Biomarkeri ozbiljnosti kod infekcije Puumala Hantavirusom

Sažetak:

Godišnje, preko 10000 slučajeva of hemoragijska groznicasbubrežni sindrom(HFRS) dijagnosticiraju se u Europi.Puumala hantavirus(PUUV) uzrokuje većinu europskih slučajeva HFRS-a. PUUV obično uzrokuje relativno blagu bolest, koja je rijetko kobna. Međutim, težina infekcije uvelike varira, a čimbenici koji utječu na težinu uglavnom su neotkriveni. Poznato je da geni domaćina imaju učinak. Tipične kliničke značajke PUUV infekcije uključujuakutna ozljeda bubrega,trombocitopenija, ipovećana vaskularna propusnost. Primarni cilj hantavirusa je endotel krvnih žila različitih organa. Iako PUUV ne uzrokuje izravnu citopatologiju endotelnih stanica, dolazi do značajnih promjena u barijernoj funkciji endotela i funkciji inficiranih endotelnih stanica. Imunološki ili upalni mehanizmi domaćina vjerojatno su važni u razvoju kapilarnog curenja. Nekoliko imunoupalnih biomarkera proučavano je u kontekstu procjene ozbiljnosti HFRS-a uzrokovanog PUUV. Većina ih se ne koristi u kliničkoj praksi, alipovećanje znanja o biomarkerimarazjasnio je patogenezu PUUV infekcije.

Ključne riječi:Hantavirus;hemoragijska groznica s bubrežnim sindromom; Puumala virus; biomarker

Usluga podrške Wecistanche-najvećeg izvoznika cistanche u Kini:

E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/telefon:+86 15292862950

Kupite za više pojedinosti o specifikacijama:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

KLIKNITE OVDJE DA DOBIJETE PRIRODNI ORGANSKI EKSTRAKT CISTANCHE SA 25% EHINAKOZIDA I 9% AKTEOZIDA ZA BUBREŽNE INFEKCIJE

1. Uvod

Hantavirusi su virusi s ovojnicom s trosegmentiranim virusnim RNA genomom [1]. Segmenti koji se nazivaju mali, srednji i veliki kodiraju nukleokapsidni protein N, dva glikoproteina Gn i Gc, odnosno RNA polimerazu [1]. Hantavirusi mogu uzrokovati dva različita sindroma kod ljudi, tj. hemoragičnu groznicu s bubrežnim sindromom (HFRS) u Europi i Aziji i hantavirusni kardiopulmonalni sindrom (HCPS) u Americi [1-3]. Virus Hantaan (HTNV), virus Puumala (PUUV) i virus Dobrava–Beograd (DOBV) uzrokuju HFRS u Euroaziji. Seulski virus (SEOV) koji uzrokuje HFRS je globalni patogen [1-3]. Godišnje se u Europi dijagnosticira preko 10 000 slučajeva HFRS-a [2]. PUUV, kojeg prenosi obična voluharica (Myodes glareolus), uzrokuje većinu slučajeva HFRS-a u Europi [4]. Većina ovih infekcija zabilježena je u Finskoj, koja ima najveću globalnu incidenciju dijagnosticirane hantavirusne bolesti, s 1000-3000 seroloških dijagnoza svake godine [4,5].

PUUV infekcija obično je povezana s povećanom vaskularnom propusnošću,akutna ozljeda bubrega(AKI), itrombocitopenija[6–10]. Dok su stope smrtnosti za HFRS uzrokovan virusom Dobrava–Beograd do 14%, letalnost PUUV infekcije je niska, 0.1–0.4% [2,5,11]. Međutim, bolest često dovodi do hospitalizacije, a ponekad je potrebno liječenje u jedinici intenzivnog liječenja, uključujući nadomjesnu bubrežnu terapiju [9]. Nadalje, nekoliko dugoročnihnefrološki, kardio-vaskularni, iendokrinološke posljediceopisani su nakon PUUV infekcije [2]. Čimbenici koji utječu na težinu PUUV infekcije ostaju uglavnom nejasni. Međutim, poznato je da geni domaćina utječu na ishod [12-15]. Za ovu bolest trenutno nije dostupno cjepivo ili specifična terapija.

Središnji fenomen kod hantavirusnih infekcija je povećana propusnost kapilara, što dovodi do vaskularnog curenja, edema u različitim tkivima i sniženog krvnog tlaka [1,9]. Detaljni patogenetski mehanizmi na kojima se temelji ovaj fenomen nisu jasni. Hantavirusi se dominantno repliciraju u endotelnim stanicama kapilara raznih organa, a endotel je primarni cilj hantavirusne infekcije [1]. Međutim, PUUV ne uzrokuje izravnu citopatologiju ili apoptozu endotelnih stanica, ali unatoč tome infekcija dovodi do značajnih promjena u funkciji barijere endotela i funkciji inficiranih endotelnih stanica [1,9]. Stoga su imunološki ili upalni mehanizmi domaćina vjerojatno važni u patogenezi kapilarne ozljede [1,9]. Općenito, PUUV izaziva intenzivan imunološki odgovor koji uključuje i B i T stanice [16]. Citotoksične T stanice mogu potaknuti povećanu propusnost kapilara, dok citokini i aktivacija komplementa pridonose progresiji kapilarnog curenja [1].

Proučavano je nekoliko biomarkera kod PUUV infekcije kako bi se bolje razumjela raznolikost kliničke slike i procijenio ishod infekcije. U ovom pregledu sažimamo trenutno znanje o različitim biomarkerima u PUUV hantavirusnoj infekciji.

2. Biomarkeri u PUUV infekciji

2.1. Interleukin-6

Interleukin-6 (IL-6) je multifunkcionalni citokin uključen u imunološki odgovor i upalu [17,18]. Proizvode ga različite vrste stanica, kao što su monociti, makrofagi, limfociti, endotelne stanice i fibroblasti, a ima ključnu ulogu tijekom prijelaza s urođene na stečenu imunost [17,18]. IL-6 inducira proizvodnju proteina odgovora akutne faze u jetri i proširuje upalne odgovore aktiviranjem T stanica i promicanjem proliferacije i diferencijacije B stanica [17]. Iako se IL-6 uglavnom smatra aproupalni citokins potencijalno štetnim učincima, ima i mnoge regenerativne iliprotuupalne funkcijezbog potaknute sinteze protuupalnih citokina inaknadno ograničenje upale[18]. Osim što je uključen u mikrobne imunološke odgovore, visoka proizvodnja IL-6 otkrivena je u nekoliko akutnih i kroničnih stanja, kao što su razne autoimune bolesti, AKI, akutni infarkt miokarda i kritične bolesti, te je pokazalo se da predviđa morbiditet i mortalitet u mnogim od ovih stanja [19-22]. Nadalje, kod brojnih bakterijskih i virusnih infekcija, uključujući septikemiju, upalu pluća, gripu i HIV infekciju, visoki IL-6 predviđa lošije ishode [23-26]. U krimsko-kongoanskoj hemoragijskoj groznici i HCPS-u, IL-6 je predvidio težinu kliničkog ishoda kao i rizik od smrti [27-29]. Budući da je obilježje hantavirusnih infekcija kapilarno curenje uzrokovano disfunkcijom endotela, zanimljivo je da se pokazalo da IL-6 uzrokuje disfunkciju endotelne barijere putem puta protein kinaze C [30]. IL-6 zajedno s drugim proupalnim citokinima vjerojatno igra važnu ulogu u razvoju vaskularnog curenja.

U pacijenata zaraženih PUUV-om, proizvodnja IL-6 je povećana, a visoke razine u plazmi povezane su s težom kliničkom bolešću [28,31-35]. Visoki IL-6 u plazmi povezan je s težom trombocitopenijom i leukocitozom, kao i duljim boravkom u bolnici [33,34]. Štoviše, visoki IL-6 u plazmi predviđa tešku AKI kod PUUV infekcije [32,33]. Nadalje, izlučivanje IL-6 urinom je povećano tijekom akutne PUUV infekcije i korelira s količinom albuminurije [35]. Međutim, izlučivanje IL-6 mokraćom nije u korelaciji s koncentracijom IL-6 u plazmi, što ukazuje na vjerojatnu lokalnu proizvodnju IL-6 u bubrezima [35]. Sve u svemu, IL-6 se čini korisnim biomarkerom pri procjeni težine PUUV hantavirusne infekcije.

2.2. C-reaktivni protein

CRP je izvorno opisan i nazvan po svojoj sposobnosti da na način ovisan o kalciju veže C-polisaharid Streptococcus pneumoniae [36]. CRP je prototip proteina odgovora akutne faze koji se proizvodi u jetri tijekom raznih upalnih i infektivnih stanja uglavnom kao odgovor na IL-6 [37]. Glavne funkcije CRP-a su aktivacija klasičnog puta komplementa, indukcija proizvodnje citokina, kao i pojačanje fagocitoze, stoga CRP služi kao opsonin za infektivne agense i oštećene stanice [37,38]. CRP igra važnu ulogu u urođenom imunološkom odgovoru protiv različitih mikroorganizama i brzo se povećava do 1000-puta nakon pojave podražaja [38]. Brojna stanja uz infekcije i upale, kao što su traume, maligne bolesti i infarkt miokarda mogu stimulirati stvaranje CRP-a, a on također može imati ulogu u razvoju ateroskleroze i kardiovaskularnih bolesti [37,38]. CRP se široko koristi u kliničkoj praksi u procjeni težine bolesti tijekom različitih infekcija kao i upalnih poremećaja, a koristi se i za razlikovanje bakterijskih od virusnih infekcija, iako se koncentracije djelomično preklapaju [39]. Više koncentracije u bakterijskim nego virusnim infekcijama rezultat su različitih upalnih profila. Mnoge bakterijske bolesti karakteriziraju povišene razine cirkulirajućeg IL-1 i IL-6 uz istodobni porast CRP-a u plazmi, dok su virusne infekcije obično karakterizirane povišenim razinama proupalnog citokina IL{{16 }} [40]. Osim što je antimikrobna molekula i marker upale, CRP štiti od autoimunosti vežući autoantigene i potičući uklanjanje apoptotičkih stanica [41]. Nadalje, osim aktiviranja klasičnog puta komplementa, CRP također regulira prekomjernu upalu inhibicijom alternativnih i terminalnih putova komplementa [42].

U PUUV infekciji, gotovo svi pacijenti imaju povišene razine CRP [6,7,33]. Međutim, maksimalne razine CRP-a uvelike variraju. U finskoj studiji maksimalna razina CRP-a bila je u rasponu od 11-269 mg/L, a srednja razina bila je 69 mg/L [33]. Studije su pronašle kontroverzne rezultate u pogledu sposobnosti CRP-a da predvidi težinu bolesti. U finskoj studiji CRP nije bio povezan s težom bolešću u smislu težine trombocitopenije, leukocitoze ili AKI, niti duljine boravka u bolnici u bolesnika zaraženih PUUV [33]. Suprotno tome, CRP se u ovoj studiji pojavio kao zaštitni faktor protiv teške AKI [33]. Visok CRP bi mogao pomoći uočuvanje funkcije bubregaposmanjenje taloženja i povećanje čišćenja imunoloških kompleksa u bubrežnom korteksu[33]. Međutim, njemačka studija otkrila je povezanost visokog CRP-a s težim AKI [43]. Stoga tek treba razjasniti prediktivnu i moguću zaštitnu ulogu CRP-a u PUUV infekciji.

2.3. pentraksin-3

Pentraxin-3 (PTX3) djeluje kao topljivi receptor za prepoznavanje uzoraka koji sudjeluje u urođenoj obrani domaćina od određenih patogena [44]. To je protein akutne faze koji se stvara na mjestu upale u različitim stanicama i tkivima, uglavnom od strane dendritičnih stanica, neutrofila, mononuklearnih fagocita, vaskularnih endotelnih i glatkih mišićnih stanica te fibroblasta kao odgovor na upalne signale [44]. Osim posredovanja u upalnoj aktivaciji, PTX3 može djelovati kao regulator negativne povratne sprege, ograničavajući prekomjerno regrutiranje neutrofila [45]. PTX3 prepoznaje različite patogene, bakterije, viruse i gljivice, modulira aktivnost komplementa vezanjem C1q i olakšava prepoznavanje patogena od strane makrofaga i dendritičnih stanica [46]. Nadalje, PTX3 stupa u interakciju s faktorom H, koji aktivira alternativni put sustava komplementa [47]. Zanimljivo je da je dokazano da PTX3 posjeduje izravnu antivirusnu aktivnost protiv citomegalovirusa i virusa influence [48,49]. Štoviše, PTX3 ima zaštitnu ulogu u akutnoj ozljedi pluća izazvanoj mišjim virusom hepatitisa iu mišjim modelima infarkta miokarda i ateroskleroze [50-52]. U bolesnika s HFRS-om uzrokovanim HTNV-om, PTX3 je pokazao značajnu prediktivnu vrijednost za rizik smrtnosti [53].

Kod PUUV infekcije, razine PTX3 u plazmi su povišene tijekom akutne faze [54]. Visoke razine PTX3 povezane su s klinički teškim tijekom bolesti, osobito teškim AKI, trombocitopenijom i duljom hospitalizacijom [54]. Najviše od svega, visoka razina PTX3 predviđa značajnu trombocitopeniju. Razina PTX3 također je u korelaciji s aktivacijom sustava komplementa kod PUUV infekcije [54]. Razine plazma terminalnih komplemenata kompleksa SC5b-9, pak, koreliraju s teškom trombocitopenijom kod infekcije PUUV [55]. Stoga se smatra da PTX-3 ima ulogu u patogenezi bolesti zbogunakrsno povezivanje koagulacijei aktivacija sustava komplementa [9,56,57].

2.4. Indoleamin 2,3-dioksigenaza

Indoleamin 2,3-dioksigenaza (IDO) je enzim induciran interferonom koji ima ulogu ograničavanja brzine u kataboličkom putu esencijalne aminokiseline triptofan [58]. Proizvode ga dendritične stanice, makrofagi, B-stanice i endotelne stanice, kao i nekoliko drugih vrsta stanica, uključujući epitelne stanice bubrežnih tubula [58,59]. Deplecija triptofana posredovana IDO-om ima inhibitorni učinak na stanični metabolizam, pa prema tome IDO ima pretežno imunosupresivne učinke, pri čemu su posebno pogođene T-stanice [60]. Osim toga, produkti razgradnje triptofana potiču stvaranje i aktivnost regulatornih T stanica, pa stoga IDO ograničava upalu tkiva i autoimunost [58]. Jednako tako, IDO može smanjiti pretjeranu imunološku reaktivnost na kronične infekcije i rak [61]. Kod zaraznih bolesti IDO ima dvojaku ulogu. Može izravno oslabiti bakterijsku replikaciju ili napredovanje virusne infekcije, ali također može potisnuti potrebne imunološke odgovore domaćina [9]. Ove imunoregulacijske funkcije IDO povezane su s negativnim ishodima kod nekoliko kroničnih ili latentnih virusnih infekcija [62].

Kod akutne PUUV infekcije, razine IDO u serumu su povišene [63]. Visoke razine IDO također su povezane s povećanom težinom bolesti [63]. Najviše od svega, visoka razina IDO povezana je s težim AKI, izraženijom upalom i dužim boravkom u bolnici kod akutne PUUV infekcije [63]. IDO ne bi mogao biti samo marker ozbiljnosti PUUV infekcije, već bi mogao biti uključen u patogenezu inducirajući imunosupresiju i tako pojačavajući infekciju [63]. Kod pacijenata zaraženih PUUV-om, utvrđeno je da je IDO aktivnost povezana sa supresivnom sposobnošću regulatornih T stanica, ali ne i s proliferativnim odgovorima efektorskih T stanica [62]. Ovo sugerira da mehanizam odgovoran za supresivni učinak IDO nije metabolička kontrola efektorskih stanica, već signalizacija posredovana produktima razgradnje triptofana [62]. Zanimljivo je da povećana aktivnost IDO također potiče apoptozu tubularnih epitelnih stanica, a to pruža još jedan mogući patogenetski mehanizam za IDO u PUUV infekciji [59].

2.5. DNK bez stanica

DNA bez stanica u plazmi (cf-DNA), tj. fragmenti DNA koji se mogu detektirati u plazmi, vjerojatno se oslobađaju iz apoptotičnih ili nekrotičnih stanica, iako se izlučivanje živih stanica također smatra izvorom cf-DNA [64]. Povećane razine cf-DNA otkrivene su u različitim kliničkim poremećajima, uključujući traume, infekcije, tumore, autoimune bolesti i sepsu [64,65]. U nekoliko od ovih stanja, razina cf-DNA također je pružila dobru prognostičku vrijednost za predviđanje budućih ishoda [64,65]. Povišenje cf-DNA u patološkim stanjima vjerojatno je posljedica povećane stope stanične smrti, a ne imunološke aktivacije, što cf-DNA čini vrlo osjetljivim, ali u isto vrijeme nespecifičnim markerom oštećenja tkiva [9]. Zanimljivo je da je kod HFRS-a uzrokovanog HTNV-om razina cf-DNA u plazmi bila povišena u ranim fazama infekcije i korelirala s opterećenjem HTNV-om i težinom bolesti [66]. Štoviše, u većine bolesnika kvalitativna analiza je pokazala da je cf-DNA apoptotičkog podrijetla [66].

Kod PUUV infekcije, razine cf-DNA u plazmi su povišene [67]. Nadalje, tijekom akutne faze infekcije, cf-DNA u kvalitativnoj analizi pokazuje prevladavanje apoptotičkog izgleda [67]. Stoga visoke razine cf-DNA vjerojatno odražavaju apoptozu koja se javlja tijekom akutne faze PUUV infekcije [67]. Ukupna razina cf-DNA u plazmi također korelira s težinom bolesti u smislu trombocitopenije, leukocitoze i duljine boravka u bolnici, ali ne i s težinom AKI [67]. S druge strane, izlučivanje cf-DNA mokraćom nije povećano u akutnoj PUUV infekciji i nije u korelaciji s ozbiljnošću infekcije, uključujući težinu AKI [67]. Stoga izlučivanje cf-DNA mokraćom ne odražava stupanj upale u bubregu [67].

2.6. Topljivi aktivator plazminogena tipa urokinaze

Receptor aktivatora plazminogena tipa urokinaze (uPAR) multifunkcionalni je glikoprotein koji se regulira tijekom infekcije i upale i uključen je u mnoge različite imunološke funkcije [68,69]. Eksprimira se u nekoliko različitih stanica uključujući monocite, limfocite, neutrofile, makrofage, endotelne stanice,bubreg tubularniepitelne stanice, kao i podocite [68-70]. UPAR stupa u interakciju s nekoliko molekula koje posreduju signale imunološkog sustava i potiče migraciju i adheziju leukocita vezanjem na -integrine [68]. Razine topljivog uPAR (suPAR) u plazmi odražavaju razinu aktivacije imunološkog i upalnog sustava [69]. SuPAR u plazmi je povećan i također ima prognostičku vrijednost u različitim stanjima, kao što su autoimune bolesti, rak i razne infekcije [69,71-73]. SuPAR može aktivirati 3-integrin unutar podocita bubrega, što dovodi do gubitka funkcije podocita i proteinurije [74]. Nadalje, pokazalo se da suPAR inducira modulaciju nefrina u ljudskim podocitima, što može utjecati na funkciju bubrega [75].

Kod PUUV infekcije, razine suPAR u plazmi izrazito su povišene [76,77]. Štoviše, visoka razina suPAR korelira s težinom infekcije, osobito trombocitopenijom, leukocitozom, težim AKI i duljom hospitalizacijom [76]. Također je utvrđeno da koncentracija suPAR u serumu korelira s proteinurijom i razinom nefrina u mokraći [77]. Nadalje, izlučivanje suPAR u urin povećano je u akutnoj PUUV infekciji [78]. Razina suPAR u mokraći korelira s težinom bolesti, duljinom boravka u bolnici, težinom AKI i stupnjem proteinurije [78]. Međutim, suPAR u urinu nije u korelaciji sa suPAR u plazmi, što ukazuje da visoki suPAR u urinu vjerojatno odražava lokalnu proizvodnju u bubrezima tijekom akutne infekcije [78].

Uzimajući u obzir poznate učinke suPAR-a na podocite bubrega i mehanizme proteinurije, vjerojatno je da suPAR nije samo biomarker težine bolesti, već ima i patogenetsku ulogu u razvoju proteinurije tijekom PUUV infekcije.

2.7. Resistin

Adipokini koji reguliraju apetit i energetski metabolizam su bioaktivne molekule za koje je prvo otkriveno da ih luči masno tkivo. Kasnije je otkriveno da adipokine proizvode mnoge druge vrste stanica, posebice upalne stanice, te da reguliraju upalne odgovore [79]. Resistin je adipokin kojeg uglavnom proizvode mononuklearni leukociti, a posebno makrofagi [80]. Promjene rezistina u plazmi pronađene su kod akutnih infekcija i AKI [81-83]. Nadalje, povećane koncentracije rezistina opažene su tijekom nekoliko upalnih bolesti, uključujući sepsu [84,85]. Razine rezistina u plazmi znatno su više u bolesnika sa septičkim šokom i AKI u usporedbi s pacijentima sa septičkim šokom bez AKI, a rezistin također modulira upalni odgovor u tih bolesnika [83]. Štoviše, razine rezistina u plazmi su povišene u akutnoj denga groznici i krimsko-kongoanskoj hemoragijskoj groznici, a razine rezistina u plazmi također su povezane s teškom bolešću [82,86].

Kod PUUV infekcije koncentracije rezistina u plazmi su povišene u akutnoj fazi [87]. Visoke razine rezistina koreliraju s težinom AKI, kao i s nekoliko drugih markera koji odražavaju težinu bolesti, npr. trombocitopenija i duljina boravka u bolnici [87]. Visoke razine rezistina u plazmi tijekom akutne infekcije također su povezane s hematurijom i albuminurijom [87]. Povezanost rezistina s količinom albuminurije sugerira da razina rezistina u plazmi nije pod utjecajem samo bubrežnog klirensa, već bi mogla imati određenu ulogu u patogenezi AKI tijekom PUUV infekcije [87].

2.8. YKL-40

YKL-40, također poznat kao hitinaza 3-poput proteina 1 (CHI3L1), je heparin i hitin koji se veže za upalni glikoprotein koji izlučuju različite stanice, posebno aktivirani makrofagi i neutrofili, u različitim tkivima karakteriziranim upalom [88,89]. Također ga proizvode vaskularne glatke mišićne stanice kao odgovor na oštećenje endotela [89]. YKL-40 ima ulogu u aktivaciji urođenog imunološkog sustava i sazrijevanju monocita u makrofage [89]. Uključen je u endotelnu disfunkciju promicanjem kemotaksije, pričvršćivanja stanica, stanične migracije, stanične reorganizacije i remodeliranja tkiva kao odgovor na oštećenje endotela [89]. YKL-40 djeluje kao upalni čimbenik u različitim oblicima akutnih i kroničnih upala te je uključen u patogenezu nekoliko bolesti [88,89]. Osim toga, u bolestima bubrega to je povezano s progresijom bolesti i rizikom smrti [90]. Otkrivene su razine YKL-40 za predviđanje ishoda nekoliko infekcija. Utvrđeno je da je razina YKL-40 povezana s težinom pneumonije stečene u zajednici i ishodom pneumokokne bakterijemije, kao i s preživljenjem u sepsi [91-93].

Kod PUUV infekcije, razine YKL-40 u plazmi su povišene tijekom akutne faze [94]. Razina YKL-40 u plazmi povezana je s duljinom boravka u bolnici, što odražava ukupnu težinu infekcije. Osim toga, također u smislu upale i AKI, YKL-40 predviđa ozbiljnost bolesti uzrokovane PUUV [94]. Nadalje, razine YKL-40 u plazmi ostaju povišene tijekom akutne faze PUUV infekcije kao znak upale koja prolazi [94]. Međutim, razina YKL-40 ne korelira sa znakovima vaskularnog curenja ili s trombocitopenijom [94]. Stoga se čini da YKL-40 nije glavni čimbenik u razvoju vaskularnog curenja uočenog kod PUUV infekcije.

2.9. Galektin-3 vezujući protein

Galektin-3 vezni protein (Gal-3BP), također poznat kao Mac-2 vezni protein, sveprisutni je i višenamjenski izlučeni glikoprotein pronađen u ljudskom serumu [95], povećana Gal{{4 }}Prijavljene su razine krvnog tlaka u raznim infekcijama i nekoliko vrsta raka [95]. Visoke koncentracije Gal-3BP u serumu otkrivene su i kod akutnih i kod kroničnih virusnih infekcija, npr. HIV-a, hepatitisa C, Epstein-Barra i infekcija virusom denga, a također se pokazalo da ima prediktivnu vrijednost za ozbiljnosti ili progresije infekcije [96-99]. Nadalje, povećane razine Gal-3BP otkrivene su u cirkulaciji pacijenata s bakterijskim infekcijama pozitivnim na hemokulturu [96]. Otkrili smo visoke razine Gal-3BP u akutnom stadiju HFRS-a izazvanog PUUV [100]. Nadalje, razine koreliraju s težinom bolesti, tj. varijablama koje odražavaju zadržavanje tekućine i duljinu boravka u bolnici [100]. Zanimljivo je da razina Gal-3BP također korelira s povećanom aktivacijom komplementa [100]. Ovi rezultati sugeriraju da bi Gal-3BP mogao imati antivirusno djelovanje pokrećući urođeni imunološki odgovor putem aktivacije sustava komplementa [100].

2.10. GATA-3

Transkripcijski faktor citokina tipa 2 (GATA-3) neophodan je transkripcijski faktor za stvaranje T stanica tipa 2 i igra više vitalnih uloga u hematopoezi mnogih staničnih linija [101]. Uz T stanice tipa 2, transkripcijski faktor GATA-3 eksprimiraju distalne bubrežne tubularne stanice i stanice sabirnog kanala [102]. Povišene razine GATA-3 mRNA u cirkulirajućim mononuklearnim stanicama prijavljene su u bolesnika s nefrotskim sindromom minimalnih promjena [103].

U akutnoj PUUV infekciji ekspresija GATA-3 mRNA u urinarnom sedimentu je povećana u usporedbi s fazom rekonvalescencije [104]. Nadalje, razina GATA-3 urinarnog sedimenta povezana je sa stupnjem AKI i djeluje kao neovisni čimbenik rizika za tešku AKI [104]. To može odražavati ozljedu u distalnim tubularnim stanicama ili stanicama sabirnih kanala u bubrezima zaraženim PUUV [104]

2.11. Lipokalin povezan s neutrofilnom želatinazom

Lipocalin povezan s neutrofilnom želatinazom (NGAL) je sveprisutni glikoprotein izvorno izoliran iz ljudskih neutrofila [105]. Također se eksprimira u bubrezima, jetri i epitelnim stanicama pod određenim uvjetima [105]. Upala, infekcija i ozljeda bubrega mogu pojačati sintezu NGAL [105]. Povišeni NGAL u urinu ili plazmi prepoznat je kao biomarker AKI, a razina NGAL koristan je rani prediktor AKI u nizu kliničkih postavki [106]. Pokazalo se da ima i dijagnostičku i prognostičku vrijednost za AKI [106].

U jednoj njemačkoj studiji utvrđeno je da je urinarni NGAL dobar prediktor ozbiljnosti AKI uzrokovane PUUV infekcijom [107]. NGAL, određen pri prijemu u bolnicu, predvidio je težinu AKI i bio je povezan s duljinom boravka u bolnici [107]. Stoga bi NGAL mogao pomoći u početnoj stratifikaciji rizika pacijenata s PUUV pri prijemu u bolnicu [107].

2.12. Prokalcitonin

Prokalcitonin (PCT) sve je korišteniji biomarker za rano otkrivanje sistemskih bakterijskih infekcija. U zdravih osoba, PCT se cijepa od pre-prokalcitonina, sintetiziranog od strane C stanica štitnjače, i kasnije se razgrađuje u kalcitonin [108]. Normalno, u fiziološkim uvjetima, razine PCT-a u serumu su vrlo niske, ali sinteza PCT-a može se brzo povećati kao rezultat endotoksina ili citokina [108]. Porast razine PCT-a je izraženiji kod bakterijskih infekcija nego kod virusnih infekcija ili neinfektivnih upalnih stanja, pa se stoga PCT koristi u razlikovanju bakterijskih infekcija od virusnih infekcija ili drugih upalnih stanja [108]. Također je koristan u vođenju liječenja bakterijskih infekcija i u donošenju odluka o prekidu uzimanja antibiotika [108]. PCT je procijenjen u njemačkoj studiji u pacijenata zaraženih PUUV [109]. Povišenje PCT-a bilo je uobičajeno, ali povećani PCT nije bio povezan s težom bolešću, uključujući trombocitopeniju ili AKI [109]. Stoga se čini da PCT nije koristan biomarker pri procjeni ozbiljnosti virusne infekcije uzrokovane PUUV.