaju hematopoetske markere CD34 i CD45, mogli bi biti odbubregpodrijetlo. Međutim, također je predloženo da te stanice mogu potjecati od populacije koja potječe iz koštane srži, koja je dom zabubregprije mnogo vremena. Stoga su izgubili svoje markere hematopoetskog podrijetla.

cistanche tubulosazabubreg

• Bubrežne matične/progenitorske stanice u papili i intersticiju medule

Bubrežna papila je niša za odrasle bubregematične/progenitorske stanice[15,18,74-76]. Ove CD24*CD133* stanice vretenastog oblika koekspresiraju MSC markere kao što su antigen matičnih stanica -1 (Sca-1) ​​i epitelni proteini, imaju visoku aktivnost telomeraze i mogu se diferencirati u mezodermalne linije i endotelne stanice [15,18]. Te su stanice uglavnom smještene u samom vanjskom dijelu papile, u neposrednoj blizini tubula, a neke su uz tubularnu bazalnu površinu. Te se stanice također mogu naći u korteksu i meduli u manjoj mjeri [15]. Nakon ozljede bubrega, oni proliferiraju i migriraju u ozlijeđena područja kako bi popravili tubule, iako je njihov generativni kapacitet ograničen.

Lee i sur. također je utvrđeno da postoje neke vretenaste stanice sbubregESC markeri u intersticiju medule. Te se stanice mogu diferencirati u endotelne, osteoblastične i tubularne epitelne linije in vitro. Štoviše, oni se mogu diferencirati u endotelne stanice i tubularne stanice i očuvati funkciju bubrega nakon ishemijske ozljede bubrega [19].

• Preostale embrionalne matične/progenitorske stanice bubrega

Bubrežne progenitorske stanice u ljudskom embrijububregex-press CD24 i CD133 i imaju sposobnost samoobnavljanja i diferencijacije više linija. Kao i većina bubrežnihmatične/progenitorske stanice, ove stanice izražavaju MSC ibubregESC markeri, ali ne i hematopoetski markeri kao što je CD45. Oni grade ljudski primordijalni nefron u ranoj fazi, ali postupno nestaju tijekom razvoja nefrona, dok ostatakbubregESC koji se primarno nalaze u urinarnom polu Bowmanove kapsule predstavljaju<2% of="" whole="" cells="" in="" the="" adult="">bubreg[23]. Međutim, te se stanice mogu diferencirati u mnoge vrstebubreg-rezidentne stanice pa čak i u mezodermalne loze. Nakon AKI, primjena bubrežnih progenitorskih stanica mogla bi poboljšati popravak tkiva i potaknuti oporavak bubrežne funkcije kao i strukture. Budući da većina bubrežnihmatične/progenitorske stanicepokazuju sličan fenotip kao embrionalnibubregmatične/progenitorske stanice, bubrežni CD24tCD133matične/progenitorske staniceu odrasloj osobibubregsvi mogu biti izvedeni iz bubrežnih ESC [23].

• Bubrežne matične/progenitorske stanice i MSC-i rezidentni u bubrezima

Rezidentni MSC također su izolirani od odraslihbubrega. Njihove karakteristike su slične onima ESC-a. Te se stanice mogu diferencirati u različite loze, uključujući mezodermalne loze, endotelne stanice i fibroblaste koji proizvode eritropoetin. Nakonbubregozljede, migriraju ububregi potiču oporavak bubrežne funkcije [77-79]. Neki istraživači vjeruju da je MSC-poput bubrežnihmatične/progenitorske staniceu embrionalnom i odraslombubregasu samo rezidentni MSC-ovi ububreg, uključujući glomerule, tubule, intersticij i papile [13]. Osim toga, predloženo je da MSC koje žive u bubrezima potječu iz perivaskularnih stanica [60], što bi objasnilo zašto bubrežnimatične/progenitorske stanicemože se izolirati iz mnogih dijelovabubregi njihov izgled sličan MSC-u.

Periciti, koji su vaskularne zidne stanice s funkcijom angiogeneze ububreg[80], moduliraju endotelni fenotip i sastav izvanstaničnog matriksa za stabilizaciju krvnih žila. Mesangijalne stanice opisuju se kao periciti specifični za glomerul [81]. Važno je napomenuti da se neki markeri pericita kao što su CD146 i CD73 također eksprimiraju u MSC [13]. Stoga se periciti, koji pokazuju potencijal diferencijacije mezodermalne loze, smatraju bubrežnimmatične/progenitorske stanicei smatraju se rezidentnim MSC oko stijenki kapilara [13, 82-84].

Neke Gli1 plus stanice oko vaskulature koje izražavaju tipične MSC markere smatraju se nezrelim pericitima. Posjeduju sposobnost mezodermalne diferencijacije ububregi uvelike doprinosebubregfibroza. Otkriveno je da oko 45 posto miofibroblasta ububregpotječu iz ovih stanica sličnih Glil* MSC[80]. Druga je studija također pokazala da su periciti glavni izvor miofibroblasta ububreg[85]. Ovi sugerirajumatične/progenitorske stanicetakođer može imati loše nuspojave osim popravka.

dobrobiti stabljike cistanchezabubreg

• Cirkulirajuće matične/progenitorske stanice izvedene iz koštane srži koje se kreću do bubrega odrasle osobe

Dobiva se iz koštane sržimatične/progenitorske stanice(BMDC) se mogu otpustiti iz koštane srži u perifernu krv i potom preći u ozlijeđeno područje kako bi poboljšali bubrežnu funkciju nakon što ih privuku različiti čimbenici rasta i upalni citokini otpušteni iz ozlijeđenog područja [53,{{1} }]. Zabilježeno je da u muških pacijenata koji su primili abubregtransplantacije od ženskog donora, postoje neki BMDC-ovi s Y kromosomom ububregs ekspresijom fenotipa tubularne epitelne stanice ili podocita. Ovo pokazuje da cirkulirajući BMDC-ovi mogu biti dom zabubregi diferenciraju se u tubularne epitelne stanice i podocite [91]. Imasawa i sur. također je otkrio da nakon injekcije u repnu venu BMDC-a obilježenih poboljšanim zelenim fluorescentnim proteinom (EGFP) i naknadne dovoljne perfuzije s PBS-om za uklanjanje cirkulirajućih EGFP plus stanica u glomerulima, preostale EGFP plus stanice pokazuju nekoliko karakteristika i markera glomerularnih mezangijalnih stanica. Čiji se brojevi povećavaju ovisno o vremenu, što sugerira da BMDC-i posjeduju sposobnost migriranja ububregi transdiferenciraju u mezangijske stanice nakonbubregozljeda [92].

Zabilježeno je da se BMDC mogu stopiti sa somatskim stanicama [93, 94], što također može dovesti do prisutnosti BMDC markera i biljega somatskih stanica u istim stanicama. Međutim, ove studije ne mogu razjasniti jesu li endotelne stanice, tubularne epitelne stanice, podociti i glomerularne mezangijske stanice otkrivene u ovoj studiji nastale transdiferencijacijom ili fuzijom stanica [91, 92, 95-99]. Kako bi odgovorili na ovo pitanje, studija je izvršila transplantaciju koštane srži ženki miševa u mužjake Fah-/- miševa. Prisutnost Y kromosoma markera domaćina u Fah* tubulima, markera donora, ukazuje na fuziju stanica. Studija pokazuje da najmanje polovica tubularnih epitelnih stanica koštane srži nastaje spajanjem stanica. Međutim, Fah plus Y-tubularne epitelne stanice također mogu nastati staničnom fuzijom, a ne izravnom transdiferencijacijom BMDC-a, jer to može biti rezultat smanjene diobe, gubitka Y kromosoma ili umjetnih ograničenja analize presjeka tkiva [ 100].

Nakon primjene muških mišjih HSC u ženke ishemijskih miševa, postoje neke stanice koje pokazuju fenotip bubrežnih proksimalnih tubularnih stanica i nose Y kromosom, što ukazuje da se HSC mogu regrutirati i transdiferencirati u tubularne epitelne stanice [87, 101, 102]. Druga studija pokazuje da se HSC također mogu transdiferencirati u glomerularne mezangijske stanice [103]. Budući da je učestalost stapanja stanica rijetka po stanicama koštane srži od 10 stupnjeva, a broj stanica izvedenih iz HSC-a uvelike premašuje učestalost stapanja stanica, istraživači vjeruju da je malo vjerojatno da će HSC-ovi biti uključeni u fuziju stanica, iako to ne može biti potpuno isključeno [87]. Ikarashi i dr. otkrili da nakon primjene EGFP plus stanica koštane srži u modelu štakora s progresivnom glomerulosklerozom, neke glomerularne endotelne stanice izražavaju markere endotelnih stanica PECAM-1 ili RECA-1 s kolokalizacijom EGFP-a, što ukazuje na uključenost EPC u prometu endotelnih stanica glomerula [104]. Druge studije također pokazuju da EPC kod ozlijeđenihbubregmogli diferencirati u endotelne stanice i pridonijeti ponovnoj izgradnji glomerularnih kapilara [89, 105-107]. Istraživači vjeruju da su stanice izvedene iz EPC-a sklone transdiferencijaciji, a ne spajanju stanica jer je spajanje stanica događaj vrlo niske frekvencije. Broj stanica izvedenih iz EPC-a uvelike premašuje učestalost stanične fuzije. Nadalje, spajanje stanica rezultiralo bi gubitkom stanične funkcije i smanjenom ekspresijom EGFP-a, što je kontradiktorno s njegovim značajnim terapeutskim učincima[104]. Ezquerra i sur. otkrili su da nakon injekcije EGFP plus -BMSC u repnu venu, oni imaju renoprotektivni učinak na miševe s dijabetičkom nefropatijom. EGFP plus -BMSC se nalaze ububregdijabetičkih miševa, dok se kod normalnih miševa ne mogu detektirati, što sugerira da su ozlijeđenibubregmogao regrutirati BMSC [41]. Druga studija pokazuje da se nakon presađivanja koštane srži EGFP-pozitivnih štakora u štakore divljeg tipa, BMSC transdiferencira u mezangijske stanice kako bi pružio strukturnu potporu glomerularnim kapilarama [108]. Druge studije također pokazuju da se BMSC-i mogu transdiferencirati u podocite, mezangijske stanice, tubularne epitelne stanice, itd. kako in vitro tako i vivo [88,109-111]. Iako je spajanje stanica događaj niske frekvencije i kontradiktorno je sa značajnim terapijskim učincima, ne može se potpuno isključiti smatrajući ga načinom popravka.

biljka cistančazabubreg

KLIKNITE OVDJE ZA DIO Ⅲ