Napredak istraživanja o intervenciji kineske medicine u starenju matičnih stanica mezenhima

Ključne riječiMezenhimske matične stanice;starenje; Tradicionalna kineska medicinaMezenhimske matične stanice (MSC) su pluripotentne matične stanice dobivene iz mezoderme koje se mogu razlikovati u različite vrste stanica u odgovarajućim uvjetima kako bi zamijenile oštećene stanice. Tkiva i stanice održavaju normalne funkcije i homeostazu tijela. Međutim, i sami MSC -ovi također prolaze starenje. Wagner i sur. [1] Sustavno izvijestiostarenje fenomena MSCS -aPrvi put, ističući da će MSC -ovi proći replikativno starenje tijekom in vitro prolaska, što se očituje kao ravna i široka stanična morfologija, smanjena sposobnost proliferacije i migracije, zaustavljanje staničnog ciklusa i -galaktolipida. Povećana aktivnost glikozidaze itd.

Nova tradicionalna kineska medicina biljni dodaci Cistanche za dugovječnost

MSC starenjene samoznačajno utječe na njihovu vlastitu regenerativnu funkciju, ali također dovodi do smanjenja rezervi matičnih stanica, čime se smanjuje sposobnost tijela da popravi oštećeno tkivo i ubrzaProces ljudskog starenja.Stoga je dubinsko istraživanje mehanizma starenja MSC-a od velikog kliničkog značaja.

Trenutno istraživanje [2] pokazuje da mehanizam starenja MSC uključuje više signalnih putova. Tradicionalna kineska medicina ima karakteristike multikomponentnih i multi-ciljanih, a može igrati ulogu u poboljšanju autofagije, antioksidansa, anti-upale, održavanju duljine telomera itd. Reguliranjem relevantnih signalnih putova, čime se učinkovito ublažava MSC starenje [3]. trenutno
Većina istraživanja usredotočena je na aktivne sastojke tradicionalnih kineskih lijekova, od kojih su većini bubrežni, aktivirajući krv i Qi-tonificirajući tradicionalni kineski lijekovi, koji uglavnom održavaju staničnu funkciju i odgađaju starenje povećavajući autofagiju, antioksidans, protuupalne i druge efekte i regulirajuće signalne putove. Ovaj članak ima za cilj sažeti mehanizam tradicionalne kineske medicine koja ometa starenje MSC-a kako bi se osigurala osnova za razvoj novih strategija liječenja protiv starenja.

1 MSC mehanizam starenja i uključivao signalne putove

Trenutne studije [2] pokazuju da mehanizam starenja MSC -a uključuje skraćivanje telomera, oštećenje DNK, epigenetske poremećaje, poremećaje mikrookolišta, oksidativni stres, poremećaje homeostaze proteina i poremećaje osjetljivosti na hranjive tvari. Kako se broj divizija povećava, MSC telomeri će skratiti na kritičnu duljinu, ometajući replikaciju DNK i inducirajući starenje. Istodobno, dugoročni proliferacijski MSC izgubit će sposobnost prepoznavanja i popravljanja oštećenja DNK, pogoršavajući proces starenja [4].
Epigenetska regulacija, poput modifikacije histona, metilacije DNA, reorganizacije kromatina i modifikacije RNaze, utječe na ekspresiju gena i potiče stanično starenje [5]. Senescentne stanice izlučuju sekretorne fenotipove povezane sa starenjem (SASP), poput upalnih čimbenika, hemokina, faktora rasta i matriksnih metaloproteinaza (MMP), što dovodi do kronične upale, utječući na staničnu mikrookolicu i ubrzanje MSC starenja [6]. Reaktivne vrste kisika (ROS) proizvedene oštećenjem oksidativnog stresa mogu uzrokovati oštećenje DNK i disfunkciju mitohondrija, što izravno dovodi do ili ubrzavanja starenja MSC -a [7]. Poremećaji homeostaze proteina, posebno autofagija i disfunkcija ubikvitacije, ključni su čimbenici koji vode do starenja MSC -a [8-9]. Hiperglikemija i okruženja s visokim udjelom masti ubrzavaju starenje MSC-a kroz poremećaje osjetljivih hranjivih sastojaka [10-11]. Ovi mehanizmi su isprepleteni i zajednički promiču proces starenja MSC -a.

Gore navedeni mehanizmi starenja stanične stanice uključuju više signalnih putova. Putevi p53/p21 i p16 inhibiraju aktivnost kinaza ovisnih o staničnom ciklusu, blokirajući tako stanični ciklus. Oboje se često koriste kao biološki markeri starenja. Put Sirtuin 1 (SiｒT1) inhibira staze p53/p21 i p16, povećava aktivnost telomeraze i duljinu telomera i smanjuje oštećenje DNK, čime odgađa starenje MSC -a [12]. Drugi član obitelji, SIｒT6, sudjeluje u epigenetskoj regulaciji kroz deacetilaciju, održava stabilnost genoma i sprečava pad MSC -a [13]. Cilj sisavaca rapamicina (mTOR) reguliran je uzvodno faktorskim protein kinazom B (AKT). Intervencija puta PI3K/AKT/mTOR može aktivirati autofagiju i poboljšati starenje stanica [8]. Visoko okruženje glukoze može aktivirati mTOR put i inducirati starenje stanice [10]. Put protein kinaze (AMPK) aktiviran AMP ne samo da regulira reagiranje na oksidativni stres i odgađa starenje MSC-a promičući mitohondrijsku fuziju i smanjujući mitohondrijsku fisiju [14], već također inhibira put mTOR-a za aktiviranje autofagije i inhibicije MSC-a [15].

Ušućivanje liganda IHH u signalnom putu ježa može smanjiti SASP izlučivanje MSC -a i inhibirati starenje [16]. Put faktora rasta sličan inzulinu/inzulinu (IIS) utječe na aktivnost telomeraze i potiče starenje MSC-a kroz faktor rasta inzulina i inzulina (IGF) i njegovu signalizaciju receptora (IGFR) [17]. Inhibicija puta Wnt/ -katenina može smanjiti stvaranje ROS -a i preokrenuti p 53- posredovani fenotip starenja [18], dok prekomjerna aktivacija potiče stvaranje ROS -a i ubrzava starenje MSC -a [19]. Pored toga, pad Wnt staze često je praćen preuređivanjem kromatina i abnormalnom modifikacijom histona, što zauzvrat utječe na funkciju MSC -a [13]. Smanjena transkripcijska aktivnost nuklearnog faktora eritroida 2- srodna faktor 2 (NTF2) može dovesti do nakupljanja kroničnog oksidativnog stresa i promicanja starenja MSC -a; Aktivacija staze NORF2 može preokrenuti starenje i vratiti vitalnost stanica [7]. P38MAPK u putu protein kinaze aktiviranog mitogenom (MAPK) može aktivirati put p53/p21 i ubrzati starenje MSC-a, dok melatonin može inhibirati P53/P38 MAPK put i obrnuto MSC starenje [20]. Aktivacija puta nuklearnog faktora-κB (NFkB) može povećati izlučivanje SASP-a i promicati oštećenje DNK, ubrzavajući starenje MSC [6]; Međutim, neke su studije [21] otkrile da njegova aktivacija može poboljšati ekspresiju gena TINF2 povezanog s telomerom i odgoditi starenje MSC-a. Janus kinaza 2/signalni pretvarač i aktivator putovanja transkripcije 3 (JAK2/STAT3) mogu se aktivirati u uvjetima nedostatka estrogena, promičući SASP izlučivanje i pogoršavajući starenje MSC [22], ali prekomjerna ekspresija STAT3 može zaštititi mitohondrijsku funkciju, smanjiti razinu ROS-a. Ekspresija proteina povezanog s YES-om (YAP) i transkripcijskog koaktivatora s motivom veznog pdz (TAZ) u stazi hippo smanjuje se u starijim MSC-ima. Poboljšana aktivnost YAP -a pomaže u popravljanju oštećenja DNK i usporavanju replikativnog starenja stanica; Suprotno tome, inhibiranje YAP ekspresije vraća mitohondrijsku disfunkciju i poboljšava starenje MSC -a [24]. MSC mehanizam starenja i uključeni signalni putovi prikazani su na slici 1.