Odnos između cerebralne ishemije-reperfuzijske ozljede i apoptoze stanica

Mozak je jedan od najvažnijih organa ljudskog tijela. Posljednjih godina, uz kontinuirani porast incidencije kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih bolesti, ova bolest zajedno sa srčanim bolestima i malignim tumorima čini tri glavne smrtonosne bolesti. Cerebralna ishemija glavni je uzrok kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih bolesti, koje mogu oštetiti lokalno moždano tkivo i njegovu funkciju, a stupanj oštećenja povezan je s duljinom vremena ishemije i količinom rezidualnog protoka krvi.

Kliknite za cistanche tubulosa Australia za ishemijsku reperfuzijsku ozljedu

Nakon što cerebralna ishemija uspostavi opskrbu krvlju u određenom razdoblju, funkcija mozga se ne oporavlja, a dolazi do ozbiljnijeg neurološkog oštećenja funkcije mozga. Taj se fenomen naziva cerebralna ishemija-reperfuzijska ozljeda[1][2]. Patogeni mehanizam cerebralne ishemije-reperfuzijske ozljede uglavnom je povezan s različitim učincima kao što su ekscitatorna toksičnost aminokiselina, prekomjerno stvaranje slobodnih radikala i upalni odgovor, a nakon cerebralne ishemije pojavit će se veliki broj neurona oko područja reperfuzijske ozljede Apoptotička smrt , to jest, cerebralna ishemija-reperfuzijska ozljeda usko je povezana s apoptozom. Ovaj rad opisuje dosadašnji napredak istraživanja.

Odnos između cerebralne ishemije-reperfuzijske ozljede i neuronske apoptoze

Studije su pokazale da postoje dva oblika stanične smrti uzrokovane cerebralnom ishemijom-reperfuzijom: nekroza i apoptoza. Trajanje ishemijske ozljede i udaljenost između živčanih stanica i ishemijskog centra zajednički određuju oblik stanične smrti: kada ishemija traje duže, odnosno kada su stanice dugo nedovoljno opskrbljene kisikom zbog teške ishemije. a nalaze se u ishemijskom središtu, Oštar pad protoka krvi općenito uzrokuje nekrozu stanica; kratkotrajna ishemija uzrokuje samo blagu do umjerenu hipoksičnu ishemiju, a živčane stanice smještene u penumbri ishemijskog središnjeg područja, odnosno živčane stanice oko ishemijskog središnjeg područja, uglavnom su apoptotične.

Kada stanica umre[3], volumen stanice se smanjuje, a veza s okolnim stanicama nestaje, pa će se ona odvojiti od okolnih stanica, gustoća citoplazme stanice će se povećati, potencijal mitohondrijske membrane će se povećati. nestati, a zatim će se promijeniti propusnost, oslobađajući citokrom C dolazi do citoplazme, nukleoplazma se kondenzira, nuklearna membrana i nukleolus se razbijaju, DNA se razgrađuje na fragmente i na kraju stvara apoptotička tijela, koja fagocitiraju susjedne stanice ili fagociti [4].

Putovi apoptoze neuronskih stanica uzrokovani cerebralnom ishemijom-reperfuzijskom ozljedom

2.1 Endogeni put apoptoze posredovan mitohondrijima

Kada su živčane stanice stimulirane ishemijom, mitohondrijska apoptotička staza unutar živčanih stanica može se aktivirati, što rezultira depolarizacijom mitohondrijske membrane i smanjenjem membranskog potencijala, povećanjem propusnosti vanjske mitohondrijske membrane i otpuštanjem citokroma C iz mitohondrija.

Nakon što se citokrom C otpusti u stanicu, on stupa u interakciju s Apaf-1 kako bi formirao apoptotski kompleks uz pomoć ATP-a i dATP-a. Apoptotski kompleks regrutira i aktivira Pro-Caspase 9 da formira holoenzim Caspase 9, a holoenzim Caspase 9 dalje aktivira efektor Caspase3 i Caspase7, započinjući kaskadnu reakciju kaspaze i siječe više od 100 vrsta supstrata u stanicama, kao što su - tubulin, aktin, PARPA, lamin itd., uzrokujući tako apoptozu živčanih stanica [5].

2.2 Endogeni put apoptoze posredovan endoplazmatskim retikulumom

Endoplazmatski retikulum je glavno procesno mjesto za sintezu proteina i skladište Ca2 plus. Cerebralna ishemija-reperfuzijska ozljeda može dovesti do poremećaja intracelularne razine Ca2 plus, uzrokujući tako stresni odgovor endoplazmatskog retikuluma. Stres endoplazmatskog retikuluma može smanjiti sintezu proteina u stanicama, povećati savijanje proteina i održati homeostazu Ca2 plus, ali prekomjerni stres može poremetiti homeostazu Ca2 plus u endoplazmatskom retikulumu i velika količina Ca2 plus će ući u stanicu unutar i unutar mitohondrija, s jedne strane, to će utjecati na aktivnost mitohondrija i proteina obitelji Bcl-2, tjerajući stanice na apoptozu, as druge strane, aktivirati unutarstaničnu neutralnu cistein endopeptidazu Calpain. Aktivirani Calpain može aktivirati kaskadne reakcije kaspaze koje utječu na apoptozu [6][7].

2.3 Put egzogenog receptora smrti

Obitelj receptora smrti (DR) na površini živčanih stanica pripada superobitelji receptora faktora tumorske nekroze (TNFR). Domena smrti (DD) sastoji se od ostataka i ima funkciju hidrolize proteina. Kada se receptor smrti veže na specifični ligand smrti, on prima izvanstanični signal smrti, aktivira unutarstanični mehanizam apoptoze i inducira apoptozu.

Trenutačno poznati ligandi receptora smrti uglavnom uključuju Fas-FasL, TNFR1-TNF, TRAILR1-TRAIL, TRAILR2-TRAIL i DR3-TL1A. Dobro proučeni signalni putovi receptora smrti su Fas, TNFR1 i TRAIL[8]. Pokretanje Fas-FasL-posredovane apoptoze u putu vanjskog receptora smrti kada se FasL homotrimerni kompleks veže za Fas; Vezanje trimera TNF na TNFR1 inducira domenu smrti TNFR1 za prikupljanje adaptorskih proteina TRADD, TRADD Mogu se regrutirati signalne molekule kao što su TRAF2, RIP i FADD.

TRAF2 i RIP mogu aktivirati NF-κB i JNK/AP signalne putove, dok FADD može aktivirati kaskadnu reakciju kaspaze. Razlika u regrutiranju signalnih molekula pomoću adapterskog proteina TRADD određuje preživljavanje ili preživljavanje stanica. Smrt; TRAILR1 i TRAILR2 su visoko izraženi u stanicama raka.

Nakon vezanja na ligand TRAIL, oni se vežu na FADD kroz domenu smrti, regrutiraju pro-kaspazu8 i formiraju DISC. Pro-kaspaza8 u DISC-u se sama cijepa u aktivnu kaspazu8, a kaspaza8 aktivira kaspazu3 kroz kaspazni put sličan Fas-u i mitohondrijski ovisan put, čime posreduje u apoptozi [9].

Sažetak

Ozljeda uzrokovana cerebralnom ishemijom-reperfuzijom nastaje nizom složenih mehanizama. Ovaj članak govori samo o malom dijelu apoptoze neurona. Trenutačno postoje mnoge studije o cerebralnoj ishemiji-reperfuzijskoj ozljedi u zemlji i inozemstvu, uključujući korištenje tradicionalne kineske medicine ili akupunkturnih točaka za regulaciju povezanih proteina i signalnih putova na više načina za popravak živčanih stanica i postizanje oštećenja mozga. zaštitni učinak [10]. Međutim, mehanizam djelovanja relevantnih metoda liječenja još uvijek je nejasan, a potreban je još velik broj kliničkih studija kako bi se što prije postigli novi rezultati koji će biti od koristi pacijentima.

Wkoji je mehanizam Cistancheova liječenja ishemijsko-reperfuzijske ozljede?

Cistanche je tradicionalni biljni lijek koji se u Kini koristi stoljećima. Sadrži nekoliko bioaktivnih spojeva, uključujući ehinakozid, akteozid i verbaskozid, za koje se pokazalo da posjeduju antioksidativna, protuupalna i imunomodulirajuća svojstva.

Studije su pokazale da Cistanche može zaštititi od ishemijsko-reperfuzijske ozljede inhibicijom oksidativnog stresa, upale i apoptoze. To postiže povećanjem aktivnosti antioksidativnih enzima kao što su katalaza, superoksid dismutaza i glutation peroksidaza, dok smanjuje proizvodnju reaktivnih kisikovih vrsta (ROS) i peroksidaciju lipida.

Štoviše, Cistanche može potisnuti ekspresiju proupalnih citokina kao što su TNF-, IL-1 i IL-6 i smanjiti regrutiranje neutrofila i makrofaga na mjesto ozljede. Moduliranjem imunološkog odgovora, Cistanche može spriječiti daljnje oštećenje tkiva i potaknuti popravak tkiva. Sveukupno, Cistanche ispoljava svoje korisne učinke na ishemijsko-reperfuzijsku ozljedu kroz više mehanizama, što ga čini obećavajućim kandidatom za razvoj novih terapijskih sredstava za ovo stanje.

Reference

[1] Wang Guangsheng, Geng Deqin. Napredak istraživanja o mehanizmu cerebralne ishemije/reperfuzijske ozljede [J]. Medicinski pregled, 2011.,17(24):3753-3756.

[2] Peng Zhiyuan, Liu Wanghua, Cao Wen. Napredak istraživanja o mehanizmu apoptoze kod cerebralne ishemije-reperfuzijske ozljede[J]. Kineski časopis tradicionalne kineske medicine, 2017,35(08):1957-1961.

[3] Bao Lei, Zhang Zheng. Napredak istraživanja apoptoze kod cerebralne ishemije-reperfuzijske ozljede[J]. Journal of Practical Medicine, 2009,25(03):487-489.

[4] Mehta SL, Manhas N, Raghubir R. Molekularni ciljevi u cerebralnoj ishemiji za razvoj novih terapeutskih sredstava［J］． Brain Res Rev, 2007, 54(1): 34-66.

[5] Broughton BR, Reutens DC, Sobey CG． Mehanizmi apoptoze nakon cerebralne ishemije［J］． Stroke, 2009, 40(5): e331-9.

[6] Boujrad H, Gubkina O, Robert N, et al. Programirana nekroza posredovana AIF-om: visoko reguliran način umiranja［J］． J Cell Cycle, 2007, 6(2):2612-2619.

[7] Solaroglu I, Tsubokawa T, Cahill J, et al. Antiapoptotski učinak faktora stimulacije kolonije granulocita nakon žarišne cerebralne ishemije u štakora. Neuroscience, 2006, 143(4): 965-974.

[8] Nijboer CH, Heijnen CJ, Groenendaal F, et al. Dvostruka uloga NF-kappaB puta u neonatalnom hipoksično-ishemičnom oštećenju mozga［J］． Stroke, 2008, 39(9): 2578-2586.

[9] Wajant H, Scheurich P. TNFR{1}}inducirana aktivacija klasičnog NF-κB puta[J].The FEBS Journal, 2015., 278(6):862-876.

[10] Zhou Jiaojiao, Wu Chengting, Li Guo, Zhang Qingping, He Yehui. Napredak istraživanja intervencije tradicionalne kineske medicine na autofagiji za zaštitu cerebralne ishemije-reperfuzijske ozljede [J]. Hunan Journal of Traditional Chinese Medicine, 2021, 37(09): 191-194.