Uzrok zatajenja bubrega: izloženost teškim metalima

DIO I.:Starenje bubrega - pod utjecajem izloženosti teškim metalima i suplementacije selena

Za više information:ali.ma@wecistanche.com

Jan Aaseth, Jan Alexander, Urban Alehagen, Alexey Tinkov, Anatolij Skalny, Anders Larsson, Guido Crisponi i Valeria Marina Nurchi

1. Uvod

bubregčini se da je glavno mjesto promjena povezanih s dobi, osim što je meta mnogih onečišćujućih tvari u području okoliša [1]. Dugotrajna izloženostteški metalikao što su živa, olovo i kadmij mogu ubrzati pogoršanja bubrega povezana s dobi, što se djelomično može pripisati tendenciji nakupljanjateški metaliUbubrezitijekom prerade primarnog urina. Zbog povećanog očekivanog životnog vijeka ljudi koji žive u suvremenom svijetu, zajedno sa sve većom razinom zagađivača metala u okolišu s dugim eliminacijskim poluživotom, vjerojatno je da starije osobe danas akumuliraju višu razinu takvih toksičnih sredstava nego pojedinci prije nekoliko desetljeća. Nadalje, broj starijih osoba se povećava. Globalno, više od 10% stanovništva starije je od 60 godina, a predviđa se da će taj postotak znatno porasti do 2050. godine [2]. Temeljito razumijevanje utjecaja dobi na različite organe, uključujući i nabubrezi, ključno je za upravljanje općom zdravstvenom skrbi jer starije osobe čine značajan dio zdravstvenih pacijenata.

U starenju se javljaju brojne fiziološke promjenebubrezi, osobito nakon 70. godine života. Iako se čini da su zdrave starije osobe sposobne održavati normalnu bubrežnu funkciju unatoč značajnim strukturnim i fiziološkim promjenama, to se postiže po cijenu funkcionalne rezerve bubrega. Međutim, kada se izgubi funkcionalna rezerva, bubrezi imaju smanjenu sposobnost odgovora na vanjske izazove, uključujući smanjenu sposobnost uklanjanja toksikanta. Dakle, stari pojedinci mogu biti osjetljiviji od mlađih kada su izloženiotrovanmetaliz okoline.

Proces starenja rezultira brojnim promjenama na staničnoj i molekularnoj razini. Jedna od tih promjena uključuje smanjenu sposobnost popravka ozlijeđenih stanica [3]. Istodobno, akutni fazni reaktanti kao što su, npr., C-reaktivni protein (CRP), faktor nekroze tumora-alfa (TNF-ax) i interleukin-6 (IL-6) izražavaju se na višim razinama [4].

Čini se da su mitohondrijske ozljede važan čimbenik u staničnoj senescenciji. Teorija slobodnih radikala starenja [5] navodi da se stvaranje i curenje ROS-a (reaktivnih vrsta kisika) iz mitohondrijskig dišnog lanca povećava s godinama i dovodi do unutarstaničnog oksidativnog oštećenja. Pogoršanje mitohondrijske DNA narušit će funkciju dišnog lanca, što je popraćeno dodatnim stvaranjem ROS-a i ozljedama DNA. Pretpostavlja se da ti događaji uključuju kontinuirani ciklus reaktivne radikalne formacije koji može dovesti do ubrzanog starenja [6]. Nekoliko studija pokazalo je da je starenje povezano s opadajućom ekspresijom različitih enzima povezanih s antioksidativnim stresom, kao što su superoksidne dismutaze (SOD1 i SOD2), katalaza i peroksidaze glutationa (GPX) [7]. Smanjenje aktivnosti ovih zaštitnih enzima može dovesti do daljnjeg povećanja oksidativnog stresa i staničnog starenja. Poznato je da izloženost živi, kadmiju ili olovu, čak i na ljestvici niskog stupnja, utječe na antioksidativne enzimske sustave [8,9] i stoga može promicati promjene organa ovisne o dobi, posebno ububrezi[10]. Cilj ovog Cochrane sustavnog pregleda je rasprava o toksičnosti bubrega žive, kadmija i olovnih spojeva u starijih osoba te mogućoj zaštitnoj ulozi sumpornih i selenskih spojeva.

Kako izloženost teškim metalima utječe na bubrege

Kliknite na cistanche puder zdravstvene prednosti i Cistanche proizvode

2. Merkur, kadmij i olovo - nefrotoksični zagađivači okoliša

Otrovanmetalobiluju općim okruženjem, a na još višim razinama u nekim profesionalnim okruženjima, što podrazumijeva da je izloženost ljudi tim područjimametalje neizbježno. Kumulirana izloženost starijih osoba tim nefrotoksičnim onečišćujućim tvarima može promicati dobno uvjetovanu progresiju propadanja bubrega [11]. Zbog svoje funkcije kao glavni put izlučivanja iz tijela,bubrezikod starijih osoba posebno su osjetljivi nateški metaltoksičnost[10], uglavnom na živu (Hg), kadmij(Cd) i olovo (Pb). Što se tiče žive, čak i manja izloženost od njezine uporabe u zubnim amalgamima, cjepivima, kapima za oči iu tradicionalnim narodnim lijekovima može dovesti do nefrotoksičnih učinaka, što može biti teško procijeniti jer učinci obično nastaju mjesecima ili godinama nakon niske ili umjerene izloženosti [12,13]. Poznato je da živa značajno utječe na ljudske biokemijske procese ometajući složene redoks strojeve koji se koriste za regulaciju preživljavanja stanica i mitohondrijske funkcije [14]. Stanice s povećanim oksidativnim stresom, na primjer, zbog upalne reakcije kod ostarjele osobe, pretpostavlja se da su osjetljivije na toksičnost Hg od zdravih stanica u kontroliranim uvjetima. Živa se javlja u tri glavna oblika, viz. elementarna živa (Hg), organska živa (npr. CH3Hgt, ovdje označena kao MeHg) i anorganska živa (Hg2+, Hg), potonji oblici koji se često javljaju kao soli (npr. HgCl2)[15]. Svi ovi oblici imaju učinke nabubrezi[16]. Iako su anorganski Hg spojevi dobro poznati nefrotoksični agensi, izloženost elementarnoj živinoj pari ili organskoj živi može uključivati i nefrotoksičnost uz njihovu neurotoksičnost. Elementarna živa (Hg") je teška tekućina na sobnoj temperaturi; vrlo je hlapljiv i pri zasićenju, na 25 °C jedan m3 zraka sadrži 20 mg Hg" koji se može brzo apsorbirati nakon udisanja [17]. Nakon prihvaćanja, dio Hg" oksidira se na nefrotoksični oblik Hg2+ [18].

Epidemiološke studije dale su dokaze o ozljedi bubrega nakon ne samo akutne, već i kronične izloženosti različitim oblicima žive [19,20]. Najteža nefropatija inducira se nakon izlaganja anorganskim solima Hg2+[16,21]. Utvrđeno je da nakupljanje žive u proksimalnim cjevastim stanicama ima negativne učinke na antioksidativne enzime [22]. Stoga je zabilježeno da dugotrajna izloženost živi smanjuje bubrežnu ekspresiju enzima uključenih u zaštitna djelovanja kao što su NADPH-quinone oksidoreduktaza i glutation S-transferaza [23]. U pokusima sa zdravim štakorima izloženim HgCl-u smanjene su razine bubrega SOD-a, katalaze i glutationa (GSH), što ukazuje na oksidativne učinke Hg2 +[24]. Očigledno, mnogi štetni stanični učinci dugotrajne izloženosti živi, čak i pri malim dozama, slični su onima izazvanim starenjem.

Što se tiče kadmija(Cd), ozbiljno zagađenje ovim metalom prvi je put prepoznato po skeletnoj manifestaciji nazvanoj Itai Itai bolest u Japanu [25]. Nekoliko desetljeća kasnije, eksperimentalne studije otkrile su štetne posljedice Cd+ koje uključuju teška oštećenja i histološke promjene ububrezi, zajedno s disfunkcijom bubrega [25].

U jetri i drugim tkivima Cd2+ tvori kompleks s proteinom niske molekularne težine metalotionein (MT), koji se može transportirati i filtrirati glomerulijem, nakon čega slijedi reapsorpcija u proksimalni tubulin. Unutarstanično, u cjevastim stanicama, MT-kompleks oslobađa besplatni Cd2+ nakon preopterećenja, uzrokujući tako oštećenje bubrega, ia. kroz perturbiranje kalcijeve homeostaze, izazivanje oksidativnog stresa i reguliranje mitohondrijskih enzima [26,27l. Oštećenje proksimalnog tubulina izazvano Cd-+induciranim, identificirano kao reapsorptivna disfunkcija, očituje se karakterističnom proteinurijom koja može uključivati albumin, ali u protivnom dominiraju proteini male molekularne težine od kojih se β2-mikroglobulin i N-acetil-β-D-glukozaminidaza koriste kao markeri [28]. Zdravstveno istraživanje u Švedskoj provedeno na ženama u dobi od oko 60 godina otkrilo je povezanost između niske razine mokraćnog cd-a (oko 0,6 g/L) i povećane razine N-acetil-β-D-glukozaminidaze u mokraći, kao i učinaka na GFR [29]. Učinci izloženosti CD-u niske razine na bubrežnu cjevastu funkciju također su uočeni u kasnijoj studiji Wallina i sur. [30]. Uočena je povećana osjetljivost pacijenata s dijabetesom da razviju cjevastu disfunkciju nakon niske do umjerene izloženosti Cd2 [31]. Također su zabilježene asocijacije između izloženosti kadmiju i arterijske hipertenzije [32].

Što se tiče spojeva olova (Pb), ove onečišćujuće tvari obično se lako apsorbiraju u crijevima, kao i plućima nakon izlaganja. Iz cirkulacije se Pb2+ distribuira u različita tkiva i organe, uključujući jetru ibubrezi, gdje može uzrokovati oksidativno oštećenje stanica, ia. odvajanjem dišnog lanca u mitohondrijama [33]. Proslijeđene su različite hipoteze kako bi se objasnila toksičnost bubrega Pb2+. Zbog ionskih sličnosti, Pb2+ može disregulirati kalcijevu homeostazu. Kao rezultat toga, potiče se oslobađanje Ca2+ iz mitohondrija, popraćeno otvaranjem mitohondrijskih prijelaznih pora, što rezultira stvaranjem reaktivnih vrsta i oksidativnim stresom [34]. Među bubrežnim stanicama čini se da je proksimalni tubulin posebno osjetljiv na oštećenja izazvana Pb2 +induciranim, a studije o primarnim kulturama štakorskih proksimalnih cjevastih stanica u skladu su s pretpostavkom da Pb2+ podiže citosol Ca2+ na štetu mitohondrijskih Ca2+ [35]. Uočene su epidemiološke asocijacije između izloženosti olovu i arterijske hipertenzije [36]. U prospektivnoj studiji [37] činilo se da uočeni pad bubrežne funkcije među sredovječnim i starijim osobama ovisi i o trgovinama olovom i o olovu koji cirkulira, pad bubrežne funkcije najizraženiji je među osobama s dijabetesom ili hipertenzijom pri uključivanju. Druga prospektivna studija o skupini s dobi od gotovo 60 godina i razdobljem praćenja od 16 godina otkrila je da je čak i izloženost olovu na niskoj razini povezana sa smanjenom funkcijom bubrega [38].

Teški metal utječe na bubrežnu funkciju

3. Funkcionalne promjene u starenju bubrega i uloga zagađivača okoliša

Prema Deniću i sur.[39], gotovo 40% bubrežnih glomerulija postaje sklerotično do osmog desetljeća života. Smatra se da patogeneza glomeruloskleroze uključuje nekoliko čimbenika, uključujući promjene u protoku krvi i povećanu osjetljivost na upalne citokine [40]. Fenomen povećanog upalnog odgovora kod starijih osoba može biti povezan sa smanjenom ekspresijom sirtuina J41. Postojeći podaci ukazuju na to da izloženost Cd-u, Hg-u i Pb-u može inhibirati aktivnost SIRT1 i tako izvršiti proupalna djelovanja [42]. Kako se nefroni gube zbog starenja i upale, kompenzacijske promjene javljaju se u preostalim nefronima što dovodi do glomerularne hiperfiltracije i proteinurije [43].

Dobne promjene javljaju se i kod bubrežnog tubulina, ia. s međuprostornom upalom i fibrozom [4]. Taloženje kolagena, posredovanih invazijskim stanicama, uključeno je u patogenezu fibroze koja se polako razvija. Strukturne promjene paralelne su s promjenama u cjevastoj funkciji, što vodi ia. do smanjene sposobnosti koncentracije urina.

Procijenjeno je da se glomerularna stopa filtracije (GFR) u prosjeku smanjuje za otprilike 10% po desetljeću života nakon dobi od oko 50-60 godina [43]. To je smanjenje djelomično pripisano smanjenju ukupnog broja funkcionalnih nefrona [45]. Starenje također utječe na bubrežni protok krvi, vjerojatno odražavajući promjene u srčanom izlazu i promijenjenu vaskularnu otpornost u aferentnim i eferentnim arteriolima [46].

U bolesnika s bolestima kao što su dijabetes i hipertenzija, pad bubrežne funkcije obično je izraženiji nego kod ispitanika bez tih bolesti [47]. Također je postalo očito da se napredovanje zatajenja bubrega, na primjer, zbog slabo kontroliranog dijabetesa, događa brže kod starijih ispitanika u usporedbi s mlađima. Hipertenzija, kardiovaskularne bolesti, dijabetes ili metabolički sindrom s inzulinskom rezistencijom, koji su česti u starijoj populaciji, smatraju se značajnim čimbenicima rizika za razvoj otvorenog zatajenja bubrega [48]. U SAD-u, kao i u Europi, oko 65% odraslih osoba starijih od 60 godina ima dijagnozu hipertenzije, a sličan trend postoji i za dijabetes [49]. Dakle, zajedno s akumulacijomteški metalii druge onečišćujuće tvari u okolišu, bolesti poput hipertenzije i dijabetesa mogu ubrzati fiziološki pad bubrežne funkcije povezan s dobi [10].

Teški metaliuglavnom se talože u bubrežnom tubulinu, što dovodi do mnogo većih koncentracijateški metaliu cjevastim stanicama nego u ostatku tijela. Odteški metaliuglavnom uzrokuju oštećenje cjevastih stanica, tipičan uzorak u trovanju teškim metalima je cjevasta proteinurija. Reapsorpcija i koncentracija metalnih iona u cjevastim stanicama obično je proces koji zahtijeva energiju, jer ih u većini slučajeva nose transporteri aminokiselina. Općenito, rani mokraćni marker za cjevasto oštećenje je molekula ozljede bubrega (KIM-1)50]. Mokraćni sustavni β2-mikroglobulin (β, M) redovito se koristi za praćenje statusa bubrega i sumnje na ozljede kod industrijskih radnika izloženihteški metali.

Kombinacija dvije vrste izloženosti, ateroskleroze iteški metali, najvjerojatnije će povećati rizik od ozljeda. Ozljede bubrega u kliničkoj medicini uglavnom se prate omjerom albumina urina i albumina urina/kreatinina, koji uglavnom otkrivaju glomerularne ozljede, čak i ako koriste biomarkere za cjevaste ozljede mogu dati važne dodatne informacije.

Iako je urinarno izlučivanje proteina niske molekularne težine rani znak oštećenja bubrega izazvanog kadmijem, hiperkalciurija također predstavlja znak cjevaste disfunkcije, a zajedno s poremećajem metabolizma vitamina D može pridonijeti razvoju osteoporoze [51].

Izloženost anorganskoj živi može dovesti do teške proteinurije s hipoproteinemijom i edemom [52]. Danas je najčešći put izloženosti ljudi živim spojevima gutanjem hrane, prvenstveno riba kontaminiranih MeHg-om. Velike grabežljive ribe, kao što su sabljarke i morski psi, mogu sadržavati visoku razinu MeHg-a i predstavljati glavni izvor izloženosti živi [53]. Nakon gutanja, MeHg se brzo apsorbira u gastrointestinalnom traktu, a neki se distribuiraju ububrezi, uglavnom nakon biotransformacije u anorganski oblik [54].

Nedavne epidemiološke studije u ljudskim populacijama pokazuju da se bubrežni teret žive povećava s dobi [55]. Zanimljivo je da je kronična izloženost MeHg-u povezana s razvojem dijabetesa tipa II i hipertenzije [56]. Očigledno, izloženost živi može poboljšati napredovanje zatajenja bubrega. Studija stanovnika koji žive u blizini rudnika u jugozapadnoj Kini izvijestila je da su osobe starije od 60 godina imale veću živu u krvi i povećan kreatinin u serumu u usporedbi s mlađim odraslim osobama na istom području [57I. Ukupno, nekoliko studija pokazalo je da je dugotrajna izloženost duljoj izloženosti hraninefrotoksičanmetal, kao što su živa, kadmij i olovo mogu pogoršati bubrežnu insuficijenciju kod starijih osoba [58,59].

Cistanche štite bubrege i poboljšavaju bubrežnu funkciju

4. Interakcije teških metala s endogenim tiolima

Unutar bioloških sustava, npr. u krvi, živini ioni, a u određenoj mjeri i kadmij i olovo povezani su s biomolekulama koje sadrže tiol, kao što su albumin, MT, glutation(GSH) i cistein (Cys-SH)[60] (slika 1). Što se tiče unosa bubrega, istraživanja su pokazala da se merkurični ioni uzimaju u proksimalnim cjevastim stanicama preko luminalne granice kao Cys-S-konjugat [61]. Budući da konjugat Cys-S-Hg-S-S-Cys ima sličnosti s aminokiselinom cistinom (Cys-S-S-Cys)(slika 1), čini se razumnim da ovaj aminokiselinsko-merkurni konjugat koristi cistinski transporter za ulazak u cjevaste stanice. Slično tome, zbog mimikrije s metioninom, cys-S-konjugaši MeHg-a također se smatraju supstratima za odgovarajućeg nositelja aminokiselina [62]. Nasuprot tome, smatra se da se kadmij uzima u iste cjevaste stanice kao i kompleksi s proteinom niske molekularne težine MT, nakon čega se Cd-MT kompleksi prenose u lizosome i razgrađuju [63]. Unutarstanično, MT veže značajan dio merkuričnih iona u kompleksu koji se ne može lako transportirati iz stanica, što dovodi do unutarstaničnog zadržavanja merkuričnih iona, uz zadržavanje drugih iona teških metala [64].

Slika 1. Molekularne formule (a) glutationa, (b) cisteina i (c)cistina

Ioni teških metala, posebno merkurni ioni, također imaju snažan afinitet prema GSH-u te ih GSH može vezati i detoksicirati intracelularno[17]. Fiziološki, koncentracija GSH u bubrežnim cjevastim stanicama je oko 3 mmol / L, što ovaj peptid čini prikladnim za vezanje unutarstaničnih metalnih iona. Izloženost eksperimentalnih životinja HgC-u, smanjena razina bubrega unutarstaničnog GSH -a [65], što upućuje na to da se GSH koristi kao kompleksno i / ili zaštitno sredstvo tijekom izlaganja. Iako vezanje iona teških metala na unutarstanične SH-molekule predstavlja zaštitni mehanizam, isto vezivanje također može pridonijeti unutarstaničnom zadržavanjumetal.

Kod kronične izloženosti niskim dozama, acetilcistein (slika 2.) može se koristiti kao zaštitno sredstvo zbog svoje sposobnosti povećanja razine staničnog GSH -a [66], što će drugo povećati enzimsku aktivnost GPX-a[67]. Što se tiče kelatnih tiola 2,3-dimerkapstopropan-1-sulfonska kiselina (DMPS) i 2,3-dimerkaptosuccinska kiselina (DMSA)(slika 2), ovi lijekovi su rezervirani za akutne slučajeve trovanja [68].

Slika 2. Molekularne formule (a) DMSA, (b) DMPS i (c) acetilcisteina.

KLIKNITE OVDJE DO DIJELA II.