Spolni dimorfizam signalizacije kortikosteroida tijekom razvoja bubrega

Sažetak:Spolni dimorfizam uključuje razlike između bioloških spolova koje nadilaze spolne karakteristike. U sisavaca su pokazane razlike među spolovima u pogledu različitih bioloških procesa, uključujući krvni tlak i predispoziciju za razvoj hipertenzije rano u odrasloj dobi, što se može oslanjati na rane događaje tijekom razvoja i u neonatalnom razdoblju. Nedavne studije sugeriraju da signalni putovi kortikosteroida (koji se sastoje od glukokortikoidnih i mineralokortikoidnih signalnih putova) imaju različito tkivno specifično izražavanje i regulaciju tijekom ovog specifičnog vremenskog prozora na način ovisan o spolu, ponajviše ububreg. Ovaj pregled ocrtava dokaze o rodnoj različitoj ekspresiji i aktivaciji signalnih putova bubrežnih kortikosteroida u fetusa sisavaca i novorođenčadi, od miša do čovjeka, koji mogu pogodovati mineralokortikoidnoj signalizaciji kod žena i glukokortikoidnoj signalizaciji kod muškaraca. Utvrđivanje učinaka takvih razlika može rasvijetliti kratkoročne i dugoročne patofiziološke posljedice, osobito za muškarce.

Ključne riječi:aldosteron; kortizol; mineralokortikoidne i glukokortikoidne receptore; novorođenčad;bubreg; razvoj;spolnidimorfizam

Kontakt:ali.ma@wecistanche.com

Kliknite za maca ginseng cistanche morski konjić za rad bubrega

1. Uvod

Kortikosteroidi (mineralni kortikosteroidi i glukokortikosteroidi) su ključni hormoni uključeni u funkciju mnogih tkiva za održavanje homeostaze. Njihovo glavno djelovanje ovisi o vezivanju za mineralokortikoidne i glukokortikoidne receptore (MR i GR). Nedavne studije su naglasile određeni vremenski prozor tijekombubregrazvoj, koji je dobro očuvan među sisavcima, gdje signalni putovi kortikosteroida imaju specifičan obrazac ekspresije i regulacije, u odnosu na prilagodbu fetusa i novorođenčeta, prijelaz iz vodenog u zračni okoliš. Ovaj pregled će najprije predstaviti kratak opis mineralokortikoidnih i glukokortikoidnih signalnih putova (od biosinteze aldosterona i kortizola do mehanizama regulacije i djelovanja MR i GR) tijekombubregrazvoj. Poseban naglasak bit će stavljen na nedavne studije koje naglašavaju spolno dimorfnu ekspresiju, koja može imati patofiziološki učinak, posebno kod muškaraca/dječaka, koji imaju veće poteškoće u prilagodbi tijekom neonatalnog razdoblja i imaju veći rizik od razvoja rane hipertenzije kasnije u životu.

2. Mineralokortikoidni signalni put

2.1. Regulacija sinteze aldosterona

Aldosteron, steroidni hormon koji izlučuje Zona Glomerulosa (ZG), vanjski sloj kore nadbubrežne žlijezde, vitalan je za održavanje homeostaze tjelesne tekućine i elektrolita, zadržavanjem natrija i time kontrolira krvni tlak [1]. Budući da ZG nadbubrežne žlijezde nema kapacitet pohranjivanja aldosterona nakon što se on proizvede, regulacija njegovog izlučivanja neraskidivo je povezana s transkripcijskom aktivacijom kao i posttranskripcijskim modifikacijama steroidogenih enzima. Akutna proizvodnja aldosterona kontrolirana je ranim regulatornim korakom preuzimanja kolesterola i pretvorbe u pregnenolon koji je posredovan povećanom ekspresijom i fosforilacijom steroidogenog akutnog regulatornog proteina, StAR (kodiran genom STAR). Kasni regulatorni korak koji kontrolira ekspresiju enzima biosinteze, posebice CYP11B2 (aldosteron sintaza, kodirana genom CYP11B2), regulira kroničnu proizvodnju aldosterona [2]. Biosinteza aldosterona u ZG je fiziološki regulirana angiotenzinom II (Ang II), kalijem (K plus ), te u manjoj mjeri adrenokortikotropnim hormonom (ACTH). Drugi bioaktivni spojevi (serotonin, leptin, endotelin, dušikov oksid, kateholamini, atrijski natriuretski peptid, neuropeptidna tvar P) koje otpuštaju adipociti, mastociti, kromafinske stanice ili živčani završeci smješteni blizu ZG stanica također su pokazali da stimuliraju lučenje aldosterona [ 3,4]. Stimulacija renin-angiotenzinskog sustava (RAS) inicira se povećanom simpatičkom aktivnošću, smanjenim perfuzijskim tlakom u bubrežnim aferentnim arteriolama ili smanjenim sadržajem natrija u macula densa distalnih tubula bubrega, što dovodi do oslobađanja renina iz jukstaglomerularnih stanica . Nakon toga, renin pretvara cirkulirajući angiotenzinogen koji proizvodi jetra u angiotenzin I (Ang I), koji se zatim cijepa pomoću angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE) kako bi nastao oktapeptid Ang II. Vezanje Ang II na njegov AT1 receptor (AT1R) pokreće oslobađanje kalcija iz unutarstaničnih zaliha, što je glavna determinanta izlučivanja aldosterona [3]. Mala povećanja izvanstaničnog K plus depolariziraju stanicu glomeruloze, također povećavajući priljev kalcija kroz naponski uvjetovane kalcijeve kanale koji stimuliraju CYP11B2 i StAR transkripciju [5]. Konačno, sam ACTH stimulira izlučivanje aldosterona akutno i prolazno, ali u manjoj mjeri nego Ang II i K plus. Vezanje ACTH na njegov melanokortinski receptor 2 (MC2R) stimulira ekspresiju StAR putem aktivacije adenilat ciklaze [6]. Tijekom razvoja fetalna proizvodnja aldosterona događa se u definitivnoj zoni, koja je pandan ZG kore nadbubrežne žlijezde odrasle osobe. Dok ekspresija StAR-a i drugih važnih enzima postupno raste tijekom trudnoće [7], ekspresija CYP11B2 pojavljuje se tek oko 24 gestacijskog tjedna (GW) [8]; zatim se povećava kako bi pri rođenju dostigao slične razine nego u nadbubrežnim žlijezdama odraslih [9]. Koncentracije aldosterona u plazmi koje se mogu detektirati nalaze se u nedonoščadi već od 25 GW [10], ali proizvodnja aldosterona ostaje niska do 30 GW [9]. Koncentracija aldosterona se nakon toga povećava do termina [10], u odnosu na fetalnu neosintezu [11]. Nije dokazan spolni dimorfizam u vezi s razinama aldosterona u plazmi u fetusu ili pri rođenju [12].

2.2. Mineralokortikoidni receptor (MR)

2.2.1. Gen, transkripti i varijante proteina

MR pripada superobitelji nuklearnih receptora koji posreduju u djelovanju aldosterona u zadržavanju natrija u distalnom nefronu [13]. Ovaj faktor transkripcije je kodiran genom NR3C2, koji se kod ljudi nalazi na lokusu 4q31.1–4q31.2 [14,15] i kodira protein od 984 aminokiseline (≈107 kDa) [16], organiziran u četiri različita strukturne domene: N-terminalna domena (NTD), DNA vezna domena (DBD), zglobna regija i ligand-vezujuća domena (LBD). Pokazalo se da su funkcije MR modulirane spojenim varijantama, bez egzona 6 ili oba egzona 5 i 6 [17,18]. Dvije glavne varijante ljudskog MR-a, nazvane MRA i MRB, generiraju se alternativnim mjestima inicijacije translacije iz metionina 1, odnosno 15. Ove MR varijante pokazuju različite kapacitete transaktivacije in vitro [19].

2.2.2. Mehanizmi regulacije ekspresije i aktivnosti MR

Dva alternativna promotora pokreću ekspresiju gena NR3C2 [20], proksimalni P1 promotor, koji je transkripcijski aktivan u svim MR ciljnim tkivima, i distalni P2 promotor, koji je slabiji i transkripcijski aktivan u središnjem živčanom sustavu tijekom specifičnih razvojnih faza ili fiziološke situacije [21]. Od posebnog interesa, ekspresija ovog nuklearnog receptora, koji transkripcijski regulira ravnotežu vode i natrija, također je kontrolirana na posttranskripcijskoj razini osmotskim tonusom, posebice u distalnim dijelovima nefrona, gdje prevladavaju velike varijacije izvanstaničnog toničnosti [22]. ]. Doista, razine MR transkripata smanjuju se pod hipertoničnošću nakon regrutiranja RNA vezujućeg proteina (RBP) Tis11b (tetradekanoil forbol acetatom inducibilna sekvenca 11b), koji fizički stupa u interakciju s 30 -netranslatiranom regijom (30 -UTR) MR transkripta , čime modulira svoj promet mRNA kao odgovor na osmotski stres [23]. Nasuprot tome, razine transkripata MR-a povećavaju se pod hipotoničnošću zahvaljujući regrutiranju ljudskog antigena R (HuR), još jednog RBP-a, koji stupa u interakciju s MR 30 -UTR u citoplazmi bubrežnih stanica kako bi stabilizirao i povećao razine MR-a, modulirajući tako MR signalizacija [24]. Prikupljeni dokazi sada naglašavaju ključnu ulogu mikroRNA (miRNA), dodatne klase posttranskripcijskih regulatora, u kontroli ekspresije MR u bubrezima [25,26]. Osim ovih regulatornih mehanizama, MR aktivnost i signalizacija također su modulirani post-translacijskim modifikacijama kao što su ubikvitilacija, SUMOilacija, fosforilacija i acetilacija [13,27].

3. Glukokortikoidni signalni put

3.1. Glukokortikoidni hormoni i osovina hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda

Glukokortikoidni hormoni (kortizol i kortikosteron u glodavaca) su efektorski hormoni osovine hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda (HPA) neuroendokrinog sustava, a proizvodi ih Zona fasciculata nadbubrežne žlijezde (ZF). Kao i kod svih steroidnih hormona, sinteza kortizola počinje iz kolesterola i kritično je ovisna o StAR proteinu, koji olakšava brzi izljev kolesterola u mitohondrije. Zatim mitohondrijski enzim, citokrom P450scc, kodiran genom CYP11A1, cijepa bočni lanac kolesterola u pregnenolon. Pregnenolon pasivno difundira u endoplazmatski retikulum i pretvara se u progesteron pomoću 2–3 -hidroksisteroid dehidrogenaze/∆5-∆4 izomeraze (3 HSD2), koju kodira gen HSD3B2. Specifična ekspresija P450c17 (kodirana genom CYP17A1) katalizira 17 -hidroksilaciju progesterona u 17OH progesteron (17OHP). Nakon toga, 17OHP se sukcesivno pretvara u 11-deoksikortizol zatim u kortizol putem mikrosomalnog P450c21 i mitohondrijskog P450c11 (kodiranog genom CYP11B1). U glodavaca ZF-u nedostaje P450c17, a progesteron se 21- i 11 -hidroksilira kako bi se dobio kortikosteron, umjesto kortizola, kao dominantnog glukokortikoida kod ovih vrsta [2]. Sinteza glukokortikoida različito je regulirana u prenatalnim i postnatalnim nadbubrežnim žlijezdama. U odraslih je proizvodnja glukokortikoida kritično kontrolirana aktivnošću HPA osi. Razni podražaji kao što su stres, bolest ili cirkadijalni ritam aktiviraju otpuštanje kortikotropin-oslobađajućeg hormona (CRH) iz hipotalamusa, koji stimulira prednju hipofizu, oslobađajući ACTH. ACTH djeluje na MC2R u ZF nadbubrežne žlijezde kako bi inducirao sintezu kortikosteroida iz kolesterola. S druge strane, cirkulirajući glukokortikoidi imaju povratni regulatorni učinak na hipotalamus i hipofizu kako bi inhibirali otpuštanje CRH odnosno ACTH [2]. Fetalne nadbubrežne žlijezde sposobne su za steroidogenezu ubrzo nakon njihovog formiranja oko 7. GW. U isto vrijeme, hipofiza počinje proizvoditi ACTH. Izlučivanje kortizola se povećava do vrhunca na 8-9 GW; zatim se smanjuje do 14 GW. Ova ciklička sekrecija glukokortikoida od strane nadbubrežnih žlijezda fetusa nije pod kontrolom ACTH, kao u odraslih [28]. Doista, razine ACTH ostaju konstantne tijekom tog razdoblja i stimuliraju nadbubrežne žlijezde na proizvodnju androgena. Ekspresija 3 HSD2 koja doseže vrhunac na 9 GW smanjuje se nakon toga tijekom većeg dijela drugog tromjesečja, što dovodi do smanjenja sinteze glukokortikoida. Na 24 GW nastavlja se ekspresija 3 HSD2 i lučenje glukokortikoida. Kortizol raste u tjednima prije rođenja i igra ključnu ulogu u diferencijaciji i funkcionalnom razvoju nekoliko organa kao što su pluća [29]. Pretpostavlja se da je spolni dimorfizam u aktivnosti HPA osi prisutan u ranom djetinjstvu. U metaanalizi je sugerirano da je bazalna aktivnost HPA osi veća među dječacima prije 8. godine, što je procijenjeno razinama kortizola u slini [30]. Nakon 8 godina, činilo se da se ovaj trend preokrenuo, što ukazuje na spolno specifičnu evoluciju metabolizma kortizola oko puberteta [31] i mogući učinak programiranja ranog života [32]. Međutim, nije primijećena razlika pri rođenju između djevojčica i dječaka u pogledu bazalne razine kortizola u plazmi [33]. Metabolizam kortizola oslanja se na aktivnost jetrenih reduktaza A-prstena (5- i 5- -reduktaza) i izoenzima 11beta-hidroksisteroid dehidrogenaze (11HSD). Enzim 11 HSD1 uglavnom se eksprimira u jetri i masnom tkivu i regenerira kortizol iz njegovog neaktivnog spoja kortizona. Enzim 11 HSD2 katalizira obrnutu reakciju u epitelnim stanicama bubrega (vidjeti dio 4.2). U odrasloj dobi žene su imale nižu stopu izlučivanja metabolita kortizola mokraćom u usporedbi s muškarcima, što se pripisuje manjem smanjenju A-prstena [34]. Ova spolna razlika u metabolizmu kortizola počinje oko puberteta, u dobi od 10-11 godina [31,35], i održava se u starijih ispitanika što ukazuje na regulatorne mehanizme djelomično neovisne o gonadnim steroidima [36].

3.2. Glukokortikoidni receptor

3.2.1. Gen, transkripti i varijante proteina

GR je osnivač superobitelji nuklearnih receptora. Ovaj faktor transkripcije, sličan MR-u, sadrži 4 glavne domene, NTD, DBD, LBD i zglobnu regiju (HR) između DBD-a i LBD-a [37]. Kodiran je genom NR3C1 koji se kod ljudi nalazi na kromosomu 5 (5q31). Gen NR3C1 sadrži najmanje 10 egzona [38]. Alternativno spajanje egzona 9 proizvodi dvije glavne varijante proteina, GR, koja je varijanta ovisna o aktivnom ligandu, i GR, koja je varijanta neovisna o ligandu koja pokazuje dominantno negativan učinak [39]. GR je protein duljine 777 aminokiselina [40]. GR protein sadrži mjesta za post-translacijske modifikacije, kao što su SUMOilacija ili fosforilacija, koje utječu na njegove transaktivacijske sposobnosti. 3.2.2. Mehanizmi regulacije ekspresije i aktivnosti GR GR je prisutan u gotovo svim stanicama, ali osjetljivost na glukokortikoide ovisi o tkivu i djelomično je posredovana regulacijom ekspresije GR. Ova regulacija je posredovana na transkripcijskoj razini pomoću dva glavna mehanizma: alternativnog spajanja 1. egzona i varijabilnosti u duljini N-terminalne domene. Prvi i neprevedeni egzon sadrži devet dobro očuvanih spojenih donorskih mjesta između vrsta, koja odgovaraju spojenim primateljskim mjestima na egzonu 2 [41], svako pod kontrolom specifičnog promotora. Ova varijabilnost rezultira alternativnim izoformama mRNA, koje se razlikuju po svojim 50 -UTR regijama. Ekspresija tih izoformi mRNA specifična je za tkivo. Drugi egzon sadrži osam različitih početnih kodona, koji kodiraju osam varijanti GR (GR-A, GR-B, GR-C1, GR-C2, GR-C3, GR-D1, GR-D2 i GR-D3) . Ove varijante imaju jednak afinitet za ligand, ali se razlikuju u transaktivacijskim kapacitetima i ciljnim genima, sa samo<10% of="" them="" common="" to="" all="" variants="" [42].="" 4.="" mechanism="" of="" corticosteroids="" action="" in="" renal="" principal="" cells="" 4.1.="" subcellular="" distribution="" in="" renal="" principal="" cells,="" corticosteroid="" hormones="" enter="" by="" passive="" diffusion="" and="" bind="" their="" respective="" receptor:="" aldosterone="" to="" the="" mr="" and="" cortisol="" (or="" corticosterone)="" to="" the="" gr.="" in="" the="" absence="" of="" ligands,="" corticosteroid="" receptors="" are="" associated="" with="" chaperone="" proteins="" [43–46],="" which="" protect="" receptors="" from="" degradation="" and="" maintain="" a="" conformation="" suitable="" for="" binding="" to="" ligands.="" thereafter,="" the="" binding="" of="" either="" ligand="" induces="" the="" dissociation="" of="" these="" chaperone="" proteins="" and="" conformational="" changes="" of="" mr="" and="" gr.="" 4.2.="" mineralocorticoid="" selectivity="" given="" the="" homology="" existing="" between="" the="" structure="" of="" aldosterone="" and="" cortisol/="" corticosterone,="" the="" high="" homology="" between="" mr="" and="" gr="" (their="" dbd="" and="" lbd="" have="" 94%="" and="" 57%="" homology,="" respectively="" [47]),="" and="" similar="" affinity="" of="" both="" receptors="" for="" glucocorticoid="" hormones,="" mr="" would="" be="" expected="" to="" be="" permanently="" occupied="" by="" glucocorticoid="">

Doista, koncentracije kortizola u plazmi su do 100 do 1000 puta veće od koncentracije aldosterona u sisavaca. Međutim, nedopuštena okupacija MR glukokortikoidnim hormonima ograničena je u stanicama glavnog bubrega i drugim epitelnim stanicama djelovanjem 11 HSD2 [48-50]. Ovaj enzim oksidira funkciju alkohola koju prenosi ugljik 11 glukokortikoidnih hormona u ketonsku funkciju, stvarajući tako 11 dehidrogeniranih derivata (kortizon kod ljudi i 11-dehidrokortikosteron kod glodavaca) koji imaju mali ili nikakav afinitet za MR, ili čak za GR [48]. Stoga 11 HSD2 omogućuje aldosteronu da selektivno djeluje na MR u epitelnim stanicama kako bi specifično izvršio svoje biološke učinke na reapsorpciju natrija (Slika 1). Osim toga, MR također može razlikovati aldosteron od kortizola jer su stope disocijacije mnogo brže za glukokortikoide nego za aldosteron. Različite interakcije između NTD i LBD nastaju zato što kompleks aldosteron-MR preuzima strukturnu konformaciju na neki način različitu od one kompleksa glukokortikoid-MR [51]. Naposljetku, pokazano je da priroda liganda također može modificirati cikličnost interakcije između kompleksa ligand-receptor s elementima koji reagiraju na DNA [52].

4.3. Obvezivanje promotora i regrutiranje koregulatora

Jednom u jezgri, kompleks aldosteron-MR veže se većinom kao homodimeri na Mineralocorticoid Response Elements (MRE) smještene u regulatornim regijama MR ciljnih gena [53]. Zatim, MR stupa u interakciju, na ciklički, sekvencijalni i/ili kombinatorni način [52], s transkripcijskim koregulatorima [54] i nekim bazalnim transkripcijskim čimbenicima ili komponentama mehanizma kako bi se poboljšala transkripcijska aktivacija i olakšalo remodeliranje kromatina koje uključuje acetilaciju/metilaciju histona [53]. Zanimljivo je da su Le Billan i sur. koristili HK GFP-MR stanice, ljudsku bubrežnu staničnu liniju koja je lišena 11 HSD2 za dešifriranje odgovarajućeg doprinosa MR/GR i aldosterona/kortizola u signalizaciji bubrežnih kortikosteroida. Ovi su autori pružili dokaze da MR i GR dinamički i ciklički međusobno djeluju na istom ciljnom promotoru na genu Period cirkadijalni protein 1 (PER1), u specifičnom i različitom transkripcijskom potpisu, vezanjem kao homo- ili heterodimeri [52]. U jezgri, GR također može vezati specifične sekvence koje se nazivaju Glucocorticoid Response Elements (GREs). U svakoj vrsti stanice GR veže različite GRE. Vezanje za GRE aktivira regrutiranje kompleksa za remodeliranje kromatina i koregulatora, kao što je koaktivator steroidnog receptora -1 (SRC-1), koji omogućuje stvaranje kompleksa inicijacije transkripcije. Također su zabilježeni negativni GRE (nGRE), koji su odgovorni za trans-represiju ciljnih gena. Vezanje za nGRE sprječava dimerizaciju i omogućuje regrutiranje corepressora, kao što su NCoR ili SMRT [55]. GR također može posredovati u trans-represiji ciljnih gena vezanjem kao što je opisano za MR [53] putem interakcija s drugim faktorima transkripcije kao što su NF-κB ili AP-1 bez izravnog vezanja na DNA [56].

4.4. MR i GR ciljni geni

U nefronu osjetljivom na aldosteron, MR sudjeluje u kontroli ravnoteže soli stimulirajući ekspresiju ionskih prijenosnika kao što je epitelni Na plus kanal (ENaC) [57] i Na plus, K plus -ATPazna pumpa [58]. Ovi transporteri omogućuju transepitelnu reapsorpciju natrija iz lumena u intersticij. Aldosteron također stimulira, preko MR aktivacije, ranu ekspresiju seruma i glukokortikoidom regulirane kinaze 1 (SGK1) [59], koja fosforilira ubikvitin ligazu Nedd4-2, koja zauzvrat kontrolira vraćanje ENaC iz apikalne membrane . Drugi ciljni geni također su identificirani u bubrezima, uključujući serin/treonin kinazu bez lizin K kinaze (KS-WNK1) [60], N-myc Down-Regulated Gene 2 (NDRG2) [61], glukokortikoid- Inducirani Leucine Zipper protein (GILZ) [62], koji također ima ključnu ulogu tijekom rane faze odgovora aldosterona [13] (Slika 1). Nedavno je pokazano da aldosteron regulira ritmičnost bubrežne reapsorpcije natrija stimulirajući ranu ekspresiju gena PER1 [63]. Također je objavljeno da se MR može neizravno vezati na motive prepoznavanja za druge faktore transkripcije (FOX, EGR1, AP1, PAX5) kroz mehanizme vezanja, kao što je objavljeno za GR, čime se omogućuje modulacija ekspresije ciljnog gena [53]. U odraslim bubrezima, budući da je ekspresija 11 HSD2 visoka, ne očekuje se veći učinak GR signalizacije u bazalnim uvjetima [64].

Važno je da je naša grupa nedavno identificirala određeni vremenski prozor tijekom razvoja bubrega, tijekom kojeg je ova MR signalizacija neučinkovita zbog smanjene regulacije ekspresije MR [65]. Stoga, s obzirom da se bubrežni 11 HSD2 ne eksprimira tijekom ovog specifičnog perinatalnog razdoblja, GR signalizacija bi trebala biti funkcionalna u glavnim bubrežnim stanicama, s razinama kortizola u plazmi koje se mogu detektirati u fiziološkim količinama u novorođenčadi sličnim razinama kod odraslih [66]. U tom kontekstu, GR će vjerojatno aktivirati specifične bubrežne ciljne gene kao i zajedničke ciljne gene s onima iz MR-a uključujući SGK1 ili GILZ. Ciljni geni specifični za GR i MR u glavnim stanicama bubrega sažeti su u tablici 1.

Slika 1. Mineralokortikoidna i glukokortikoidna signalizacija u glavnim stanicama bubrega. Kortikosteroidni hormoni ulaze pasivnom difuzijom i vežu svoje odgovarajuće receptore: aldosteron na MR i kortizol/kortikosteron na GR. U nedostatku liganada, kortikosteroidni receptori su povezani s proteinima šaperona. Nakon toga, vezanje bilo kojeg liganda izaziva disocijaciju ovih proteina šaperona i konformacijske promjene MR i GR. U jezgri se aldosteron/MRkompleks uglavnom veže kao homodimeri na mineralokortikoidne elemente odgovora (MRE). Zatim, MR stupa u interakciju, na ciklički, sekvencijalni i/ili kombinatorni način, s transkripcijskim koregulatorima i nekim bazalnim transkripcijskim čimbenicima ili komponentama mehanizma za poboljšanje transkripcije ciljnih gena, uključujući epitelni Na plus kanal (ENaC), Na plus , K plus -ATPaza pumpa. Aldosteron također stimulira ranu ekspresiju serumske i glukokortikoidom regulirane kinaze 1 (SGK1), serin/treonin kinaze bez lizin K kinaze (KS-WNK1), N-myc down-reguliranog gena 2 (NDRG2) i glukokortikoida -Inducirani Leucine Zipper protein (GILZ). Nedavno je pokazano da aldosteron stimulira ranu ekspresiju gena PER1, koji pripada obitelji gena za cirkadijalni sat. Također je objavljeno da se MR može posredno vezati na motive prepoznavanja za druge transkripcijske faktore (FOX, EGR1, AP1, PAX5) putem mehanizama vezivanja. U glavnim bubrežnim stanicama, 11 HSD2 pretvara glukortikoidne hormone u kortizon ili 11-dehidrokortikosteron koji imaju mali ili nikakav afinitet za MR, ili čak za GR. Stoga 11 HSD2 omogućuje aldosteronu da selektivno djeluje na MR kako bi specifično izvršio svoje biološke učinke na reapsorpciju natrija. Osim toga, GR nije ili je slabo aktiviran.MR: Mineralocorticoid Receptor; GR: Glukokortikoidni receptor; MRE: Mineralocorticoid ResponseElement; GILZ: Glucocorticoid-induced leucine zipper; ENaC: Epitelni Na plus kanal; Sgk 1: Serum i glukokortikoidom regulirana kinaza 1; KS-WNK1: Bez lizin K kinaze; NDRG2: N-mycDown-regulirani gen 2; PER 1: period gena sata 1; TM: Transkripcijski strojevi.

5. Spolni dimorfizam signalizacije kortikosteroida osim bubrega

Nekoliko je studija pružilo dokaze za rodno različito izražavanje i aktivaciju MR i GR. Na primjer, ponovljeno antenatalno liječenje glukokortikoidima pokazalo se da programira funkciju HPA na način specifičan za spol, a te su promjene povezane s modifikacijom ekspresije MR i GR u mozgu i hipofizi odrasle osobe [68]. Tijekom razvoja, isti su autori primijetili smanjenu GR mRNA u paraventrikularnoj jezgri, smanjenu MR mRNA i MR proteina u hipokampusu, te povećanu GR mRNA i GR proteina u hipokampusu. U zamoraca, majčinski primijenjeni glukokortikoidi smanjili su koncentracije ACTH i kortizola u fetalnoj plazmi i značajno utjecali na ekspresiju MR proteina hipokampusa, a taj je učinak bio najveći u mužjaka. Spolne razlike u obrascu ekspresije GR i MR tijekom razvoja mogu ukazivati ​​na različite prozore ranjivosti na prenatalnu izloženost glukokortikoidima u fetalnom životu [69]. Također se pokazalo da ti kortikosteroidni receptori igraju ključnu ulogu u modulaciji odgovora na stres u mozgu štakora. Doista, doprinos spola i stanične okoline određenih područja mozga u ekspresiji MR i GR zabilježen je nakon stresa sputavanja [70]. Nadalje, ista skupina primijetila je da su ženke štakora imale poseban mehanizam regulacije omjera GR/MR u hipokampusu nakon kroničnog stresa, dok je hipotalamus ženke bio skloniji od mužjaka promjeni ekspresije kortikosteroidnih receptora kao odgovor na stres sputavanja. Nekoliko je drugih studija također izvijestilo o spolnim razlikama u ekspresiji i aktivaciji MR-a u srcu [71-73]. Slično, pokazalo se da glukokortikoidi ostvaruju svoje djelovanje, osobito protuupalno djelovanje, na spolno dimorfan način [74,75]. Osim toga, estrogeni mogu antagonizirati GR-indukciju GILZ gena [76]. Ostaje da se istraži mogu li regulacijski mehanizmi uključeni u ekspresiju MR i GR ili ekspresiju njihovih koregulatora pridonijeti pojavi spolnog dimorfizma. Konačno, prema našim saznanjima, samo je jedna studija prijavila spolni dimorfizam ekspresije kortikosteroidnih receptora u bubrezima [77].

6. Spolne razlike u razvoju bubrega i organogenezi

Organogeneza bubrega složen je proces koji uključuje tri uzastopne strukture, od kojih će samo posljednja, metanefros, dati konačni bubreg [78]. Metanefros se razvija iz kaudalnih nefrotoma počevši od 5. GW, a njegovo se sazrijevanje nastavlja do kraja prve godine postnatalnog života u ljudi [65], uz paralelno sazrijevanje nefrona i različitih dijelova sabirnih kanalića [79]. ]. Bubrežna ontogeneza započinje interakcijom između mezenhimalnih stanica metanefrosa, koje će dati buduće nefrogene strukture, i ureteralnog pupoljka, epitelne strukture razvijene iz Wolffova kanala, iz kojega će se razviti bubrežni sabirni sustav uzastopnim dihotomijama, prema klasična morfogeneza grananja [80]. Svaka grana iz ureteralnog pupoljka zatvorena je metanefričkim stanicama, koje su progenitorne matične stanice koje su sposobne diferencirati se u sve tipove stanica koje sačinjavaju glomerule i nefrone [81]. Ovi mehanizmi diferencijacije mogući su zahvaljujući dijalogu između dviju struktura i uzastopnom izražavanju različitih signalnih putova [82,83], od kojih su neki epigenetski regulirani [84] i stoga potencijalno pod utjecajem štetnih događaja koji se javljaju tijekom trudnoće. Konkretno, Ang II, djelujući na AT1R, posreduje u rastu i proliferaciji bubrežnih tubula i morfogenezi grananja [85]. Nasuprot tome, AT2 receptor (AT2R) u fetalnom bubregu ima antiproliferativno djelovanje u adrenomedularnim intersticijskim stanicama i djeluje tako da posreduje u apoptozi [86]. Svi ovi procesi od presudne su važnosti za određivanje konačnog broja nefrona po bubregu, koji je u izravnoj korelaciji s bubrežnom funkcijom u odrasloj dobi. Nefrogeneza je u biti antenatalna [87], između 5. i 36. GW, ali točnije između 17. i 32. GW, što rezultira ukupnim brojem nefrona u ljudi između 300,000 i 1,1 milijuna [88]. Iz studija provedenih na obdukcijama ili bubrezima donora, poznato je da postoji spolni dimorfizam u bubrežnim mjerenjima u odrasloj dobi, kako u apsolutnim vrijednostima tako iu relativnim vrijednostima u odnosu na površinu tijela, sa značajno višim vrijednostima u muškaraca [89,90]. ]. To implicira da bi broj ukupnih nefrona mogao biti veći u muškaraca nego u žena, iako to nije službeno dokazano u ljudskoj vrsti. Zanimljivo je da ovaj spolni dimorfizam nastaje rano tijekom nefrogeneze, budući da su ultrazvučnim mjerenjima utvrđene razlike u volumenu bubrega u fetusa tijekom trećeg tromjesečja trudnoće, kao i u dojenčadi do 4 godine [91-93]. S druge strane, nije pronađen spolni dimorfizam u smislu broja nefrona u neonatalnom razdoblju [94], ali ti su podaci slabo proučavani, na vrlo malim kohortama. Bubrežna ontogeneza kod miševa relativno je slična onoj kod ljudi, sa sukcesijom triju struktura, pronefrosa od 8. dana gestacije (E8), mezonefrosa od E9 i metanefrosa od E11. Glavna razlika je u tome što se kod mišjih vrsta nefrogeneza nastavlja postnatalno do kraja prvog tjedna života. Štoviše, spolni dimorfizam u volumenu bubrega ne postoji u neonatalnom razdoblju kod miševa [95], što je moguće povezano s ovim kašnjenjem u stjecanju novih nefrona. Međutim, pojavljuje se značajno, paralelno s histološkim strukturnim promjenama, počevši od 50. dana života, tj. nakon početka puberteta u miševa [95]. Izravan učinak testosterona na bubrežni volumen dokazan je na mišjim modelima mladih kastriranih mužjaka sekundarno izloženih testosteronu ili nosaču [96]. Trofički učinak testosterona na razvoj organa, uključujući bubrege, također je dokazan u kliničkim studijama na ljudima [97]. Stoga bi se spolni dimorfizam u bubrežnoj organogenezi već u trećem tromjesečju kod ljudi mogao povezati s lučenjem testosterona od strane muških fetusa u maternici [98]. Studije prenatalne izloženosti testosteronu pokazale su da je bubreg u razvoju osjetljiv na testosteron [99], ali njegov utjecaj na razvoj bubrega u fiziološkim uvjetima u fetusu, kao i molekularna interakcija između androgenog signalnog puta i drugih signalnih putova koji su uključeni u nefrogeneze, treba dalje dokazati.

7. Osobitosti signalizacije mineralokortikoida i glukokortikoida tijekom razvoja bubrega

Bubrezi su važni za tkivne mete signalnih putova kortikosteroida i igraju ključnu ulogu u neonatalnom razdoblju. Ljudska novorođenčad ima oslabljenu reapsorpciju natrija i vode tijekom prvih mjeseci života, što je povezano s djelomičnom tubularnom rezistencijom na aldosteron [65] praćeno visokim razinama aldosterona u plazmi tijekom prvih mjeseci života s progresivnom normalizacijom na vrijednosti za odrasle [10]. Naša je skupina pokazala da je ova prolazna i djelomična rezistencija na aldosteron u zdrave novorođenčadi u terminu povezana s niskom tubularnom ekspresijom MR pri rođenju, dok se MR prolazno eksprimira u fetalnom bubregu između 14. i 24. GW [65]. Perinatalna niža regulacija bubrežne ekspresije MR nije specifična za bubrege, budući da se također nalazi u drugim mineralokortikoidnim ciljnim tkivima kao što su srce i mozak u suprotnosti s plućima gdje se ekspresija MR održava pri rođenju [100]. Zanimljivo je da se ova vremenska i tkivno specifična ekspresija mineralokortikoidne signalizacije nalazi i kod miševa i kod ljudi, pokazujući dobro očuvan mehanizam koji može imati ključnu ulogu u prilagodbi iz vodenog in utero života u kopneni život [65]. Ova varijacija u ekspresiji MR nije povezana s visokim izlučivanjem aldosterona pri rođenju, budući da aldosteron sintaza, knockout miševi imaju istu neonatalnu nižu regulaciju ekspresije MR u bubrezima [101]. Međutim, svi ostali igrači mineralokortikoidnog signalnog puta slijede isti bifazni obrazac ekspresije, kao što je 11 HSD2 ili ENaC [65]. Zanimljivo, smanjena regulacija 11 HSD2 u bubrezima nije pronađena u placenti, gdje je njegova ekspresija visoka tijekom prenatalnog razdoblja kako bi se fetus zaštitio od pretjerane impregnacije majčinim glukokortikoidima [66]. Iako je signalni put mineralokortikoida smanjen tijekom perinatalnog razdoblja, ekspresija GR se otkriva u stanicama bubrežnih tubula, a razine kortizola u plazmi mogu se otkriti u fiziološkim količinama u novorođenčadi [66]. S obzirom da 11 HSD2 nije detektiran, bubrežni glukokortikoidni put je aktiviran i ne može se regulirati, što podržava ideju o ravnoteži između mineralokortikoidnih i glukokortikoidnih signalnih putova tijekom ovog specifičnog razdoblja razvoja (Slika 2). Ukratko, signalni putovi mineralokortikoida i glukokortikoida strogo su regulirani tijekom fetalnog života i pokazuju ciklička razdoblja visoke i niske aktivacije, ovisno o razvojnoj fazi. Mineralokortikoidna signalizacija prolazno se smanjuje oko perinatalnog razdoblja, dok je glukokortikoidna sekrecija niska između 14 i 24 GW i eksponencijalno raste prije rođenja. Čini se da je ciklička impregnacija mineralokortikoidima i glukokortikoidima dio procesa prilagodbe na izvanmaternični život.

8. Spolni dimorfizam u ravnoteži između renalnog mineralokortikoidnog i glukokortikoidnog signaliziranja

Nekoliko nereproduktivnih bioloških procesa ima spolnu dimorfnu regulaciju. Krvni tlak je jedan od najpoznatijih, s razlikom od približno 15 mmHg između sistoličkog krvnog tlaka u muškaraca i žena prije menopauze [102]. Ovaj viši sistolički krvni tlak u muškaraca očuvan je kod svih sisavaca, što ukazuje na dobro očuvane regulacijske mehanizme [103]. U odraslih, izravan učinak testosterona na razine krvnog tlaka demonstriran je na više životinjskih modela s eksperimentima kastracije i supstitucije testosterona [104], dok ovarijektomija nije imala učinak na krvni tlak u ženki štakora [105]. Poznato je da spolni steroidi utječu na aktivnost RAS-a u odraslih: testosteron potiče djelovanje Ang II putem AT1R, dok estrogen smanjuje omjer AT1R/AT2R izazivajući drugačiju receptivnost za Ang II [103]. Naša je skupina promatrala regulaciju specifičnu za spol i organ ciljnih gena kortikosteroidnog signalnog puta u odraslih miševa, zajedno s većom ekspresijom bubrežnog 11 HSD2 u ženki miševa, promičući selektivnost aldosterona za njegov receptor [77]. Ova povećana aktivacija mineralokortikoidnog puta u žena ne povećava krvni tlak, ali bi mogla biti usmjerena na finiju regulaciju izlučivanja kalija u distalnim tubulima, što je adaptivni mehanizam optimiziran za majčino-fetalnu homeostazu tijekom trudnoće [106]. Od posebnog interesa, Zheng et al. izvijestili su da su učinci aldosterona na K plus u plazmi bili pojačani kod žena u usporedbi s muškarcima. Ovi su autori pokazali da su oba estrogenska receptora (ER i ER) pridonijela estrogenom induciranom smanjenju vezanja K plus i AT1R u plazmi kod ovariektomiranih ženki štakora [107]. Podaci u fetusu u razvoju i novorođenčadi su manje opsežni. Iako nije zabilježena razlika u ekspresiji gena CYP11B1 i CYP11B2 ili steroidnim koncentracijama aldosterona i kortizola/kortikosterona između muških i ženskih fetusa tijekom razvoja ili pri rođenju, dokazana je spolno specifična ekspresija MR i 11 HSD2 [77]. Naša je skupina izvijestila o spolnom dimorfizmu u bubrežnoj ekspresiji MR-a i njegovih ciljnih gena tijekom perinatalnog razdoblja, s vrhuncem ekspresije MR-a, GR-a i mRNA ciljnih gena u 17,5 dana gestacije kod ženki miševa, ali ne i kod mužjaka. Ovi su podaci u skladu s prethodnom studijom Codona i sur., koja pokazuje veću aktivnost 11 HSD2 u bubrezima ženskog fetusa u 15. danu trudnoće [108]. Čini se da kod miševa neravnoteža između MR i GR signalnih putova u bubregu tijekom prenatalnog razdoblja potiče mineralokortikoidnu signalizaciju kod ženki. To bi moglo dodijeliti adaptivnu prednost ženama, posebno u plućima, dopuštajući resorpciju plućne tekućine pri rođenju povećanom ekspresijom ENaC [100]. Stoga bi se profil ekspresije pronađen u muškaraca mogao protumačiti kao nepovoljan i povezati s većim morbiditetom koji pokazuju dječaci pri rođenju, osobito u smislu respiratorne prilagodbe [101]. Štoviše, ovo sugerira da se glukokortikoidni signalni put može prvenstveno aktivirati kod muškaraca, koji bi tada mogli biti skloni patološkom razvojnom programiranju nakon izlaganja stresu ili glukokortikoidima tijekom trudnoće.

9. Posljedice u patofiziologiji

S obzirom na neravnotežu između signalnih putova glukokortikoida i mineralokortikoida između muškaraca i žena tijekom perinatalnog razdoblja, moguće je da to može utjecati pod određenim patofiziološkim uvjetima, s većom osjetljivošću muškaraca na razvoj dugoročnih posljedica. Hipoteza "Razvojno podrijetlo zdravlja i bolesti" izazvala je ponovno oživljavanje interesa za razumijevanje čimbenika koji reguliraju razvoj fetusa. Razne prenatalne smetnje mogu biti uključene u pojavu bolesti u odrasloj dobi, uključujući kardiovaskularne i bubrežne bolesti. Naša hipoteza potkrepljena je postojanjem spolne razlike u incidenciji kardiovaskularnih bolesti, kao što su visoki krvni tlak i zatajenje srca [109,110], što može biti posljedica ranih perinatalnih događaja [111].

Ograničenje rasta fetusa

U ljudi, višak glukokortikoida majke uzrokuje ograničenje rasta fetusa i veći rizik od hipertenzije kasnije u životu [112,113]. Studije (pregledane u [114]) koje su koristile životinjske modele (modeli ovaca, miševa i štakora) ograničenja fetalnog rasta kao što je izloženost majke glukokortikoidima, restrikcija kalorija ili proteina kod majke i uteroplacentalna insuficijencija, što je rezultiralo ili smanjenjem 11 HSD2 placente ekspresije ili izravne prekomjerne izloženosti fetusa glukokortikoidima [115] (moguće induciranje prekomjerne aktivacije bubrežnog glukokortikoidnog signalnog puta) identificirali su promjene u razvoju bubrega kao uobičajenu značajku. Zanimljivo je da u mnogim životinjskim modelima razvojnog programiranja postoji spolni dimorfizam između mužjaka i ženki u vremenu početka i težini ishoda bolesti. Zapravo, isti prenatalni inzult ne pogađa uvijek jednako ili u istom stupnju muškarce i žene [114]. Stvaranje niske obdarenosti nefrona može rezultirati oslabljenom funkcijom bubrega i zauzvrat može doprinijeti bolesti. Ovi životinjski modeli razvijaju programiranu hipertenziju djelomično zbog promijenjenog razvoja bubrega, što rezultira trajnim smanjenjem nefrona u potomstvu [116]. U ljudi je broj nefrona u korelaciji s porođajnom težinom, s procijenjenim prirastom od približno 237 426 nefrona po kilogramu dodatne porođajne težine, ali je izraženiji u muškaraca [117], što može dovesti do različitog razvojnog programiranja hipertenzije između mužjaci i ženke. Važno je da se razdoblje nefrogeneze razlikuje među vrstama pri čemu ljudi i ovce dovršavaju formiranje nefrona prije rođenja, dok glodavci nastavljaju ovaj razvojni proces nakon rođenja [116]. To znači da i prenatalno i postnatalno okruženje mogu utjecati na obdarenost nefrona u miša. Osim nadarenosti nefrona, modifikacije u ekspresiji različitih sudionika signalnih putova kortikosteroida pokazane su u ovim modelima [114], koje nisu uvijek povezane sa smanjenjem broja nefrona, što sugerira da su drugi mehanizmi uključeni u razvojno programiranje visokog krvnog tlaka [118]. AT1R i AT2R, koji se eksprimiraju u bubrezima rano tijekom gestacije, imaju spolno dimorfno promijenjenu ekspresiju u životinjskim modelima prekomjerne glukokortikoidne fetalne impregnacije, što obično rezultira povećanom ekspresijom AT1R u muškaraca, ovisno o vremenu prenatalnog insulta [114]. ]. Preliminarni rezultati naše skupine također sugeriraju smanjenu ekspresiju bubrežne MR ekspresije pod perinatalnom prekomjernom izloženošću glukokortikoidima, s razvojem rane hipertenzije, osobito kod muškaraca.

• Nedonošče

Prijevremeni porod povezan je s povećanim rizikom od mortaliteta i morbiditeta [119]. Studije u nedonoščadi pokazale su da muškarci imaju veći rizik od morbiditeta, uključujući sindrom respiratornog distresa, sepsu s kasnim početkom, bronhopulmonalnu displaziju i intraventrikularno krvarenje nego žene [120] i dugoročne neurološke posljedice [121]. Osim toga, bivša nedonoščad ima veći rizik od razvoja rane hipertenzije u odrasloj dobi [122], osobito nedonoščad [123]. Ove spolne razlike nisu povezane s varijabilnošću u funkciji HPA osi [33], ali mogu biti u vezi s većom osjetljivošću na primjenu antenatalnih kortikosteroida u dječaka [124]. U modelu nedonoščadi izazvanog lipopolisaharidima, koji je izradila naša skupina, primijetili smo da bivši prijevremeno rođeni muškarci razvijaju značajnu hipertenziju u odrasloj dobi [125]. Ova hipertenzija povezana je s ranim promjenama u ekspresiji različitih sudionika signalnog puta kortikosteroida tijekom neonatalnog razdoblja. Doista, prerano rođeni miševi pokazali su vrlo jaku renalnu aktivaciju ekspresije kortikosteroidnih ciljnih gena (ENac, Sgk1 i Girlz) specifičnu za organe, što je u suprotnosti sa značajnim smanjenjem ekspresije MR bubrega. Ovo sugerira aktivaciju GR glukokortikoidima, koji mogu programirati bubrežne funkcionalne ili molekularne promjene, što dovodi do hipertenzije u odrasloj dobi. Razvojno programiranje hipertenzije opisali su Barker i sur. [126], a inicirani mehanizmi bili su uglavnom opskrba nefrona, što je dovelo do kompenzacijske hiperfiltracije postojećih nefrona s glomerulosklerozom i proteinurijom u odrasloj dobi [127]. Malo je studija pokazalo spolni dimorfizam u ovom smanjenju nefrona izazvanom prijevremenim rođenjem kod ljudi, ali nikakve razlike nisu pokazane kod miševa [128]. U našem modelu, bivši prerano rođeni mužjaci miševa razvili su hipertenziju, neovisno o smanjenju broja nefrona u odrasloj dobi, što ukazuje na uključenost drugih patofizioloških mehanizama. Osim toga, studija na ljudima sugerira da bi se programiranje hipertenzije moglo prenijeti na djecu bivše nedonoščadi; međutim, mala veličina uzorka nije dopuštala razlikovanje spolnog dimorfizma [129]. U našem mišjem modelu identificirali smo prijenos disregulacije krvnog tlaka na sljedeće generacije od nedonoščadi, do treće generacije. Zanimljivo je da se ova vaskularna anomalija prenosi samo u muškaraca u drugoj i trećoj generaciji, što je povezano sa značajnim povećanjem ekspresije kortikosteroidnog ciljnog gena Girlz i globalnom hipometilacijom njegovog promotora [125]. Ova studija pokazuje da bi predispozicija za arterijsku hipertenziju mogla biti epigenetski programirana kod muškaraca događajima koji su se dogodili tijekom perinatalnog razdoblja u prethodnim generacijama kroz spolno dimorfnu negativnu aktivaciju kortikosteroidnog signalnog puta.

• Prolazno

Pseudohipoaldosteronizam Tijekom ranog postnatalnog razdoblja, bubrežna neravnoteža mineralokortikoida i glukokortikoida također može biti izazvana urinarnom infekcijom. Doista, u slučaju infekcije gornjeg urinarnog trakta (pijelonefritis) sa ili bez uropatije u podlozi, može se pojaviti prolazni, nefiziološki pseudohipoaldosteronizam [130]. To dovodi do hiponatrijemije, hiperkalijemije, metaboličke acidoze i teške dehidracije s velikim gubitkom natrija urinom, što zahtijeva nadoknadu natrija u akutnoj fazi. Prolazni pseudohipoaldosteronizam ima posebnost da se javlja uglavnom u dojenčadi mlađe od 3 mjeseca, u odnosu na nisku bubrežnu MR ekspresiju u ovom razdoblju razvoja [65] i u 88 posto slučajeva u muškaraca [130]. Patofiziologija može biti povezana s upalom (putem aktivacije faktora NF-κB) koja dodatno smanjuje ekspresiju i aktivaciju MR [131]. Budući da je ekspresija MR-a niža u muškaraca tijekom perinatalnog razdoblja [77], čini se da su osjetljiviji na smanjenje njegove ekspresije. Uz to, porast lučenja glukokortikoida izazvan upalom može izazvati prekomjernu aktivaciju bubrežnog GR-a kod muškaraca (koji imaju niže razine 11 HSD2) i inducirati alternativne štetne učinke. Sve u svemu, rani perinatalni događaji koji će izazvati bubrežne signalne putove kortikosteroida mogu izazvati kratkoročne i dugoročne posljedice na način ovisan o spolu. Slika 3 sažima takvu neravnotežu bubrežnih kortikosteroida između bioloških spolova i povezanih poremećaja tijekom razvoja.

10. Zaključci

Ukratko, ovaj je pregled imao za cilj pokazati postojanje vremenskog prozora tijekom razvoja bubrega sa specifičnom i vremenskom neravnotežom u glukokortikoidnoj i mineralokortikoidnoj signalnoj aktivaciji, zajedno sa spolnom dimorfnom regulacijom. Ova spolno-diferencijalna ekspresija i aktivacija bubrežnih kortikosteroidnih signalnih putova u fetusa sisavaca i novorođenčadi, sačuvana među vrstama, čini se da favorizira mineralokortikoidnu signalizaciju kod ženki i glukokortikoidnu signalizaciju kod muškaraca. Te razlike mogu proizaći iz izravnih ili neizravnih učinaka spolnih steroida; međutim, vjerojatno će biti u pitanju drugi mehanizmi. Dešifriranje takvih regulacijskih mehanizama može rasvijetliti kratkoročne i dugoročne patofiziološke posljedice, osobito za muškarce, i pridonijeti poboljšanju prevencije i liječenja spolnih dimorfnih bolesti kao što je rana hipertenzija.

1 Université Paris-Saclay, Inserm, Physiologie et Physiopathologie Endocriniennes, CEDEX,94276 Le Kremlin-Bicêtre, Francuska; margaux.laulhe@universite-paris-saclay.fr (ML);laurence.dumeige@aphp.fr (LD); thi-an.vu@universite-paris-saclay.fr (TAV);imene.hani@universite-paris-saclay.fr (IH); eric.pussard@aphp.fr (EP);marc.lombes@universite-paris-saclay.fr (ML); say.viengchareun@universite-paris-saclay.fr (SV)

2 Pedijatrijski endokrinološki odjel, Hôpital Universitaire Robert Debre, Francuska & Université de Paris, 75019 Pariz, Francuska

3 Service de Génétique Moléculaire, Pharmacogénétique et Hormonologie, Hôpital de Bicêtre, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, 94275 Le Kremlin-Bicêtre, Francuska

Reference

1. Seccia, TM; Caroccia, B.; Gomez-Sanchez, EP; Gomez-Sanchez, CE; Rossi, GP Biologija normalne zone glomeruloze i adenoma koji proizvodi aldosteron: patološke implikacije. Endocr. Rev. 2018, 39, 1029–1056.

2. Miller, WL Steroidogenesis: neodgovorena pitanja. Trends Endocrinol. Metab. 2017, 28, 771–793.

3. Lefebvre, H.; Duparc, C.; Naccache, A.; Lopez, A.-G.; Castanet, M.; Louiset, E. Parakrina regulacija izlučivanja aldosterona u fiziološkim i patofiziološkim stanjima. Vitam. Horm. 2019, 109, 303–339.

4. Wils, J.; Duparc, C.; Cailleux, A.-F.; Lopez, A.-G.; Guiheneuf, C.; Boutelet, I.; Boyer, H.-G.; Dubessy, C.; Cherifi, S.; Cauliez, B.; et al. Neuropeptidna tvar P regulira lučenje aldosterona u ljudskim nadbubrežnim žlijezdama. Nat. Komun. 2020, 11, 2673.

5. MacKenzie, SM; van Kralingen, JC; Davies, E. Regulacija izlučivanja aldosterona. Vitam. Horm. 2019, 109, 241–263.

6. Clark, BJ Djelovanje ACTH na StAR biologiju. Ispred. Neurosci. 2016, 10, 547.

7. Melau, C.; Nielsen, JE; Frederiksen, H.; Kilcoyne, K.; Perlman, S.; Lundvall, L.; Langhoff Thuesen, L.; Juul Hare, K.; Andersson, A.-M.; Mitchell, RT; et al. Karakterizacija ljudske nadbubrežne steroidogeneze tijekom fetalnog razvoja. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2019, 104, 1802–1812.

8. Naccache, A.; Louiset, E.; Duparc, C.; Laquerriere, A.; Patrier, S.; Renouf, S.; Gomez-Sanchez, CE; Mukai, K.; Lefebvre, H.; Castanet, M. Vremenska i prostorna distribucija mastocita i steroidogenih enzima u nadbubrežnoj žlijezdi ljudskog fetusa. Mol. Ćelija. Endocrinol. 2016, 434, 69–80.

9. Johnston, ZC; Bellingham, M.; Filis, P.; Soffintini, U.; Hough, D.; Bhattacharya, S.; Simard, M.; Hammond, GL; King, P.; O'Shaughnessy, PJ; et al. Nadbubrežna žlijezda ljudskog fetusa proizvodi kortizol, ali ne i mjerljivi aldosteron tijekom drugog tromjesečja. BMC Med. 2018., 16., 23.

10. Martinerie, L.; Pussard, E.; Yousef, N.; Cosson, C.; Lema, I.; Husseini, K.; Mur, S.; Lombes, M.; Boileau, P. Defekt signaliziranja aldosterona pogoršava gubitak natrija u vrlo nedonoščadi: Premaldo studija. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015, 100, 4074–4081.

11. Ishimoto, H.; Jaffe, RB Razvoj i funkcija nadbubrežne kore ljudskog fetusa: ključna komponenta u feto-placentalnoj jedinici. Endocr. Rev. 2011, 32, 317–355.

12. Abdel Mohsen, hidž. Taha, G.; Kamel, dipl. Maksood, MA Procjena izlučivanja aldosterona u novorođenčadi vrlo niske porođajne težine. Saudi J. Kidney Dis. Transpl. 2016, 27, 726–732.

13. Viengchareun, S.; Le Menuet, D.; Martinerie, L.; Munier, M.; Pascual-Le Tallec, L.; Lombes, M. Mineralokortikoidni receptor: Uvid u njegovu molekularnu i (pato)fiziološku biologiju. Nucl. Recept. Signal. 2007, 5, e012.

14. Fan, YS; Eddy, RL; Byers, MG; Haley, LL; Henry, WM; Nowak, NJ; Pokazuje, TB Gen humanog mineralokortikoidnog receptora (MLR) nalazi se na kromosomu 4 na Q31.2. Cytogenet. Cell Genet. 1989, 52, 83–84.

15. Morrison, N.; Harrap, SB; Ariza, JL; Boyd, E.; Connor, JM Regionalno kromosomsko dodjeljivanje gena ljudskog mineralokortikoidnog receptora 4q31.1. Pjevušiti. Genet. 1990., 85, 130–132.

16. Zennaro, MC; Keightley, MC; Kotelevtsev, Y.; Conway, GS; Soubrier, F.; Fuller, PJ Genomska struktura ljudskog mineralokortikoidnog receptora i identifikacija eksprimiranih izoformi. J. Biol. Chem. 1995, 270, 21016-21020.

18. Lema, I.; Amazit, L.; Lambert, K.; Fagart, J.; Blanchard, A.; Lombes, M.; Corradi, N.; Viengchareun, S. HuR-ovisno uređivanje nove varijante spajanja mineralokortikoidnog receptora otkriva osmoregulatornu petlju za homeostazu natrija. Sci. Rep. 2017, 7, 4835.

18. Zennaro, MC; Souque, A.; Viengchareun, S.; Poisson, E.; Lombes, M. Nova ljudska MR spojna varijanta je transaktivator neovisan o ligandu koji modulira djelovanje kortikosteroida. Mol. Endocrinol. 2001., 15, 1586–1598.

19. Pascual-Le Tallec, L.; Demange, C.; Lombes, M. Proteinski oblici ljudskih mineralokortikoidnih receptora A i B proizvedeni na alternativnim mjestima prevođenja pokazuju različite transkripcijske aktivnosti. Eur. J. Endocrinol. 2004., 150, 585–590.

20. Zennaro, MC; Le Menuet, D.; Lombes, M. Karakterizacija gena 5/-regulatorne regije ljudskog mineralokortikoidnog receptora: Dokazi za različitu hormonsku regulaciju dvaju alternativnih promotora putem neklasičnih mehanizama. Mol. Endocrinol. 1996, 10, 1549–1560.