Inhibitori kotransportera-2 natrija glukoze štite kardiorenalnu os: najnovije informacije o nedavnim mehaničkim uvidima u vezi s fiziologijom bubrega Ⅱ

5. Inhibicija SGLT2: promjene u fiziologiji bubrega utječu na kardiovaskularne ishode?

Kao što je gore navedeno, blagotvorni učinci odSGLT2 inhibicijana 3- MACE kao iishodi zatajenja srcabili u velikoj mjeri neočekivani. Nije iznenađujuće da su mehanizmi koji pokreću ove CV prednosti nesigurni i doveli su do širokog raspona hipoteza koje su pregledane drugdje (npr. [41,49,50]). Središnja hipoteza temelji se na kontrakciji volumena izazvanoj inhibitorom SGLT2, budući da su medijacijske analize iz studije EMPAREG OUTCOME pokazale da je hematokrit najbolji prediktor za CV korist [51]. Predloženo je da povećani hematokrit služi kao marker za volumen plazme. U skladu s tim, upotrebom radioaktivno obilježenog albumina pokazano je da dapagliflozin povećava volumen plazme [52]. Teorija je da je ovo smanjenje volumena sekundarno zbog povećane natriureze. Dvije ranije studije doista su pokazale prolazno, ali malo povećanje izlučivanja natrija urinom nakon inhibicije SGLT2, međutim, postojala je kontrola unosa natrija hranom [53,54]. U zdravih dobrovoljaca na dijeti s fiksnim unosom natrija (110 mmol/dan), dapagliflozin je izazvao mali prolazni (1. dan; 20 mmol) porast natriureze, koji je bio puno manji od izlučivanja natrija izazvanog bumetanidom [55], lijekom koji je nije poznato da povećava hematokrit. Ovdje je ograničenje bilo nekontrolirano uzimanje tekućine i niska suradljivost s tabletama natrija što može uzrokovati mučninu i povraćanje. U ljudi sa zatajenjem srca, dvije studije su pokazale minimalne učinke inhibicije SGLT2 na markere homeostaze natrija. Griffin i sur. izvijestili su o povećanju frakcijskog izlučivanja natrija (24-satni urin nije sakupljen, nema fiksnog unosa natrija) [56], dok za razliku od toga Mordi i sur. nisu pokazali promjenu u 24-satnom izlučivanju natrija. U potonjoj studiji primijećeno je povećanje volumena urina, međutim, to je teško protumačiti jer se unos natrija i tekućine nije pratio [57]. U nedavnoj studiji DAPASALT, osobe s T2D inormalan rad bubregadobili su standardiziranu dijetu (150 mmol/dan), a volumen urina i natriureza pažljivo su praćeni korištenjem višestrukih 24-satnih skupljanja urina [58]. Dapagliflozin općenito nije promijenio 24--satnu ekskreciju urina i natrija, iako je prvi dan liječenja primijećen mali porast izlučivanja natrija. S druge strane, izlučivanje glukoze bilo je snažno povećano, dok je povećano frakcijsko izlučivanje litija potvrdilo inhibiciju proksimalne tubularne funkcije. Volumen plazme nije značajno smanjen tijekom liječenja, ali je povećan nakon prestanka. Unatoč tim manjim učincima na natriurezu i volumen plazme, sistolički krvni tlak smanjen je za 6 mmHg, što ukazuje da drugi čimbenici posreduju u smanjenju krvnog tlaka izazvanom inhibitorom SGLT2.

KLIKNITE OVDJE DA DOBIJETE BILJNU FORMULACIJU CISTANCHE ZA POBOLJŠANJE FUNKCIJE BUBREGA

Bubrezi se mogu prilagoditi (lijekom izazvanim) promjenama u fiziologiji tubula što im omogućuje održavanje ravnoteže natrija i vode. S te točke gledišta, malo je vjerojatno da inhibitori SGLT2 dovode do produljenog gubitka natrija i vode urinom. Iako je u tijeku inhibicija proksimalne tubularne funkcije i glikozurija, urinarni volumeni uglavnom se održavaju konstantnim kroz brojne mehanizme. Prvo, inhibitori SGLT2 aktiviraju RAAS što rezultira distalnim zadržavanjem natrija, drugo, inhibitori SGLT2 smanjuju klirens slobodne vode i povećavaju izlučivanje kopeptina i treće, mogu sačuvati vodu putem metabolizma uree [43,59]. Klinička opažanja koja postavljaju pitanja o kontrakciji volumena liječenjem inhibitorom SGLT2 i njegovom učinku na CV ishode uključuju (1) nema utjecaja početne vrijednosti eGFR na CV učinke [23,24,60] i (2) i samo blago niži NT-proBNP koncentracije koje se primijećuju tijekom liječenja SGLT2 također igraju manju ulogu [61]. Uistinu, predloženo je nekoliko drugih mehanizama koji leže u pozadini korisnih CV učinaka liječenja SGLT2 inhibitorom, kao što sumitohondrijska disfunkcija,smanjen oksidativni stres,smanjena aktivnost natrij-vodikaizmjenjivač izoforme 3 (NHE3) i promijenjeni metabolizam supstrata miokarda [62]. Dodatno zanimljivo opažanje je da unatoč smanjenju krvnog tlaka i hemokoncentraciji o kojoj se raspravlja, ne postoji recipročno povećanje brzine otkucaja srca s inhibicijom SGLT2. Mehanički, to može biti uzrokovano inhibicijom SLGT2 simpatičkog živčanog sustava kao što je prikazano u elegantnim studijama na glodavcima [63]. Ovo može razlikovati SGLT2 lijekove od konvencionalnih diuretika.

Ukratko, uloga promjena urukovanje natrijem u bubrezimainduciran inhibitorima SGLT2 ostaje zagonetan, posebice njegov doprinos KV zaštiti koji se opaža kod inhibicije SGLT2. Čimbenik u tome je nedostatak većih studija koje su mjerile (ne procijenjene) volumene plazme i provele rigorozna ispitivanja u kojima se ravnoteža natrija mjeri u različitim populacijama kao što su zatajenje srca i pacijenti s DKD-om. Razlozi zašto je hematokrit povišen tijekom liječenja SGLT2 trenutno nisu jasni i mogli bi se također odnositi na eritropoezu kao što je gore navedeno.

6. Područja istraživanja u tijeku

Trenutno je u tijeku nekoliko kliničkih ispitivanja s obzirom na inhibiciju SGLT2. Važno je pitanje kako se inhibicija SGLT2 kombinira s drugim (potencijalnim) zaštitnim sredstvima za bubrege. U provedenim ispitivanjima ishoda, SGLT2 inhibitori su inicirani povrh blokade RAAS. Stoga je interakcija između ovih lijekova i dalje slabo proučena. Nedavno su dovršene dvije studije na osobama s dijabetesom tipa 1 i tipa 2 koje su istraživale interakcije između blokatora RAAS i inhibitora SGLT2 [NCT04238702; NCT02632747] (Tablica 2). Osim toga, novi antagonist mineralokortikoidnih receptora (MRA) finerenon nedavno je prikazan u ispitivanju Finerenone u smanjenju zatajenja bubrega i progresije bolesti kod dijabetičke bubrežne bolesti (FIDELIO-DKD), kako bi se smanjila progresija CKD-a kod osoba s dijabetesom tipa 2 [64]. Međutim, MRA ima nuspojavu hiperkalemije, što ograničava njegovu upotrebu. U tom svjetlu, zanimljivo je primijetiti da inhibitori SGLT2 smanjuju rizik od hiperkalijemije, bez induciranja rizika od hipokalemije [65]. Trenutno je u tijeku interakcija između finerenona i inhibitora SGLT2 kako bi se procijenili njihovi kombinirani klinički učinci i sigurnosni profil.

Posljednjih godina pokazalo se da agonisti receptora glukagonu sličnog peptida (GLP-1), koji snižavaju razinu glukoze u krvi stimulacijom lučenja inzulina, smanjenjem proizvodnje glukagona, smanjenjem pražnjenja želuca i povećanjem osjećaja sitosti, smanjuju albuminurija u osoba s dijabetesom tipa 2 [66]. Trenutna studija FLOW [NCT03819153] je u tijeku kako bi se istražili učinci agonista GLP-1 receptora na ishode bubrega kod osoba s dijabetesom tipa 2, od kojih će se mnoge također liječiti inhibitorima SGLT2, što će omogućiti proučavanje njihove interakcije.

Naposljetku, dokazano je da agonisti endotelinskih receptora (ERA) poboljšavaju ishode bubrega, međutim, na račun povećanog zadržavanja tekućine, edema i kongestivnog zatajenja srca [67]. Može se pretpostaviti da bi inhibitori SGLT2 mogli djelomično ublažiti ove učinke liječenja ERA. Ovo je trenutno pod istragom [NCT04724837]. Stoga će gore navedene studije pomoći razumjeti imaju li (1) kombinirane terapije inhibicije SGLT2 i drugih lijekova za zaštitu bubrega dodatnu vrijednost i (2) mogu pružiti poboljšani sigurnosni profil kroz suprotne učinke na čimbenike kao što je regulacija poplava.

Što se tiče mehaničkih studija, CROCODILE [NCT04074668] je u tijeku kako bi istražio bubrežnu oksigenaciju, perfuziju i potrošnju, kao i osjetljivost na inzulin i funkciju mitohondrija kod pacijenata s dijabetesom tipa 1 i zdravih kontrolnih osoba. Kako bi se dalje istražili mehanizmi oštećenja bubrega kod dijabetesa tipa 1, izvode se biopsije bubrega. Studija ROCKIES koja je u tijeku [NCT04027530] pružit će uvid u ulogu bubrežne hipoksije u bubrezima dijabetičara i procijenit će učinke inhibicije SGLT2 na oksigenaciju bubrežnog tkiva i potrošnju kisika, kao i promjenu u intrarenalnoj hemodinamici i perfuziji kod dijabetičara tipa 2 bolesnika (Tablica 2).

Ispitivanje ATTEMPT [NCT04333823] koje je u tijeku procijenit će bubrežne mehaničke učinke inhibicije SGLT2 na rane manifestacije i progresiju komplikacija dijabetesa u adolescenata s dijabetesom tipa 1. Ispitivanje ADAPT [NCT04794517] je u tijeku kako bi se procijenilo poboljšava li dapagliflozin hiperfiltraciju i smanjuje proteinsku uriju u usporedbi s placebom, u bolesnika s nedijabetičnom kroničnom bubrežnom bolesti (CKD stadij IV) i proteinurijom (0,5 g/24 h) (Tablica 2).

Tablica 2 Klinička ispitivanja inhibicije SGLT2 u tijeku.

7. Zaključci

Zaključno, SGLT2 inhibitori su stekli središnju ulogu u liječenju dijabetesa tipa 2,kronična bolest bubregauključujući dijabetičku bolest bubrega i zatajenje srca sa smanjenom ejekcijskom frakcijom. To je potaknuto velikim kardiovaskularnim i bubrežnim ispitivanjima ishoda provedenim u posljednjih nekoliko godina koja su pokazala iznenađujuće korisne rezultate kardiovaskularnih ishoda (3-točka MACE), završnog stadija bubrežne bolesti, hospitalizacije zbog zatajenja srca i kardiovaskularne smrtnosti kod osoba sa i bez dijabetesa. Mehanizmi koji stoje u osnovi ovih dobrobiti opsežno su istraženi, ali još uvijek nisu u potpunosti shvaćeni. Što se tičezaštitni učinak na bubregeSGLT2i kod osoba s dijabetesom, nekoliko mehaničkih studija pokazuje da akorekcija hiperfiltracije bubregazbog postglomeralne vazodilatacije u odraslih s dijabetesom tipa 2 nakon SGLT2i objašnjava zaštitni učinak. Drugi fokus istraživanja je moguće ublažavanje bubrežne hipoksije inhibicijom SGLT2, uz male korisne sistemske učinke. Što se tiče zaštitnog učinka na srce, dugo se pretpostavljalo da je kontrakcija volumena plazme nakon natriureze najvjerojatnije temeljni mehanizam. Nedavne studije koje pomno proučavaju ovu temu izazvale su sumnje u vezi s ovim konceptom, a buduća mehanička ispitivanja mogu dodatno rasvijetliti mehanizam djelovanja ovih lijekova. U međuvremenu, pacijenti s kardiovaskularnim i/ili bubrežnim bolestima imaju koristi od ovih sredstava u kliničkoj praksi.

Reference

[1] Alicia RZ, Rooney MT, Tuttle KR. Dijabetička bolest bubrega: izazovi, napredak i mogućnosti. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12(12):2032–45.

[2] National Kidney F. KDOQI smjernice kliničke prakse za dijabetes i kroničnu bubrežnu bolest: ažuriranje iz 2012. Am J Kidney Dis 2012;60(5):850–86.

[3] Muskiet MH, Tonneijck L, Smits MM, Kramer MH, Heerspink HJ, van Raalte DH. Pleiotropni učinci strategija upravljanja dijabetesom tipa 2 na bubrežne čimbenike rizika. Lancet Diabetes Endocrinol 2015;3(5):367–81.

[4] Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH, Pedersen O. Učinak multifaktorijalne intervencije na smrtnost kod dijabetesa tipa 2. N Engl J Med 2008;358(6):580–91.

[5] Afkarian M, Sachs MC, Kestenbaum B, Hirsch IB, Tuttle KR, Himmelfarb J, et al. Bolest bubrega i povećan rizik od smrtnosti kod dijabetesa tipa 2. J Am Soc Nephrol 2013;24(2):302–8.

[6] Mann JF, Schmieder RE, McQueen M, Dyal L, Schumacher H, Pogue J, et al. Bubrežni ishodi s telmisartanom, ramiprilom ili oboje, u osoba s visokim vaskularnim rizikom (studija ONTARGET): multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, kontrolirano ispitivanje. Lancet 2008;372(9638):547–53.

[7] Lewis EJ, Lewis JB, Greene T, Hunsicker LG, Berl T, Pohl MA, et al. Sulodeksid za zaštitu bubrega u bolesnika s dijabetesom tipa 2 s mikroalbuminurijom: randomizirano kontrolirano ispitivanje. Am J Kidney Dis 2011;58(5):729–36. [

8] Packham DK, Wolfe R, Reutens AT, Berl T, Heerspink HL, Rohde R, et al. Sulodeksid ne pokazuje renoprotekciju kod očite dijabetičke nefropatije tipa 2. J Am Soc Nephrol 2012;23(1):123–30.

[9] de Zeeuw D, Akizawa T, Audhya P, Bakris GL, Chin M, Christ-Schmidt H, et al. Bardoksolon metil u dijabetesu tipa 2 i stadiju 4 kronične bubrežne bolesti. N Engl J Med 2013;369(26):2492–503.

[10] Wilding JP. Uloga bubrega u homeostazi glukoze kod dijabetesa tipa 2: kliničke implikacije i terapijski značaj putem inhibitora natrijevog kotransportera 2 glukoze. Metabolizam 2014;63(10):1228–37.

Usluga podrške Wecistanche-najvećeg izvoznika cistanche u Kini:

E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/telefon:+86 15292862950

Dućan:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

KLIKNITE OVDJE DA DOBIJETE PRIRODNI ORGANSKI EKSTRAKT CISTANKE SA 10-40% EHINAKOSIDA I 4-16% AKTEOZIDA ZA BUBREŽNE INFEKCIJE