Ponovna procjena metaboličke disfunkcije u neurodegeneraciji: Fokus na mitohondrijskoj funkciji i signalizaciji kalcija, 7. dio
Aug 30, 2024
Peroksizomalni metabolizam lipida
Metabolička disregulacija povezana s disfunkcijom peroksisoma može pridonijeti razvoju NDD-a.
Oksisomi, također poznati kao oksidosomi ili katalaza, posebne su substanične organele u stanicama koje mogu koristiti kisik za pretvaranje oksida u vodu i kisik. Egzosomi igraju važnu metaboličku i obrambenu ulogu u mnogim organizmima, a također su povezani s mnogim fiziološkim procesima.
Istraživanja posljednjih godina pokazala su da je odnos između egzosoma i pamćenja također dobio sve veću pozornost. Neke su studije otkrile da su distribucija i funkcija egzosoma u mozgu usko povezani s kognitivnim procesima. Točnije, egzosomi mogu ukloniti štetne tvari poput slobodnih radikala i peroksida u stanicama, štiteći tako stabilnost i normalno funkcioniranje neurona.
Osim toga, mnogi vanjski podražaji i unutarnja abnormalna stanja mogu utjecati na broj i aktivnost egzosoma, čime utječu na sposobnost pamćenja. Na primjer, dugotrajna izloženost onečišćenju okoliša, zračenju i nedostatku kisika može smanjiti razinu egzosoma, povećati slobodne radikale i oksidativno oštećenje, a zatim oštetiti zdravlje i prijenos signala neurona, što u konačnici dovodi do oštećenja pamćenja i kognitivnog pada. .
Naprotiv, odgovarajuća tjelovježba, prehrana, psihološko olakšanje i odgovarajuća količina kisika mogu pospješiti razvoj i aktivnost egzosoma, čime se poboljšava metabolička učinkovitost i učinkovitost transdukcije signala neurona te poboljšava sposobnost pamćenja i kognitivne funkcije. Osim toga, studije su također otkrile da neki prirodni spojevi i lijekovi, poput vazopresina i nekih zdravstvenih proizvoda, također mogu pospješiti razvoj i aktivnost oksidaza, čime se poboljšava pamćenje i kognitivna funkcija.
Ukratko, postoji bliska veza između oksidaza i pamćenja. U svakodnevnom životu trebali bismo obratiti pozornost na zaštitu i promicanje razine i aktivnosti oksidaza, usvojiti zdrav način života i razumnu intervenciju lijekovima za poboljšanje pamćenja i kognitivnih funkcija. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche može značajno poboljšati pamćenje jer Cistanche također može regulirati ravnotežu neurotransmitera, poput povećanja razine acetilkolina i faktora rasta koji su vrlo važni za pamćenje i učenje. Osim toga, Cistanche također može poboljšati protok krvi i pospješiti opskrbu kisikom, što može osigurati da mozak dobije dovoljno hranjivih tvari i energije, čime se poboljšava vitalnost i izdržljivost mozga.
Pritisnite Know za poboljšanje kratkoročnog pamćenja
Peroksisomi su vrlo dinamični i važni metabolički organeli koji mogu izravno komunicirati s mitohondrijima i pridonijeti staničnom metabolizmu lipida, npr. oksidaciji masnih kiselina vrlo dugog lanca (VLCFA), sintezi fosfolipida, kao što su plazmalogen/eter lipidi (lipidi mijelinske ovojnice) i dokozaheksaenoičnu kiselinu (DHA), te regulaciju redoks i upalne signalizacije.
Nadalje, mozak je organ bogat lipidima, a mijelinske ovojnice su bogate plazmalogenima/eter lipidima sintetiziranim u peroksisomima. Stoga male promjene u peroksisomskom metabolizmu lipida mogu predstavljati značajne mehanizme koji pridonose promjenama u funkciji neurona (pregled u [401]).
U AD-u, promjene u homeostazi lipida/funkciji peroksisoma uključuju značajno smanjene razine plazmalogena i DHA i povećane razine VLCFA. Ozbiljnost ovih promjena korelira s napredovanjem bolesti [402, 403] i pokazalo se da mijenjaju svojstva stanične membrane i povećavaju unutarstanične razine kolesterola.
Ove promjene povećavaju aktivnosti -sekretaze i -sekretaze, što rezultira pojačanom generacijom A, tau hiperfosforilacijom, sinaptičkom disfunkcijom i neuroinflamacijom [404, 405].
Osim toga, inhibicija peroksisomalne oksidacije povećala je generaciju A u mozgu štakora (pregled u [405]). Slično tome, zabilježene su teške promjene u sastavu lipida (smanjenje DHA i plazmalogena) lipidnih splavi frontalnog korteksa pacijenata s PD [406]. Smanjenje eterskih lipida smanjilo je otpuštanje neurotransmitera ovisno o Ca2+- i respiratorni kapacitet sinaptičkih mitohondrija [407].
Stoga bi smanjenje eterskih lipida u mitohondrijskim membranama moglo poremetiti OxPhos komplekse, a time i stvaranje ATP-a u dovoljnoj mjeri da ugrozi neurotransmisiju.
Međutim, općenito je uloga metabolizma peroksisomalipida u NDD-u slabo opisana. Potrebne su daljnje studije kako bi se utvrdilo doprinosi li disfunkcija peroksisomalipida izravno etiologiji bolesti ili je sekundarni fenomen. Čitatelja upućujemo na još jednu nedavnu recenziju za detaljan pregled peroksisomskog metabolizma lipida u NDD-u i njegove metaboličke suradnje s mitohondrijima [405, 408].
Modulacija mitohondrijske funkcije kao mogući terapeutski cilj za neurodegeneraciju Kao što je ranije objašnjeno, disregulacija homeostaze mCa2+ mogla bi biti uzvodni događaj koji uzrokuje disfunkciju mitohondrija u NDD-ovima.
Iz tog razloga, različite kombinacije modulatora usmjerene na ciljanje ili ispravljanje nedostataka u izmjeni mCa2+ ili obnavljanje mitohondrijske funkcije/energetskog metabolizma mogu poslužiti kao terapije za sprječavanje razvoja NDD-a. Moguće terapijske strategije, sažete u Tablici 1, uključuju smanjenje unosa mCa2+, pojačavanje refluksa mCa2+ i očuvanje mitohondrijske arhitekture/funkcija (kao što je sklapanje kompleksa respiratornog lanca i ATP sintaze), bioenergetika, aksonski transport mitohondrija i mitohondrijska proteostaza.
Međutim, još uvijek je nejasno hoće li povećanje mCa2+ refluksa ili smanjenje unosa mCa2+u mitohondrijima biti bolji za neuroprotekciju. Oba su dovoljna za ograničavanje preopterećenja mCa2+ i ispravljanje disregulacije mCa2+.
Ipak, potrebno je pažljivo razmotriti nekoliko točaka, primjerice hoće li modulatori mitohondrijske mCa2+ homeostaze negativno utjecati na fiziološke funkcije ovisne o Ca2+-, kao što je tok TCA ciklusa i mitohondrijska dinamika.
Također treba napomenuti da različiti NDD-ovi mogu imati specifičnu regulaciju aktivnosti mtCU kanala, što zahtijeva detaljnije eksperimentiranje. Osim toga, treba uzeti u obzir i staničnu heterogenost u funkciji mitohondrija; na primjer, aksona i sinaptički mitohondriji navodno sudjeluju u puferiranju Ca2+ i presinaptičkom prijenosu, dok je soma primarno mjesto za kontrolu kvalitete mitohondrija.
Stoga, ispravno razumijevanje i regulacija MCU-a ili kombinacije modulatora koji imaju za cilj povećati kapacitet međuspremnika mCa2+ i još uvijek održati energiju mogu biti potrebni za održavanje učinkovitog sinaptičkog prijenosa i učinkovito liječenje NDD-a.
Izazovi, zaključci i budući pravci istraživanja
Još uvijek je potrebno detaljnije i nijansirano razumijevanje staničnih i molekularnih mehanizama koji mijenjaju mitohondrijski metabolizam neurona kod NDD-a. Ostaje odgovoriti na nekoliko izazovnih pitanja, poput (1) Kako mitohondrijske defekti mogu biti središnji u toliko različitih NDD-ova s različitim etiologijama i patologijama? (2) Kako mitohondrijska disfunkcija doprinosi agregaciji proteina?
(3) Uzrokuju li metabolički defekti neurodegeneraciju ili neuronska disfunkcija dovodi do metaboličkih defekata? (4) Koji su stanični i molekularni događaji koji iniciraju disfunkciju mitohondrija u neurodegeneraciji?
(5) Kako neuroni osjećaju bioenergetsku krizu tijekom stresa ili u patologiji? (6) Kako metabolički profili specifični za stanice utječu na preslušavanje stanica u kontekstu napredovanja bolesti? 8) Koji su uzvodni i nizvodni signalni putovi uključeni u vrijeme bioenergetske krize u različitim NDD-ovima? 9) Koji su najbolji modeli za dešifriranje ovih događaja za prevođenje u ljude? Ovdje smo saželi kako brojni stanični događaji koji su ugroženi tijekom neurodegeneracije zahtijevaju visoke razine ATP-a (npr. postsinaptička signalizacija, aksonski transport, mehanizmi čišćenja proteina i neurotransmisija).
Također smo pregledali dokaze koji podupiru ideju da su mCa2+ i metabolička oštećenja primarni stanični defekti u patogenezi NDD-a. Zanimljivo je da svi NDD-ovi dijele zajedničke mehanizme patologije bolesti i mitohondrijski defekti mogu biti središnji mehanizam u napredovanju NDD-a.
Međutim, ostaje zagonetno kako mitohondrijska disfunkcija izravno pridonosi agregaciji proteina i disfunkciji specifičnoj za regiju mozga i stanični tip kod NDD-a te je li mitohondrijska disfunkcija uzročna ili posljedica temeljne patologije.
Ovdje predlažemo pozitivnu povratnu spregu između mitohondrijskih defekata i patologije bolesti koja objašnjava brojne mehanizme NDD-a. Vjerojatno je da rana mitohondrijska disfunkcija izravno utječe na agregaciju proteina putem ATP-ovisnih strojeva za proteostazu (sinteza proteina, presavijanje i razgradnja) zajedno s oksidativnim stresom i upalom te potiče gubitak specifičan za stanični tip zbog signalizacije smrti mitohondrija ili zbog metaboličke i energetske disfunkcije.
Nedavna izvješća sugeriraju da se proteini skloni agregaciji šalju u mitohondrije, a kontrola kvalitete mitohondrijskih proteina može ublažiti agregaciju proteina.
Mitohondrijska disfunkcija koja dovodi do neuspjeha mitohondrijske proteostaze mogla bi biti još jedan ključni čimbenik za agregaciju proteina specifičnu za patologiju. Za detaljan mehanizam kojim mitohondrijska disfunkcija dovodi do agregacije proteina, upućujemo čitatelja na druge nedavne recenzije [409, 410].
Nedostaje regulacija funkcije mitohondrija i mCa2+ signalizacije specifična za tip stanice/regiju mozga, a potpuno je neistraženo kako to pridonosi različitim patologijama bolesti.
Potpuno razumijevanje i precizna regulacija funkcije mtCU u različitim NDD-ovima bi na kraju moglo pomoći u definiranju mehanizama u NDD-ovima specifičnim za tip tkiva i stanica.
Još jedan veliki izazov u NDD istraživanju je odabir eksperimentalnih modela koji rekapituliraju patološke značajke ljudske bolesti. Desetljećima su životinjski modeli bili ključni jer su dovoljni za rekapitulaciju ljudskih genetskih mutacija i oponašanje kritičnih kliničkih značajki.
Ovi modelni sustavi omogućili su pristup definiranju in vivo sistemskih interakcija i proučavanju razvojnih, metaboličkih i bihevioralnih ishoda, što nije moguće u staničnim sustavima ili pacijentima.
Vjerojatno su otkrića na životinjskim modelima dovela do boljeg razumijevanja molekularnih mehanizama patogeneze bolesti, ali nisu uspjela prenijeti na ljude.
Međutim, neuspjeh u prevođenju uvida dobivenih mišjim modelima u ljude nije uvijek posljedica nedostataka životinjskog modela per se. Na primjer, mnogim od tih studija nedostajalo je detaljno uzročno eksperimentiranje i nisu isključivali druge varijabilne čimbenike.
Ostale održive alternative koje mogu pomoći u rekapitulaciji ljudske patofiziologije, kao što je studija o postmortalnim ljudskim mozgovima i ljudskim iPSC-ima, te organoidi mogu pomoći kao translacijska odskočna daska za terapiju.
Postmortalni ljudski mozak posebno je koristan u kvantificiranju staničnih i molekularnih markera bolesti i patologije neuralnih procesa. Međutim, pristup tim uzorcima je ograničen, a na kvalitetu tkiva utječu postmortalno stanje darivatelja, postmortalni interval, vrijeme prikupljanja i uvjeti održavanja, što sve može dovesti do zbunjujućih varijabli.
Ljudski iPSC svestrani su alat za modeliranje ljudskih neurona i prikladni su za in vitro studije na ljudima, kao što je visokoučinkoviti probir lijekova. Ipak, oni ne mogu omogućiti in vivo staničnu fiziologiju koja uzima u obzir preslušavanje organa i stanica i složeni milje kompletnog organizma.
Vjerujemo da će niz modela, uključujući robusne životinjske modele i trodimenzionalne stanične sustave, pomoći u boljem definiranju patogeneze NDD-a i omogućiti temeljitije testiranje lijekova i terapija za klinički prijevod.
Doista, kritično je stvoriti robusne životinjske modele koji fenokopiraju bilo obiteljske ili neobiteljske oblike ovih poremećaja.
Povećanje pravilnog kauzalnog eksperimentalnog dizajna korištenjem robusnih projektiranih životinjskih modela koji rekapituliraju složenost čitavog živčanog sustava, uključujući punu komplementaciju neuronskih krugova, složenost glije i vaskularne i imunološke komponente, pružit će vrijedan uvid u to kako metabolizam mitohondrija utječe na patogenezu bolesti.
U zaključku, bolje razumijevanje metaboličke regulacije, identifikacija mitohondrijskih ciljeva (vidi tablicu 1) i određivanje preciznog vremenskog redoslijeda patoloških staničnih događaja od najveće su važnosti za razvoj novih terapijskih ciljeva za borbu protiv NDD-a.
Kratice
NDD: Neurodegenerativne bolesti; AD: Alzheimerova bolest; PD: Parkinsonova bolest; HD: Huntingtonova bolest; PET: Pozitronska emisijska tomografija; A: Amiloid-beta; NFT-ovi: Neurofbrillary tangles; OxPhos: Oksidativna fosforilacija; ETC: Lanac transporta elektrona; PDH: piruvat dehidrogenaza; -KGDH: alfa-ketoglutarat dehidrogenaza; ICDH: izocitrat dehidrogenaza; SDH: sukcinat dehidrogenaza; MDH: malat dehidrogenaza; Δψm: potencijal mitohondrijske membrane; COX: citokrom-c-oksidaza; iCa2+: Intracelularni kalcij; mtCU: mitohondrijski kalcijev uniporter kanal; mCa2+: mitohondrijski kalcij; NCLX: Mitohondrijski Na+/Ca2+ izmjenjivač; MCU: mitohondrijski kalcijev uniporter; mPTP: prijelazna pora mitohondrijske propusnosti; PMCA: Ca2+ ATP-aza plazma membrane; NCX: izmjenjivač Na+/Ca2+; TRP: prolazni receptorski potencijal; VDCC: Naponski kontrolirani kalcijevi kanali; AMPAR: -Amino3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropionska kiselina receptor; mGluR: Metabotropni glutamatni receptori; NMDAR: N-metil-D-aspartatni receptor; NCX: Na+/Ca2+ izmjenjivač; SOCE: unos kalcija u trgovini; IP3R: inozitol 1,4,5-trifosfatni receptor; RYR: Rianodinski receptor; SERCA: Sarco/endoplazmikretikulum Ca2+-ATPaza; TCA: ciklus trikarboksilnih kiselina; MAMs: membrane povezane s mitohondrijima; ROS: Reaktivne vrste kisika; RNS: Reaktivne vrste dušika; AMPK: AMP-aktivirana protein kinaza; PGC-1: receptor aktiviran proliferatorom peroksisoma (PPAR)-koaktivator 1; mtDNA: mitohondrijska DNA.
Priznanja
Ovaj rad podržali su NIHR01HL136954, R01HL142271, P01HL147841 i P01HL134608 za JWE, NIH K99AG065445 za PJ i NIH F32HL151146 za JFG
Prilozi autora
PJ i JFG napisali su rukopis, a PJ je dizajnirao i izradio figure. JWE je osmislio recenziju te napisao i uredio rukopis. Svi su autori pročitali i odobrili konačni rukopis.
Sukob interesa
Autori izjavljuju da je istraživanje provedeno u nedostatku bilo kakvih komercijalnih ili financijskih odnosa koji bi se mogli protumačiti kao potencijalni sukob interesa.
Reference
1. Kety SS (1957) Opći metabolizam mozga in vivo. Metabolizam živčanog sustava. Elsevier, str. 221–237
2. Oyarzabal A, Marin-Valencia I (2019) Sinaptički energetski metabolizam i neuronska ekscitabilnost, u bolesti i zdravlju. J Inherit Metab Dis42:220–236.https://doi.org/10.1002/jimd.12071
3. Vergara RC, Jaramillo-Riveri S, Luarte A, Moenne-Loccoz C, FuentesR, Couve A, Maldonado PE (2019.) Načelo energetske homeostaze: regulacija neuronske energije pokreće ponašanje koje generira dinamiku lokalne mreže. Front Comput Neurosci 13:49.
4. Bordone MP, Salman MM, Titus HE, Amini E, Andersen JV, ChakrabortiB, Diuba AV, Dubouskaya TG, Ehrke E, Espindola de Freitas A et al (2019) Energetski mozak – pregled od učenika studentima. JNeurochem 151:139-165.https://doi.org/10.1111/jnc.14829
5. Formentini L, Pereira MP, Sanchez-Cenizo L, Santacatterina F, Lucas JJ, Navarro C, Martinez-Serrano A, Cuezva JM (2014) In vivo inhibicija mitohondrijske H+-ATP sintaze u neuronima potiče metaboličko predkondicioniranje. EMBO J 33:762–778.https://doi.org/10.1002/embj.201386392
6. Motori E, Atanassov I, Kochan SMV, Folz-Donahue K, Sakthivelu V, Giavalisco P, Toni N, Puyal J, Larsson NG (2020.) Neuronsko metaboliziranje promiče otpornost na neurodegeneraciju uzrokovanu disfunkcijom mitohondrija. Sci Adv 6:eaba8271.https://doi.org/10.1126/sciadv.aba8271
7. Burmistrova O, Olias-Arjona A, Lapresa R, Jimenez-Blasco D, EremeevaT, Shishov D, Romanov S, Zakurdaeva K, Almeida A, Fedichev PO et al (2019) Ciljanje na PFKFB3 ublažava cerebralnu ishemiju-reperfuzijsku ozljedu kod miševa. Sci Rep 9:11670.https://doi.org/10.1038/s41598-019-48196-z
8. Herrero-Mendez A, Almeida A, Fernandez E, Maestre C, Moncada S, Bolanos JP (2009) Bioenergetski i antioksidativni status neurona kontroliran kontinuiranom razgradnjom ključnog glikolitičkog enzima APC/C-Cdh1. Nat Cell Biol 11:747-752.https://doi.org/10.1038/ncb1881
9. Jack CR Jr, Bennett DA, Blennow K, Carrillo MC, Dunn B, HaeberleinSB, Holtzman DM, Jagust W, Jessen F, Karlawish J, et al (2018) NIA-AA okvir istraživanja: prema biološkoj definiciji Alzheimerove bolesti . Alzheimerova demencija 14:535–562.https://doi.org/10.1016/j.jalz.2018.02.018
10. Mattson MP, Pedersen WA, Duan W, Culmsee C, Camandola S (1999) Stanični i molekularni mehanizmi koji leže u osnovi poremećenog energetskog metabolizma i neuronske degeneracije kod Alzheimerove i Parkinsonove bolesti. Ann NY Acad Sci 893:154–175.https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.1999.tb07824.x
11. Spinelli JB, Haigis MC (2018) Višestrani doprinosi mitohondrija staničnom metabolizmu. Nat Cell Biol 20:745-754.https://doi.org/10.1038/s41556-018-0124-1
12. Golpich M, Amini E, Mohamed Z, Azman Ali R, Mohamed Ibrahim N, Ahmadiani A (2017) Mitohondrijska disfunkcija i biogeneza u neurodegenerativnim bolestima: patogeneza i liječenje. CNS NeurosciTher 23:5–22.
For more information:1950477648nn@gmail.com
