Kontakt:jerry.he@wecistanche.com

Mikhail V. Blagosklonny1

1Cell Stress Biology, Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, NY 14263 SAD

Dopisivanje: Mikhail V. Blagosklonny; email: blagosklonny@oncotarget.com,blagosklonny@rapalogs.com Ključne riječi: rapamicin, rapalozi, metformin, starenje,protiv starenja, post, životni vijek, zdravlje

Primljeno: 5. kolovoza 2019. Prihvaćeno: 3. listopada 2019. Objavljeno: 4. listopada 2019.

Autorska prava: Blagosklonny. Ovo je članak s otvorenim pristupom koji se distribuira prema uvjetima Creative Commons Attribution License (CC BY 3.0), koja dopušta neograničenu upotrebu, distribuciju i reprodukciju u bilo kojem mediju, pod uvjetom da se navede izvorni autor i izvor .

Cistanche djeluje protiv starenja

SAŽETAK

Od osvita civilizacije čovječanstvo je sanjalo o besmrtnosti. Pa zašto nije otkrićeprotiv starenjasvojstva mTOR inhibitora zauvijek mijenjaju svijet? Raspravit ću o nekoliko razloga, uključujući strah od stvarnih i izmišljenih nuspojava rapamicina, everolimusa i drugih klinički odobrenih lijekova, tvrdeći da nikakve stvarne nuspojave ne isključuju njihovu upotrebu kaoprotiv starenjadroge danas. Nadalje, alternativa reverzibilnim (i izbjećim) nuspojavama rapamicina/everolimusa su nepovratni (i neizbježni) učinci starenja: rak, moždani udar, infarkt, sljepoća i prerana smrt. Također ću raspravljati o tome zašto je opasnije ne koristitiprotiv starenjalijekova nego ih koristiti i kako su kombinacije lijekova na bazi rapamicina već primijenjene za potencijalno produljenje života kod ljudi. Ako pročitate ovaj članak od samog početka do kraja, možda ćete shvatiti da je sada vrijeme.

"Ako čekate dok ne budete spremni, gotovo je sigurno prekasno." Seth Godin

U jednoj kratkoživućoj mutantnoj vrsti miševa, mTOR inhibitor rapamicin (u klinici poznat kao Sirolimus) produljuje maksimalni životni vijek gotovo tri puta [1]. Iako manje spektakularno, rapamicin također produljuje život kod normalnih miševa, kao i kod kvasaca, crva i muha, te sprječava stanja povezana sa starenjem kod glodavaca, pasa, neljudskih primata i ljudi. Rapamicin i njegov analog, everolimus, imaju odobrenje FDA za ljudsku upotrebu i sigurno se koriste desetljećima. Godine 2006. predloženo je da bi se rapamicin mogao odmah upotrijebiti za usporavanje starenja i svih bolesti povezanih sa starenjem kod ljudi [2], postavši "protiv starenjalijek danas" [3].

Ali rapamicin nije imao sreće

Rapamycin poznat u klinici kao Rapamune ili Sirolimus, međutim, nije imao sreće od samog početka. Prije dvadeset godina označen je kao imunosupresiv i korišten za liječenje bolesnika s presađenim bubregom. Da je rapamicin označen kao imunomodulator i protuupalni lijek, sada bi zvučao mnogo privlačnije. Naprotiv starenjadozama, rapamicin "eliminira hiperimunitet umjesto da ga potiskuje" ili, slikovitije, "pomlađuje imunitet" [2]. To omogućuje rapamicinu i everolimusu, analogu rapamicina, da djeluju kao imunostimulatori [4-6], poboljšavajući imunitet kod pacijenata oboljelih od raka [7] i starijih osoba [8, 9]. Na primjer, rapamicin smanjuje rizik od CMV infekcije kod pacijenata s transplantiranim organima [10- 12], poboljšava antipatogenu i antikancerogenu imunost kod miševa [13- 15], produljuje životni vijek kod miševa sklonih infekcijama [16] i štiti starenje miševa protiv upale pluća [17]. Rapamicin također inhibira virusnu replikaciju [18, 19]. Kao vrijedan primjer, rapamicin inhibira replikaciju virusa gripe iz 1918. (najsmrtonosnijeg virusa gripe u povijesti) 100-puta [19], a također štiti od smrtonosne infekcije virusom influence kada se primjenjuje tijekom cijepljenja [13]. Ipak, kako savjetuje dr. Allan Green, pacijente koji uzimaju rapamicin treba pažljivo pratiti zbog kožnih i potkožnih bakterijskih infekcija, koje treba liječiti antibioticima https://rapamycintherapy.com.

Prije dvadeset godina smatralo se da bi rapamicin mogao povećati rizik od raka (pogledajte nadolazeći pregled "Razumijevanje nuspojava rapamicina"). Unatoč toj zabrinutosti, otkriveno je da rapamicin zapravo sprječava limfom i neke vrste raka kod pacijenata s transplantacijom [20-27]. Trenutno se, zapravo, analozi rapamicina, everolimus i temsirolimus, široko koriste u terapiji raka. Nadalje, rapamicin je najučinkovitije poznato sredstvo za prevenciju raka kod miševa [25, 28-32] koje produljuje životni vijek miševa sklonih raku [33-36]. Čak se pretpostavlja da rapamicin produljuje životni vijek sprječavanjem raka [37].

Unatoč tome, društveni mediji često upozoravaju da iako rapamicin sprječava rak, njegova uporaba u prevenciji raka može doći po cijenu dobivanja raka. Ova samoproturječnost dovodi u zabludu dvadeset godina staro upozorenje FDA-e za sve lijekove koji se prodaju kao imunosupresivi (uključujući rapamicin i everolimus): "Povećana osjetljivost na infekcije i mogući razvoj malignih bolesti kao što su limfom i rak kože mogu biti rezultat imunosupresije." Ova izjava ne kaže da rapamicin ili everolimus uzrokuju maligne bolesti. (Samo pročitajte ponovno). Iako je FDA sada odobrila rapamicin i njegove analoge za liječenje raka i limfoma, glasine da ti lijekovi mogu uzrokovati rak i dalje postoje. Koliko ja znam, nijedna studija nije pokazala da mTOR inhibitori uzrokuju rak.

U ovom se trenutku većina znanstvenika slaže da rapamicin nije kontraindiciran zbog zabrinutosti o imunosupresivnim učincima. Ali pojavio se novi prigovor protiv rapamicina, naime da rapamicin može izazvati dijabetes. Kao što je detaljno objašnjeno [38], novi val "straha od rapamicina" je neutemeljen. Dakle, koji su metabolički učinci rapamicina?

Metabolički učinci ili rapamicin i gladovanje

Kada je prekomjerno aktiviran hranjivim tvarima i inzulinom, mTOR djeluje preko S6K da inhibira inzulinsku signalizaciju, uzrokujući tako inzulinsku rezistenciju [39-44]. Akutno liječenje rapamicinom uklanja inzulinsku rezistenciju u stanicama i životinjama, uključujući ljude [45-51]. Jedna je studija pokazala da kronično liječenje rapamicinom također može spriječiti inzulinsku rezistenciju [52]. Međutim, kod nekih (ali ne kod svih) modela glodavaca, kronično liječenje rapamicinom također može uzrokovati intoleranciju na glukozu, pa čak i inzulinsku rezistenciju [53-56]. To je protumačeno kao štetna nuspojava ili čak dijabetes tipa 2 (T2D). Međutim, te su metaboličke promjene zapravo značajke pseudo-dijabetesa benevolentnog gladovanja (SPD), koji je opisan prije 170 godina kod životinja koje su gladovale, a kasnije kod ljudi [57, 58]. Tijekom dugotrajnog gladovanja, korištenje glukoze u nemoždanim tkivima mora biti potisnuto kako bi se osigurala odgovarajuća opskrba mozga. Kada se nakon toga životinja ili čovjek natašte dobije obrok, u mokraći se pojavljuje glukoza (glikozurija), što je kanonski simptom dijabetesa. Ali to je zato što produljeno gladovanje (gladovanje) dovodi do smanjenog izlučivanja inzulina i inzulinske rezistencije, a naknadno ponovno hranjenje tada uzrokuje prolaznu hiperglikemiju i glikozuriju. Ovaj SPD može biti uzrokovan ne samo produljenim postom, već i oštrim ograničenjem unosa kalorija i ugljikohidrata [38]. Na primjer, ozbiljno ograničenje kalorija može uzrokovati intoleranciju glukoze sličnu dijabetesu [59]. Unatoč tome, vrlo niskokalorične dijete su najučinkovitiji tretmani za dijabetes tipa 2 [60- 62]. Neki istraživači ponovno su otkrili SPD kod pretilih pacijenata na napornom programu mršavljenja i pogrešno upozorili da niskokalorične dijete uzrokuju dijabetes tipa 2 [63].

Obavezni simptom gladovanja je ketoza, jer ketoni zamjenjuju glukozu kao glavno gorivo za mozak. Ketogena dijeta, obećavajući tretman za dijabetes i pretilost kod ljudi, može uzrokovati simptome SPD-a kod glodavaca (vidi reference [64]). Još jednom, neki su istraživači upozorili da ketogena dijeta može pogodovati dijabetesu tipa 2 [65]. Kao što je spomenuto, takva upozorenja možda nisu opravdana [64, 66-68].

Rapamicin se može promatrati kao djelomični mimetik gladovanja [69-71]. Stoga je predvidljivo da, pod nekim uvjetima, produljeno liječenje rapamicinom može dovesti do pojave SPD-a [72]. Ovo je potvrđeno kod miševa hranjenih rapamicinom, koji su razvili inzulinsku rezistenciju, intoleranciju na glukozu i blagu hiperglikemiju [54]. Ipak, miševi hranjeni rapamicinom živjeli su dulje i stoga bili zdraviji od miševa hranjenih standardnom prehranom [54]. Nije potpuno jasno zašto je SPD uočen samo u nekim studijama, a nije uočen u drugim studijama (vidi reference [38, 73]).

Ono što je važno, SPD je reverzibilan i ne dovodi do komplikacija. Nadalje, rapamicin smanjuje učestalost dijabetičkih komplikacija kao što je dijabetička nefropatija kod glodavaca [42, 74-85]. U zdravih starijih ljudi, kronično liječenje rapamicinom ili everolimusom nije uzrokovalo hiperglikemiju [8, 9, 86]. Naprotiv, rizik od hiperglikemije bio je niži u skupini koja je primala inhibitor mTOR nego u skupini koja je primala placebo [9].

U nekih pacijenata s rakom, visoke doze rapamicina ili everolimusa mogu uzrokovati hiperglikemiju, koja je obično blaga (stupnja 1-2) i reverzibilna te ne dovodi do prekida liječenja [87-89]. Hiperglikemija je česta nuspojava mnogih onkociljanih lijekova i nije manifestacija dijabetesa. Everolumus, na primjer, može uzrokovati hiperglikemiju smanjenjem proizvodnje inzulina [89].

Ukratko, kronično liječenje visokim dozama rapamicina može izazvati simptome reverzibilne SPD. SPD izazvan dijetom barem je koristan i terapeutski. SPD izazvan rapamicinom je relativno rijetka nuspojava i vjerojatno se može izbjeći primjenom lijeka povremeno ili u nižim dozama, a ako se SPD i dogodi, može se poništiti prekidom uzimanja lijeka.

U nekim studijama na transplantiranim pacijentima, rapamicin (sirolimus) i everolimus nisu povećali rizik od dijabetesa [90-95, 96]. U jednoj studiji niti jedan pacijent, od 21 pacijenta liječenog rapamicinom, nije razvio dijabetes, dok je incidencija dijabetesa bila 7 posto u bolesnika liječenih ciklosporinom ili takrolimusom [96]. Što je najvažnije, dijabetes izazvan ciklosporinom ili takrolimusom povukao se u 80 posto pacijenata nakon prelaska s takrolimusa/ciklosporina na rapamicin (sirolimus) [96].

S druge strane, velika retrospektivna studija izvijestila je o povezanosti između Medicare naplate za liječenje dijabetesa i upotrebe rapamicina, što ukazuje da rapamicin može povećati rizik od dijabetesa [97]. Međutim, ova povezanost je objašnjena interakcijom između rapamicina i inhibitora kalcineurina, koji međusobno povećavaju razine [96, 98, 99]. Posljedično, ostaje nejasno povećava li rapamicin per se rizik od dijabetesa u transplantiranih pacijenata [96]. Štoviše, ovo je dodatno komplicirano činjenicom da većina transplantiranih pacijenata razvije dijabetes tipa 2 spontano bez liječenja rapamicinom [100].

Rapamycin nije puno opasniji od običnih lijekova

Ako se pravilno koristi, rapamicin nije mnogo opasniji od običnog aspirina. Aspirin, jedan od najčešće korištenih lijekova bez recepta, može izazvati brojne nuspojave, uključujući krvarenje iz želuca opasno po život. Proizvođač kao moguće nuspojave navodi: zujanje u ušima, zbunjenost, halucinacije, napadaje, jaku mučninu, povraćanje, krvavu stolicu, iskašljavanje krvi, groznicu i otekline. Ipak, milijuni ljudi svakodnevno uzimaju aspirin kako bi spriječili kardiovaskularne bolesti i rak. Izračunato je da su dobrobiti aspirina veće od rizika [101, 102]. Vjerujem u prednostiprotiv starenjaučinci rapamicina/everolimusa mogu biti čak i veći (Slika 1).

U slučaju rapamicina i everolimusa, nuspojave koje najviše zabrinjavaju nisu potvrđene. Pri niskim dozama [8, 9, 86] ili kada se daje kao jedna velika doza [103], do sada nisu otkrivene nuspojave kod starijih osoba. U visokim dozama, rapamicin i everolimus usporavaju proliferaciju stanica, što smanjuje broj krvnih stanica. Kao rezultat toga, njihove su najčešće nuspojave blaga i reverzibilna trombocitopenija (nizak broj trombocita), anemija i leukopenija. Ali blago smanjenje trombocita može biti korisno. Zapravo, jedan od namjeravanih učinaka aspirina je smanjenje funkcije trombocita.

Slika 1. Potencijalni rizik u odnosu na koristi na bazi rapamicinaprotiv starenjaterapija. Za i protiv: Potencijalne dobrobiti rapamicina mogu nadmašiti njegove rizike.

Postoji jedan ključni razlog zašto su nuspojave rapamicina preuveličane. Učestalost nuspojava rapamicina često se procjenjivala u studijama u kojima nedostaje placebo skupina. Kod pacijenata s rakom i transplantiranim pacijentima, brojni učinci koji se pripisuju rapamicinu, kao što je umor (astenija), na primjer, često su uzrokovani samom bolešću. U placebo studiji na zdravim dobrovoljcima, placebo skupina prijavila je više nuspojava kao što je umor od skupine koja je primala rapamicin [104]. U nedavnim placebom kontroliranim studijama na zdravim starijim osobama nisu primijećene nuspojave u usporedbi s placebom [9, 86].

Dok aspirin može uzrokovati želučane ulceracije i krvarenje, rapamicin može uzrokovati stomatitis i mikozitis (ulceracije sluznice usta i probavnog trakta) kada se koristi u visokim dozama ili kronično. Rijetka nuspojava rapamicina je neinfektivni intersticijski pneumonitis [105]. A inhibicijom funkcije neutrofila, rapamicin može povećati težinu bakterijskih infekcija [106]. Ove nuspojave zahtijevaju prekid uzimanja rapamicina. U svrhu usporavanja starenja, međutim, rapamicin se može koristiti ili povremeno (npr. jednom tjedno) ili u niskim dnevnim dozama i može se prekinuti ako se pojave bilo kakvi neugodni učinci.

Od jedne doze do isprekidanih rasporeda

Iako gotovo svi lijekovi, uključujući i lijekove bez recepta kao što je aspirin, mogu biti smrtonosni pri dovoljno visokim dozama, nema poznatih fatalnih slučajeva akutnog predoziranja rapamicinom (sirolimusom) [103]. Na primjer, u neuspješnom pokušaju samoubojstva, 18-godišnja žena popila je 103 tablete rapamicina (103 mg), a jedini otkriveni učinak bilo je povećanje ukupnog kolesterola u krvi [103]. U štakora, rapamicinov LD50, mjera letaliteta lijeka, nije se mogao odrediti jer je veći od 2500 mg/kg. Dok je jedna doza rapamicina sigurna, dovoljna je za produljenje života i smanjenje pretilosti kod nekoliko modela glodavaca [1, 107]. Nadalje, prolazno liječenje rapamicinom može biti dugotrajno, produžujući životni vijek i sprječavajući pretilost dugo nakon prestanka uzimanja lijeka [107- 112]. Veličina produljenja života rapamicinom ovisi uglavnom o postizanju visoke vršne razine u krvi [113]. Do sličnog zaključka došla je studija o primjeni rapamicina u pretilosti [112]. Predloženo je 2008. da bi pulsni (isprekidani) raspored primjene rapamicina poboljšao regeneraciju matičnih stanica [114] uz izbjegavanje inhibicije mTORC2 [54, 115].

Stoga, kako bi se izbjegle nuspojave i maksimizirali učinci protiv starenja [110], izvediv pristup bio bi produžiti intervale između davanja rapamicina uz održavanje konstantne ukupne doze. Na primjer, umjesto dnevne primjene, može se predložiti tjedna primjena veće doze kako bi se postigla visoka vršna razina u krvi, nakon čega slijedi razdoblje bez lijeka kako bi se izbjegli neželjeni učinci. Ipak, svakodnevno liječenje starijih osoba (1 mg/dan nekoliko tjedana) nije bilo povezano s nuspojavama i pokazalo se sigurnim [86]. Slični rezultati postignuti su s niskim dozama drugih mTOR inhibitora [9]. Druga mogućnost je izmjenični raspored; na primjer, 3--mjesečna kura rapamicina jednom tjedno naizmjenično s mjesecom bez rapamicina. Konačno,protiv starenjarasporedi mogu biti vrlo fleksibilni kako bi odgovarali pojedinom pacijentu. Optimalna anti-aging doza je personalizirana maksimalna doza koja ne uzrokuje nuspojave kod pojedinog pacijenta (Slika 2).

Zaključno, nuspojave rapamicina dobro su poznate i reverzibilne. Kada se koristi naprotiv starenjarasporedu, nuspojave mogu izostati, ali ako ne, mogu se ublažiti kombinacijom rapamicina s drugim lijekovima protiv starenja (metformin, statini) ili privremenim prekidom.

Valja napomenuti da su alternativa reverzibilnim (i izbjećivim) nuspojavama rapamicina/everolimusa nepovratni (i neizbježni) učinci starenja. A ako živimo dulje, naša će generacija imati koristi od budućnostiprotiv starenjaotkrića (slika 1).

Ali strah od nepostojećih nuspojava nije jedini razlog zbog kojeg je dovedena u pitanje upotreba mTOR inhibitora za produljenje života. Drugi razlog je da postoji opravdani skepticizam prema bilo kakvim tvrdnjama o lijekovima protiv starenja jer tisućeprotiv starenjalijekovi već nisu uspjeli. Što onda čini rapamicin drugačijim?

Slika 2. Optimalna doza rapamicina za maksimalnu neto korist. Produljenje života rapamicinom ovisi o dozi u glodavaca. Što je veća doza, veće su prednosti protiv starenja, uključujući prevenciju raka i produljenje života. Kod ljudi su nuspojave ovisne o dozi, a neto koristi bi se potencijalno mogle smanjiti pri vrlo visokim dozama. Ova točka najveće neto koristi je optimalna doza. Optimalna doza varira kod različitih pojedinaca zbog varijabilnosti mogućih nuspojava. Dakle, optimalna doza u određenoj osobi određena je pojavom nuspojava. Liječenje se može promatrati kao doživotno kliničko ispitivanje faze I/II.

Povijest čovječanstva: prazna obećanja besmrtnosti

S jedne strane, od osvita civilizacije ljudi su sanjali o besmrtnosti. S druge strane, od osvita civilizacije mnoštvo lijekova protiv starenja pokazalo se kao prazna obećanja. Što je još gore, često skraćuju životni vijek. Dva značajna primjera su antioksidansi i ljudski hormon rasta. Ideja da slobodni radikali ili reaktivne vrste kisika (ROS) uzrokuju starenje temeljila se na "ludoj pretpostavci", kako je Harman, otac teorije o ROS-u, priznao kad je naslovio svoj rad: "Mislio sam, mislio, razmišljao četiri mjeseca uzalud i odjednom je došla ideja" [116]. Ideja je jednostavna i intuitivna, a široko je prihvaćena na temelju posrednih dokaza. Zapravo, ROS su neizbježni produkti metabolizma i oni oštećuju biomolekule. Štoviše, prekomjerni ROS može skratiti životni vijek. Slično tome, atomska bomba može skratiti životni vijek. Ipak, to ne znači da su atomske bombe ili oksidansi uzrok normalnog starenja kakvo poznajemo.

Brojni eksperimenti podupiru teoriju ROS-a. Međutim, ključni eksperimenti odbacili su teoriju ROS-a (pogledajte reference [2, 117- 122]. Da skratimo priču, antioksidansi bi u teoriji mogli produljiti životni vijek ako se suzbije (kvazi-programirano) starenje potaknuto mTOR-om i mi živjeli dovoljno dugo da umru od sindroma post-starenja izazvanog ROS-om (o nijansama ću raspravljati u sljedećem članku "ROS i starenje ponovno"). Doista, ROS će na kraju ubiti bilo koji organizam. Međutim, organizmi obično umiru od mTOR-a, bolesti povezane sa starenjem (starenje kakvo poznajemo) prije nego što ih ROS može ubiti (pogledajte raspravu [2]). Kao analogiju, razmotrite većinu putnika na Titanicu. Bi li im tretman antioksidansima bio koristan za produljenje života? Najbolji način produljenja života za pripadnike te skupine bio bi nošenje više čamaca za spašavanje. Tek nakon njihovog sigurnog spašavanja moglo se očekivati ​​da će im antioksidansi potencijalno dodatno produžiti život. Slično, tek nakon spašavanja od kvaziprograma starenja antioksidansi mogu potencijalno imati utjecaja.

Nije iznenađujuće da antioksidansi nisu produžili životni vijek ni u jednom kliničkom ispitivanju, a u nekim su bili štetni [122- 133]. Kako je rekao Ristow, bili su "gore od beskorisnih" [119]. Na primjer, u dva vrlo velika randomizirana kontrolirana ispitivanja, antioksidansi su povećali učestalost raka, posebno raka pluća kod pušača [131- 133]. Antioksidansi su također povećali smrtnost od svih uzroka. Rezultati su bili toliko uznemirujući da su dva ispitivanja prekinuta ranije od planiranog [131- 133]. Također je uznemirujuće otkriće da antioksidansi ubrzavaju napredovanje raka i potiču metastaze [134- 136]. No unatoč svojoj beskorisnosti, antioksidansi su i dalje posao vrijedan više milijardi dolara. Naširoko se prodaju kao prirodni proizvodi u obliku dodataka prehrani i u hrani "bogatoj antioksidansima".

Drugi primjer je ljudski hormon rasta (HGH), koji se naširoko koristi za pomlađivanje i dugovječnost. Ipak, zapravo ubrzava starenje i skraćuje životni vijek [137, 138]. Hormon rasta je hormon koji potiče starenje jer neizravno aktivira mTOR [139]. Naime, pompa oko hormona rasta temelji se na jednoj publikaciji [140], koja je krivo protumačila njegove akutne učinke [141].

S obzirom na to da svi dosadašnji lijekovi protiv starenja nisu ispunili očekivanja, ne čudi da je otkriće učinaka rapamicina na usporavanje starenja također dočekano sa skepsom. Ali za razliku od HGH, učinci rapamicina ne temelje se na jednom jedinom dokumentu kao što je bio HGH, niti se temelje na nagađanju kao ROS.

Rapamycin je dokazani lijek protiv starenja

Dokazi da rapamicin može funkcionirati kao lijek protiv starenja proizvod su tisuća znanstvenika koji rade neovisno diljem svijeta, proučavajući mTOR i njegove inhibitore iz niza različitih razloga u različitim organizmima, od kvasca do ljudi. Studije na modelnim organizmima, kao što su kvasci, crvi i muhe, otkrile su komponente TOR signalnog puta [142- 145]. Predviđeno je 2003. [146] da pretvorbu iz stanja mirovanja u stanje starenja (gerokonverzija) pokreću posrednici koji potiču rast, kao što je mTOR, kada je stanični ciklus blokiran [147]. Slikovito, gerokonverzija je "uvrnuti" rast koji se događa kada je stvarni rast završen [2], [147]. U staničnoj kulturi mTOR je maksimalno aktiviran i serokonverzija traje 3-6 dana, dok u ljudskom tijelu može trajati desetljećima. mTOR pokreće gerokonverziju, čineći stanice hipertrofičnima i hiperfunkcijskima (npr. sekretorni fenotip povezan sa starenjem), što na kraju dovodi do razvoja patologija povezanih sa starenjem [2]. Radeći neovisno, klinički istraživači proučavali su rapamicin za prevenciju i liječenje gotovo svih bolesti povezanih sa starenjem, uključujući rak, pretilost, aterosklerozu i neurodegeneraciju. Ako je lijek indiciran za sve bolesti povezane sa starenjem, mora bitiprotiv starenjalijek utoliko što cilja na uobičajeni pokretač bolesti povezanih sa starenjem – odnosno starenje (pogledajte reference [2]). To je zato što je starenje zbroj svih bolesti povezanih sa starenjem, koje ograničavaju životni vijek [148- 150]. Suzbija li rapamicin starenje i produljuje životni vijek sprječavanjem bolesti ili sprječava bolesti usporavanjem starenja? Zapravo, oba odražavaju isti proces.

Do 2006. opsežan rad iz nekoliko neovisnih područja ukazivao je na rapamicin kao lijek protiv starenja [2]. Prema teoriji hiperfunkcije, starenje je nenamjeran (ne programiran, već kvaziprogramiran) nastavak razvojnog programa rasta, djelomično vođen mTOR-om [2, 120, 121, 151, 152]. Provjerljiva predviđanja formulirana su [2, 153] i potvrđena u brojnim neovisnim studijama (vidi reference: [150, 154]).

U dva tuceta studija na različitim sojevima miševa, rapamicin je produžio životni vijek. Polazeći od temeljite studije Harrisona i sur. [155] i praćeno gotovo istovremenim studijama drugih [33, 108],protiv starenjaučinci rapamicina potvrđeni su mnogo puta (vidi reference: [113, 150, 156, 157]). Važno je da su rapamicin i everolimus indicirani u većini, ako ne i kod svih, bolesti povezanih sa starenjem, od raka do neurodegeneracije [2, 158].

Konvencionalni lijekovi kao sredstva protiv starenja

Nekoliko konvencionalnih lijekova koji se koriste za liječenje bolesti povezanih sa starenjem (npr. hipertenzija, ishemijska bolest srca, dijabetes, rak, povećanje prostate) može se smatrati donekleprotiv starenjalijekovi [150, 154]. Prvo, ovi lijekovi produžuju životni vijek u istim modelnim organizmima (vidi reference: [159]). Na primjer, metformin produljuje životni vijek ne samo kod miševa, već i kod crva, koji ne pate od ljudskih bolesti [160, 161]. ACE inhibitori produljuju život ne samo kod hipertenzivnih štakora, već i kod zdravih normotenzivnih štakora [162]. Da ti lijekovi nisu obični lijekovi za ljudske bolesti, onda bi ih zvali gerontoloziprotiv starenjaagenti.

Drugo, ti lijekovi sprječavaju ili liječe više od jedne bolesti. Na primjer, metformin je indiciran za liječenje dijabetesa tipa 2, kao i preddijabetesa, pretilosti, metaboličkog sindroma, raka i sindroma policističnih jajnika [163- 168]. Aspirin ne samo da smanjuje upalu (značajku starenja), on također smanjuje rizik od kardiovaskularnih bolesti, tromboze i raka. Niske doze aspirina sprječavaju jednu trećinu raka debelog crijeva, želuca i jednjaka [169]. Inhibitori PDE5 kao što su sildenafil i tadalafil, koji se naširoko koriste za erektilnu disfunkciju, također su učinkoviti protiv benigne hiperplazije prostate (BPH) i plućne arterijske hipertenzije kod ljudi i suzbijaju upalom izazvan kolorektalni rak kod miševa [170]. Starenje je zbroj svih ovih bolesti povezanih sa starenjem. S obzirom na to da ljudi i životinje umiru od bolesti povezanih sa starenjem, život se može produžiti liječenjem više predbolesti i bolesti. Rapamicin i ovi lijekovi mogu se međusobno nadopunjavati u formulaciji protiv starenja daljnjim produljenjem života i/ili međusobnim ublažavanjem mogućih nuspojava [159]. Na primjer, metformin može spriječiti hiperglikemiju izazvanu rapamicinom [171].

Neuzimanje rapamicina može biti jednako opasno kao i pušenje

Začudo, strah od pušenja duhana manje je intenzivan od straha od rapamicina. Ali dok pušenje skraćuje i životni vijek i zdravlje, rapamicin ih produljuje. Pušenje povećava učestalost raka i drugih bolesti povezanih sa starenjem. Rapamicin sprječava rak kod miševa i ljudi. Pretjerano pušenje skraćuje životni vijek za 6- 10 godina. Drugim riječima, jednostavno nepušenje produljuje život za 6- 10 godina. Kod srednjovječnih miševa samo 3 mjeseca liječenja visokim dozama rapamicina bilo je dovoljno za produljenje očekivanog životnog vijeka do 60 posto [109]. Kada se uzima u kasnoj dobi, rapamicin produljuje životni vijek za 9- 14 posto [155], unatoč tome što je doza suboptimalna [111]. To je vjerojatno jednako više od 7 godina ljudskog života. Za usporedbu, pušači koji prestanu pušiti kasno u životu (u dobi od 65 godina), dobiju između 1.4 -3.7 godina [172]. Promatrano u tom smislu, moglo bi se reći da kod starijih osoba neuzimanje rapamicina može biti čak "opasnije" od pušenja. Konačno, rapamicin može biti posebno koristan pušačima i bivšim pušačima. Dok karcinogeni iz duhana uzrokuju rak pluća kod miševa, rapamicin smanjuje višestrukost raka pluća uzrokovanog duhanom za 90 posto [28].

Dijeta i rapamicin

Ograničenje unosa kalorija (CR) i povremeni post (IF) produžuju životni vijek i zdravstveni vijek kod različitih vrsta. Međutim, CR je od male koristi kada se započne u starijoj dobi [73, 173- 178]. Gladovanje inhibira mTOR put kod mladih, ali ne i starih miševa [179, 180]. Nasuprot tome, rapamicin snažno inhibira mTORC1 u bilo kojoj dobi. Produžuje životni vijek, bilo da se koristi kasno ili rano u životu [108, 155, 181], čak i ako se koristi prolazno [109]. Dakle, dok je CR korisniji u ranoj dobi, rapamicin može biti indiciran kasnije u životu. Osim toga, korisni učinci rapamicina i CR mogu biti aditivni, s obzirom na to da se ostvaruju kroz preklapajuće, ali različite mehanizme [182- 186]. Intermitentni rapamicin i CR (24-48 sati nakon) mogu se kombinirati kako bi se izbjegla potencijalna hiperglikemija. Tjelesna vježba može biti najkorisnija započeti odmah nakon primjene rapamicina, kako bi se iskoristila lipoliza izazvana rapamicinom kao gorivo za mišiće. Samo po sebi, kronično liječenje rapamicinom ne ugrožava mišićnu izdržljivost [187] i čak sprječava gubitak mišića [188- 190].

Trebamo li nove ili sigurnije rapaloge za početak prevencije starenja?

Unatoč metaboličkim nuspojavama uočenim u nekim modelima miševa, miševi liječeni rapamicinom žive dulje i zdraviji su. Ljudi također mogu htjeti živjeti dulje i zdravije, bez obzira na to naziva li se sredstvo nesigurnim. Neki osnovni istraživači vjeruju da se rapamicin ne može rutinski koristiti za liječenje starenja kod ljudi zbog njegovih metaboličkih učinaka i pozivaju na razvoj sigurnijih analoga. Prvo, rapamicin i everolimus su lijekovi odobreni od strane FDA, sigurni za ljudsku upotrebu. Od 1999. rapamicin su koristili milijuni pacijenata bez neočekivanih problema. Može se reći da su rapamicin/everolimus dovoljno sigurni za vrlo bolesne pacijente, a ne za zdrave ljude.

Prvo, zdravi stariji ljudi koji su kronično liječeni rapamicinom ili drugim inhibitorima mTOR-a nisu pokazali nikakve štetne učinke (npr. hiperglikemiju) [8, 9, 86]. Logično, prijeteći štetni učinci mogu se očekivati ​​kod pacijenata s rakom i transplantiranim organima, koji su često teško prethodno liječeni i neizlječivo bolesni nego kod zdravih ljudi. Drugo, među starijima nema istinski zdravih ljudi; inače bi bili "besmrtni", s obzirom da svi ljudi umiru od bolesti povezanih sa starenjem, a ne od zdravog starenja. I što bi prije bili tretirani lijekovima protiv starenja, dulje bi ostali relativno zdravi.

Uz to, naravno, važno je razviti nove rapaloge, ali ne zato što postojeći rapalozi nisu sigurni. Važno je jer će nam takvo istraživanje pomoći da saznamo više o mTOR-u i starenju i može dovesti do otkrića sredstava koja mogu inhibirati funkcije mTORC1 neosjetljive na rapamicin. Ovi budući lijekovi potencijalno bi mogli nadopuniti postojeće rapaloge kako bi dodatno produžili životni vijek. Također će se razviti nerapalogni analozi rapamicina [191]. Ograničenje sadašnjih rapaloga nije u tome što nisu sigurni, već u tome što je njihova sposobnost produljenja života ograničena. Cilj bi trebao biti razvoj novih lijekova koji produljuju životni vijek.

Rapamicin je prirodni antibiotik protiv gljivica kojeg proizvode bakterije iz tla Istočnog otoka. Patent na rapamicin je istekao, a farmakološke tvrtke su razvile druge rapaloge kao što je everolimus. (Koristim izraz rapalozi da obuhvatim i rapamicin, everolimus i sve druge analoge). U ekvipotentnim dozama, rapamicin i everolimus imaju gotovo identične terapijske i nuspojave; iako je everolimus slabiji i ima kraći poluživot u organizmu u usporedbi s rapamicinom.

Svi trenutni rapalozi pokazuju iste nuspojave kao rapamicin i everolimus. Njihove stvarne nuspojave ovise1-o mTORC-u. Inhibicija mTORC1 smanjuje proliferaciju i funkciju stanica, što se očituje kao niži broj krvnih stanica i razina inzulina, osobito kada se rapalozi kronično primjenjuju u visokim dozama. Mogli bismo razviti slabije rapaloge, koji ne bi imali nuspojava ako bi se koristili u istoj dozi kao rapamicin. Ali zašto onda jednostavno ne koristiti nižu dozu rapamicina? (Drugdje ću raspravljati o tome kako su sigurniji rapalozi vjerojatno slabiji rapalozi.) Dani miševima u istim dozama kao rapamicin, slabiji analozi ne bi imali nuspojave niti terapeutske učinke. Posljedično, njihovi metabolički učinci bili bi smanjeni, a time i terapeutski učinci. Međutim, isti negativni rezultat može se postići jednostavnim smanjenjem doze rapamicina. Dok čekamo srebrne metke, moramo koristiti trenutno dostupne rapaloge, kao što su rapamicin i everolimus, kako bismo živjeli duže. Kada "sigurniji" rapalozi budu klinički dostupni, možemo i njih koristiti.

Sada je vrijeme osim ako nije prekasno

Ogromni dokazi upućuju na to da je rapamicin univerzalni lijek protiv starenja – to jest, produljuje životni vijek u svim testiranim modelima od kvasca do sisavaca, suzbija starenje stanica i odgađa pojavu bolesti povezanih sa starenjem, koje su manifestacije starenja [o kojima raspravlja ja u [148, 149, 158, 192]. Iako rapamicin može poništiti neke manifestacije starenja [181, 193], učinkovitiji je u usporavanju starenja nego u njegovom poništavanju. Stoga će rapamicin biti najučinkovitiji kada se primjenjuje u stadijima prije bolesti ili čak prije bolesti povezanih sa starenjem [150]. Na primjer, Carosi et al. sugerirali su da bi inhibitori mTOR mogli biti korisni kod Alzheimerove bolesti, ali samo u najranijim fazama [194, 195]. Osim toga, rapamicin i everolimus učinkovitiji su u prevenciji raka nego u liječenju. Također mogu biti korisni za liječenje osteoporoze, ali ne i slomljenog kuka nakon osteoporoznog prijeloma. Rapalozi mogu usporiti aterosklerozu i time spriječiti infarkt miokarda, ali je malo vjerojatno da će pomoći u preokretu infarkta. Drugim riječima, lijekovi protiv starenja produljuju zdravstveno razdoblje (Slika 3) i najučinkovitiji su prije nego što očite bolesti uzrokuju oštećenje organa i gubitak funkcije.

Dakle, je li prekasno za uzimanje rapamicina nakon što starenje dosegne nezdravu fazu? Zapravo, još nije kasno. Čak i ako jedna ili nekoliko bolesti povezanih sa starenjem starenje čini nezdravim, druge potencijalne bolesti još uvijek su u stadijima koji prethode bolesti, a lijekovi protiv starenja mogu odgoditi njihov razvoj. I mogu usporiti daljnje napredovanje postojećih očitih bolesti.

Uz rapamicin/everolimus, formulu protiv starenja metformin, aspirin, ACE inhibitore, blokatore angiotenzinskih receptora i inhibitore PDE5, od kojih svaki može spriječiti ili liječiti više od jedne bolesti povezane sa starenjem [159]. Imajte na umu da spominjem samo klinički odobrene lijekove jer se oni sada mogu koristiti. Kasnije ćemo možda moći razmotriti daljnje produljenje života upotrebom niskih doza pan-mTOR [196, 197], mdm-2 [198, 199] i inhibitora MEK [200, 201], litija [201, 202], kao i rapaloge sljedeće generacije.

Trenutno ne postoji konsenzus oko kratkoročnih markera učinaka protiv starenja. Stoga bi ispitivanja rapamicina trebala biti usmjerena na njegove moguće nuspojave, a ne na učinke protiv starenja. Moramo biti sigurni da je terapija sigurna. U budućnosti bi se liječenje trebalo provoditi kao doživotno ispitivanje faze I/II, s povećanjem doze rapamicina/everolimusa dok se ne postignu nuspojave kod pojedinog bolesnika. Prilagođenu optimalnu dozu (vidjeti sliku 2) treba odrediti pojedinačno za svakog bolesnika i može uvelike varirati.

Slika 3. Učinci standardne medicine i medicine protiv starenja na zdravlje i životni vijek. (A) Odnos između zdravlja i životnog vijeka. Starenje je zbroj svih bolesti povezanih sa starenjem, predbolesti i pred-bolesti. Prije nego što očite bolesti povezane sa starenjem postanu očite, postoji naizgled zdravo razdoblje starenja (tzv. zdravo starenje). Počevši od odrasle dobi, pred-pred-bolesti napreduju prema pred-bolestima, a zatim prema otvorenim bolestima. Osim ako se ne liječi modernom standardnom medicinskom praksom, stadij bolesti je relativno kratak. Od (A) do (B) Standardni medicinski tretman obično započinje kada se dijagnosticiraju očite bolesti. Standardna medicina produljuje životni vijek ponajviše sprječavanjem smrti od bolesti, produžujući tako "nezdravu" fazu života, posebice terminalne faze bolesti, koje karakterizira oštećenje, zatajenje i gubitak funkcija organa. Standardni lijekovi produljuju životni vijek. Od (B) do (C) Anti-aging medicina je najučinkovitija u stadiju predbolesti i početnim stadijima bolesti, karakterizirana pojačanim funkcijama prije nego dođe do komplikacija i oštećenja organa. U terminalnim fazama smrtonosnih bolesti, terapija protiv starenja možda neće biti korisna. Dakle, medicina protiv starenja produljuje i zdravlje i životni vijek. Lijekovi protiv starenja i standardna medicina dodaju se kada starenje postane nezdravo. Shema je pojednostavljena jer u stvarnosti bolesti povezane sa starenjem počinju u različitim godinama (prezbiopija nasuprot sarkopeniji), napreduju različitim tempom (ateroskleroza nasuprot karcinomu), i većina nije smrtonosna, a neke se dobro liječe (katarakta). Stoga je Healthspan apstrakcija.

Doze i učestalost treba ograničiti nuspojavama: stomatitis/mukozitis, anemija, trombopenija, leukopenija, edem i pneumonitis. Radi sigurnosti, čak i blagu hiperglikemiju treba izbjegavati ili ublažiti metforminom. Liječenje je predviđeno da traje doživotno osim ako se ne prekine zbog nuspojava.

Samoliječenje (čak i od strane samih liječnika) treba izbjegavati i strogo ga obeshrabriti. Umjesto toga, potrebne su nam klinike protiv starenja koje provode cijeli recept protiv starenja, uključujući komplementarnu dijetu s niskim udjelom ugljikohidrata i promjene načina života. Razine rapamicina u krvi treba mjeriti jer koncentracija rapamicina u krvi uvelike varira među pojedincima koji uzimaju istu dozu. Doze rapamicina treba prilagoditi: personalizirano doziranje i raspored. Ne manjka potencijalnih pacijenata koji se nažalost već samoliječe rapamicinom, ali nedostaje liječnika koji bi ih liječili. Srećom, prototip klinike već radi u SAD-u, pokazujući da je to izvedivo s regulatornog stajališta (vidi ordinaciju Alana Greena, Little Neck, NY). Ne možemo čekati rezultate od drugih ako i sami želimo živjeti duže i zdravije. Sad je vrijeme.

Odricanje

Ovaj je članak namijenjen kliničkim znanstvenicima i liječnicima. Namijenjen je isključivo u informativne i obrazovne svrhe. Liječnici zainteresirani za ovu temu mogu autoru poslati e-mail na adresu

Blagosklonny@rapalogs.com

SUKOB INTERESA

Autor izjavljuje da nema sukoba interesa.