Uloga urinarnih biomarkera stresa bubrega za rano prepoznavanje subkliničke akutne ozljede bubrega u kritično bolesnih COVID{0}} pacijenata

3. Rezultati

3.1. Obilježja ispitivane populacije

U razdoblju između svibnja i kolovoza 2020 ukupno je 420 osoba primljeno u kritična područja INER-a. Od toga je 69 bilo negativno na infekciju SARS-CoV-2; u 44 infekcija nije mogla biti potvrđena; 60 ih je ostalo na hitnoj zbog zasićenosti bolnice; a 20 ih je tamo umrlo. Informirani pristanak nije se mogao dobiti za 196 pacijenata. Stoga smo uključili 51 pacijenta koji su dali informirani pristanak za sudjelovanje u studiji (Slika 1). Od toga je 30 muškaraca (58,8%); medijan dobi bio je 53 godine (IQR: 40–61); 14 je imalo hipertenziju (27,5%); 16 je imalo dijabetes (31,4%); a 21 je bilo pretilo 41,2%. Od 51 ispitane osobe, 25 ih je razvilo AKI tijekom hospitalizacije (skupina AKI, 49,0%), a 26 nije razvilo AKI (skupina bez AKI, 51,0%). Ukupno 11 osoba imalo je AKI stadij 1 (21,5%); 8 je imalo AKI stadij 2 (15,6%); a 6 je imalo AKI stadij 3 (11,7%). Osnovne karakteristike ispitivane populacije i usporedbe između skupine s AKI u odnosu na skupinu bez AKI prikazane su u tablici 1.

Slika 1. Dijagram studije. Broj pojedinaca za koje je procijenjena podobnost i pojedinaca koji su bili uključeni u studiju

3.2. Djelovanje biomarkera kao prediktora AKI

Na temelju najviših vrijednosti AUC, specifičnosti i točnosti, biomarker s najboljom izvedbom za predviđanje AKI tijekom cijelog razdoblja hospitalizacije bio je NGAL na graničnoj vrijednosti od 45 ng/mL. S obzirom na to da je većina pacijenata razvila AKI tijekom prvih 7 dana u bolnici, također smo odredili učinak biomarkera za predviđanje AKI 7. dana (Tablica 2). Učinkovitost NGAL-a bila je značajno bolja 7. dana nego tijekom cijelog razdoblja hospitalizacije (AUC=0.771 u odnosu na AUC=0.706; p=0.001 ). Kombinacija [TIMP-2] × [IGFBP7] na graničnoj vrijednosti od 0,2 (ng/mL)2/1000 bili su drugi najbolji prediktori AKI, a učinkovitost ovih biomarkera tijekom cijele hospitalizacije bila je slična onoj kod dan 7 (AUC= 0.682 naspram AUC= 0.671; p=0.632).

Tablica 1. Polazne karakteristike ispitivane populacije

AKI,akutna ozljeda bubrega; BMI,Indeks tjelesne mase; IMV, invazivna mehanička ventilacija; PaO2/FiO2, parcijalni arterijski tlak kisika/udio udahnutog kisika; pCO2, parcijalni tlak ugljičnog dioksida; PEEP, pozitivan tlak na kraju izdisaja; SOFA, sekvencijalna procjena zatajenja organa; eGFR, procijenjena brzina glomerularne filtracije; Sistemski steroidi: deksametazon, metilprednizolon; prednizon; NGAL, lipokalin povezan s neutrofilnom želatinazom; TIMP-2, tkivni inhibitor metaloproteinaza 2; IGFBP7, vezni protein faktora rasta sličan inzulinu 7. * Podaci su izraženi kao medijani (interkvartilni rasponi). Usporedbe grupe s AKI u odnosu na skupinu bez AKI napravljene su korištenjem chi-kvadrat testa za kategoričke varijable i Mann-Whitney U za kontinuirane varijable. Podebljane vrijednosti označavaju statističku značajnost na razini p manje od ili jednako 0.05.

Tablica 2. Učinkovitost urinarnih biomarkera za predviđanje akutne ozljede bubrega u kritično bolesnih pacijenata s COVID-19.

AKI, akutna ozljeda bubrega; AUC, površina ispod krivulje karakteristika rada prijemnika; CI, interval pouzdanosti; PPV, pozitivna prediktivna vrijednost; NPV, negativna prediktivna vrijednost; NGAL; lipokalin povezan s neutrofilnom želatinazom; TIMP-2, tkivni inhibitor metaloproteinaza-2; IGFBP7, vezni protein faktora rasta sličan inzulinu 7.

3.3. Vrijeme do AKI bilo je znatno kraće u osoba s višim vrijednostima urinarnog NGAL-a i [TIMP-2] × [IGFBP7]

Kako je NGAL 45 ng/mL imao najveću specifičnost i točnost, odabrali smo ovu graničnu vrijednost za analizu preživljenja vremena do AKI tijekom hospitalizacije. Pojedinci s NGAL većim ili jednakim 45 ng/mL uspoređeni su s onima s<45 ng/mL. Urinary NGAL could not be measured in 3 patients. The time to AKI was significantly shorter in individuals with NGAL ≥ 45 ng/mL than in those with <45 ng/mL; p = 0.028 (Figure 2). Similarly, [TIMP-2] × [IGFBP7] 0.2 (ng/mL)2/1000 had the highest specificity and accuracy, so this cutoff was selected for the survival analysis of the time to AKI during hospitalization. We found that the time to AKI was significantly shorter in individuals with [TIMP-2] × [IGFBP7] ≥ 0.2 ng/mL than in those with <0.2 (ng/mL)2/1000; p = 0.017 (Figure 3).

3.4. Povišene vrijednosti urina [TIMP-2] × [IGFBP7] bile su faktori rizika za AKI

Univarijatna analiza pokazala je da su pacijenti s AKI bili stariji (omjer rizika, HR {{0}}.94, 95% CI: 0.9{{20}}–{ {61}}.99; p=0.034); imali veću učestalost hipertenzije (HR=6.02, 95% CI: 1.42–25.40; p=0.014); imali su razine [TIMP-2] × [IGFBP7] veće ili jednake 0,2 (ng/mL)2/1000 (HR=5.11, 95% CI: 1,20 –21.67; p=0.027); i NGAL veći ili jednak 45 ng/mL (HR=4.00, 95% CI: 1.15–13.81; p=0.028). Nakon prilagodbe za moguće zbunjujuće varijable, multivarijatna analiza pokazala je da su faktori rizika za AKI tijekom razdoblja hospitalizacije bili muški spol (HR=7.57, 95% CI: 1.28-44.8; p=0.026 ) i [TIMP-2] × [IGFBP7] Veći ili jednak 0,2 (ng/mL)2/1000 (HR=7.23, 95% CI: 0,99–52,4; p {{65 }}.050) (Tablica 3). Sedmog dana hospitalizacije, nakon prilagodbe prema dobi i spolu, otkrili smo da je samo [TIMP-2] × [IGFBP7] veći od ili jednak 0,2 (ng/mL) 2/1000 ostao povezan s rizikom za AKI ( HR=5.91, 95% CI: 1,06-32,7; p=0.042).

3.5. Smrtnost je bila veća u osoba s AKI

Konstruirali smo Kaplan-Meyerovu krivulju za smrtnost uspoređujući skupinu od 25 pacijenata koji su razviliAKItijekom praćenja grupe od 26 osoba bez AKI. Smrtnost pojedinaca koji su razvili AKI bilo kada tijekom hospitalizacije bila je značajno viša nego u onih koji nikada nisu imali AKI, p=0.019 (Slika 4).

Slika 2. Kumulativni događaji AKI prema koncentracijama NGAL u urinu. AKI u osoba s NGAL u mokraći > 45 ng/mL (stražnja linija) naspram AKI u osoba s NGAL u mokraći < 45 ng/mL (siva linija) tijekom hospitalizacije (p=0.028). Vrijeme 0 odgovara prijemu u bolnicu.

Tablica 3. Čimbenici rizika za akutnu ozljedu bubrega u kritično bolesnih pacijenata s COVID{1}}.

HR, omjer rizika; CI, interval pouzdanosti; NGAL; lipokalin povezan s neutrofilnom želatinazom; TIMP-2, tkivni inhibitor metaloproteinaza 2; IGFBP7, vezni protein faktora rasta sličan inzulinu 7; CPK, kreatin fosfokinaza. Varijable su unesene u model kada je alfa razina faktora rizika manja od 0.15. Dob i spol dodani su u model bez obzira na alfa razinu. Podebljane vrijednosti označavaju statističku značajnost na razini p manje od ili jednako 0.05.

Slika 3. Kumulativni događaji AKI prema koncentracijama [TIMP-2] × [IGFBP7] u mokraći. AKI u osoba s urinarnim [TIMP-2] × [IGFBP7] > 0.2 (ng/mL)2/1000 (crna linija) u odnosu na AKI u osoba s urinarnim [TIMP-2] × [IGFBP7] < 0,2 (ng/mL)2/1000 (siva linija) tijekom hospitalizacije (p=0,013). Vrijeme 0 odgovara prijemu u bolnicu.

Od 25 osoba s AKI, 13 ih je imalo prolaznu AKI (25,5%), a 12 perzistentnu AKI (23,5%). CKD-EPI pri otpustu bio je sličan u osoba s trajnim AKI (79,5 mL/min/1,73 m2, IQR: 17-111) i u onih s prolaznim AKI (93 mL/min/1,73 m2, IQR: 88-104; p=0.53). Logistička regresijska analiza korištena je za utvrđivanje povezanosti relevantnih kovarijabli sa smrtnošću. Univarijatna analiza pokazala je da je smrtnost bila češća u bolesnika u dobi od 60 ili više godina (HR=5.33, 95% CI: 1.23-23.09; p=0.025); i imali su perzistentni AKI (HR=10.83, 95% CI: 1.67–69.91; p=0.012). Nakon prilagodbe za moguće zbunjujuće varijable, samo je trajni AKI ostao povezan sa smrtnošću (HR=7.42, 95% CI: 1.04-53.04; p=0.046) (tablica 4).