Radioprotektivna sredstva za sprječavanje staničnih oštećenja uslijed ionizirajućeg zračenja

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Tyler A. Smith1, Daniel R. Kirkpatrick2, Sean Smith2, Trevor K. Smith3, Tate Pearson4, Aparna Kailasam2, Kortney Z. Herrmann4, Johanna Schubertv2 i Devendra K. Agrawal2*

Medicinska slika postala je središnja komponenta moderne medicinske dijagnoze. Tijekom proteklih 10 godina povećana upotreba rendgenskih pretraga i kompjutorizirane tomografije (CT) dovela je do odgovarajućeg povećanja izloženosti pacijenataIonizirana radiacijapodizanje svijesti javnosti o njegovim štetnim učincima. Unatoč značajnom smanjenju doze zračenja povezanog s pojedinačnim pregledima, povećana upotreba medicinskih slika uvelike pridonosi izloženosti zračenju i patologiji povezanoj s zračenjem [1, 2]. Dugoročne studije preživjelih od atomske bombe Drugog svjetskog rata u Japanu; kod onih sa značajnom izloženošću zračenju, utvrđeno je da imaju povećanu incidenciju i leukemije i solidnih karcinoma [1]. Na temelju linearnog modela bez praga, zračenje povezano sa slikanjem, iako je svakako manje dramatično od atomske eksplozije, može predstavljati značajne rizike povezane sa zračenjem. Poznato je da su rizici povezani s izloženošću zračenju izraženiji kod mlađih pacijenata. Tu činjenicu pokazuje povećana prevalencija leukemije i solidnih tumora među djecom koja su preživjela atomsku bombu u usporedbi s onima koji su podvrgnuti istoj izloženosti zračenju u starijoj dobi [1]. Gilbert i sur. [2] pokazali su odnos ovisan o dozi između izloženosti zračenju i leukemije, raka dojke, raka štitnjače i drugih solidnih tumora. Ionizirajuće zračenje ima neposredne, mjerljive štetne učinke na stanice, uključujući povećanje reaktivnih kisikovih vrsta (ROS), stvaranje jednolančanih lomova DNA (SSB) i dvolančanih lomova DNA (DSB)

cistanchelimenkaprotiv zračenja

Nekoliko je autora predložilo korištenje raznih sredstava za modulaciju staničnih oštećenja povezanih sizloženost zračenju. Pretpostavlja se, na primjer, da bi antioksidansi ili spojevi koji povećavaju razinu glutationa mogli smanjiti oštećenje DNA, teoretski smanjujući karcinogenezu nakon zračenja [4, 5]. Iako su mnoge studije pokazale potencijalne dobrobiti raznih radioprotektivnih sredstava, spojevi se ne daju rutinski pacijentima prije ili nakon medicinskog snimanja [6]. Cilj ovog pregleda je sažeti i kritički ocijeniti nedavno objavljene nalaze u literaturi koji su istraživali upotrebu radioprotektivnih sredstava za izbjegavanje oštećenja stanica uzrokovanih zračenjem.

Ionizirana radiacijanaširoko se koristi u medicinskoj dijagnostici, terapiji vezanoj uz rak i ima dodatne industrijske primjene [7]. Poznate opasnosti povezane s izlaganjem ljudi ionizirajućem zračenju uključuju indukciju stanične smrti, genetske mutacije i karcinogenezu [7]. Osim izravnih staničnih učinaka, izloženost zračenju također može oštetiti stanice stvaranjem reaktivnih kisikovih vrsta (tj. vodikovog peroksida, lipidnih hidroperoksida, superoksida, hidroksida, hidrida i peroksinitrita). Reaktivne kisikove vrste (ROS) nastaju kada ionizirajuće zračenje apsorbiraju male molekule, prvenstveno voda, koje okružuju stanične biomakromolekule. Ovi ROS reagiraju sa staničnim sadržajem, uključujući DNA i proteine ​​[7].

Stanica reagira na povećane koncentracije slobodnih radikala stvaranjem prirodnih antioksidansa (uključujući superoksid dismutazu, glutation, katalazu) koji mogu smanjiti ili eliminirati oštećenje staničnih struktura izazvano slobodnim radikalima. Glutation peroksidaza prvenstveno katalizira pretvorbu hidroksidnih iona u vodu. Superoksid dismutaza pretvara superokside u vodikov peroksid, koji se zatim pomoću katalaze pretvara u kisik i vodu. Superoksid dismutaza postoji u nekoliko različitih izoformi, od kojih je svaka specijalizirana za određena područja stanice [8]. Kada je izložena rastućim razinama ionizirajućeg zračenja, stanica povećava ekspresiju antioksidativnih enzima [8]. Kada, međutim, razina ROS-a prevlada ovu staničnu obranu, stanica će pretrpjeti oštećenje (na način ovisan o dozi) koje može dovesti do karcinogeneze, teratogeneze, nekroze ili apoptoze.

Primjena radioprotektivnih sredstava predložena je kao jedan od načina smanjenjaštetni učinci zračenja na stanice. Antioksidansi imaju potencijal djelovati kao hvatači slobodnih radikala i tako smanjiti neka oštećenja DNA uzrokovana ionizirajućim zračenjem [4, 7, 9, 10]. Teoretski, ova bi intervencija omogućila staničnoj obrani da drži korak sa slobodnim radikalima nastalim izlaganjem zračenju (pod pretpostavkom da je unutarstanična razina antioksidansa dovoljna u vrijeme izlaganja zračenju). Radioprotektivni spojevi mogu potisnuti stvaranje slobodnih radikala, ukloniti slobodne radikale, potaknuti proizvodnju prirodnih radioprotektora (kao što su superoksid dismutaza, glutation peroksidaza i katalaza), poboljšati popravak DNK, smanjiti postradijacijski upalni odgovor ili čak odgoditi staničnu diobu ostavljajući više vremena za stanice za popravak ili podvrgavanje apoptozi [10] (Tablica 1). Iako su se radioprotektivne tvari pokazale učinkovitima u smanjenju nuspojava terapije zračenjem, trenutno ne postoje radioprotektori koji se koriste u dijagnostičkoj radiologiji.

Kako bismo rezimirali postojeće kandidate za kliničke radioprotektore, proveli smo pregled literature pomoću pretraživanja Pubmed/MEDLINE s ključnim frazama uključujući: "antioksidansi u medicinskom snimanju", "antioksidansi u radioterapiji", "antioksidanszračenje", "radioprotektivna sredstva", "radioprotektivna radioterapija", "radioprotektivna medicinska slika" i "radioprotekcija." Da bi bili uključeni, članci su morali biti recenzirani primarni istraživački članci objavljeni u posljednjih 10 godina koji su istraživali jedan ili više tvari kao potencijalnih radioprotektivnih sredstava. Ovaj članak predstavlja sažetak i kritičku analizu odabranih članaka koji istražuju radioprotekciju. Štoviše, ovaj članak sažima ključne nalaze relevantne za sljedeće kliničko pitanje: mogu li se radioprotektori koristiti u dijagnostičkom oslikavanju za smanjenje oštećenja DNA?

Nalazi iz in vitro studija- In vitro: ljudski limfociti

Pretežna literatura o radioprotektivnim agensima dolazi iz proučavanja ljudskih limfocita in vitro prije i nakon izlaganjaradijacija. Povremeno to uključuje uzimanje uzoraka krvi od pacijenata nakon kliničkog snimanja. Obično ove studije kvantificiraju zračenjem inducirane dvolančane DNK lomove (DSB) preko -H2AX žarišta (H2AX). Na primjer, Brand et al. [9] pokazalo je da bi nekoliko antioksidansa, ako se daju prije izlaganja ljudske krvi zračenju, moglo smanjiti učestalost DSB-a u limfocitima. Važno je da su N-acetil cistein (NAC) i vitamin C snizili DSB za 43 odnosno 25 posto, što je značajno više od bilo kojeg drugog ispitivanog agensa [9]. Zanimljivo, unatoč tome što pojedinačni agensi obećavaju kao radioprotektanti, nijedna od kombinacija koje su testirali autori nije pokazala aditivni učinak kada se više agensa koristi zajedno [9]. Ova studija podupire korištenje antioksidansa, posebno NAC i analoga vitamina C, za sprječavanje oštećenja DNK uzrokovanog zračenjem. Poput Branda i sur. [9], Kuefner i sur. [11] proveli su studiju koja istražuje učinke mješavine antioksidansa (kalcijev askorbat, d-alfa-tokoferil sukcinat, karotenoidi, NAC, R- -lipoična kiselina, l-selenometionin) na in vitro ljudske limfocite. Kuefner i sur. [11] su to učinili na dva načina: prvo su in vitro limfociti tretirani antioksidansima, zatim ozračeni. Drugo, uzorci krvi su uzeti 15, 30, 60 minuta, 2, 3, 5 sati nakon uzimanja pilule koja je sadržavala ispitivane antioksidanse, zatim su limfociti ozračeni. Dok primjena antioksidansa nakon zračenja nije dovela do smanjenja DSB-a, predtretman antioksidansima uzrokovao je značajno smanjenje DSB-a, sa smanjenjem od 23 posto nakon 15 minuta i smanjenjem od 58 posto ako su primijenjeni 60 minuta prije zračenja [11]. Ova je studija imala kliničku vrijednost jer je eksperimentalna izloženost zračenju bila usporediva s onom dobivenom tijekom CT skeniranja. U drugoj studiji, NAC i vitamin C davani su neposredno prije i nakon što su pacijenti bili izloženi X-zrakama. Zatim je pacijentu uzeta krv i izmjereni su DSB u limfocitima. Utvrđeno je da i vitamin C i NAC smanjuju DSB, mjereno pomoću H2AX, u usporedbi s kontrolama [12]. U svakoj od ovih studija, NAC je značajno smanjio oštećenja DNK u ljudskim limfocitima uzrokovana zračenjem.

Važna studija Reliene i sur. [13] promatrali su učinke NAC-a na ljudskim, mišjim i modelima kvasca. Iako je ova studija otkrila da NAC smanjuje žarišta H2AX (zamjena za DSB), također je primijetila da je preživljavanje staničnih kolonija nepromijenjeno u kvascima i ljudskim limfocitima. Drugim riječima, dok NAC smanjuje oštećenje DNK, ne sprječava nužno apoptozu ili nekrozu. Ovo otkriće može imati važne potencijalne implikacije: NAC može smanjiti učestalost oštećenja DNK bez ometanja namjerne smrti kancerogenih ili prekanceroznih stanica [13]. Sposobnost NAC-a da smanje ili izbjegnu oštećenje DNA bez zaštite stanica od apoptoze može povećati njegovu kliničku vrijednost (u odnosu na druge antioksidanse).

Druge studije su se posebno usredotočile na vitamin C i njegove derivate. U studiji iz 2014., Xiao i sur. [3] izložili su ljudske limfocite zračenju nakon što su 3 sata naneseni na ploču s različitim koncentracijama jednog od dva derivata vitamina C: 6-O-palmitoil askorbata (PlmtVC) ili l-askorbinske kiseline (l-AA). Kao radioprotektivno sredstvo, PlmtVC je nadmašio l-AA, pokazujući da nisu svi derivati ​​vitamina C jednako učinkoviti kao antioksidansi [3]. PlmtVC je značajno smanjio peroksidaciju lipida i karbonilaciju proteina u usporedbi s kontrolama, dok je također povisio endogeni glutation [3]. PlmtVC je također značajno smanjio ukupni broj DSB u usporedbi s kontrolama ili l-AA [3]. Dok su neke studije pokazale da vitamin C ima radio-zaštitnu aktivnost, druge studije su pokazale da vitamin C potenciraoštećenja uzrokovana zračenjem[14–16]. Ova dihotomija čini vitamin C kontroverznim sredstvom za kliničku upotrebu kao radioprotektor. Iako su vitamin C i NAC pokazali obećavajuće rezultate, mnoštvo drugih tvari je proučavano korištenjem ljudskih limfocita in vitro. Alcaraz i sur. [17] proveli su studiju za procjenu 10 različitih antioksidativnih spojeva (karnozinska kiselina, ekstrakt zelenog čaja, apigenin, diosmin, ružmarinska kiselina, l-askorbinska kiselina, δ-tokoferol, rutin, amifostin, dimetilsulfoksid) kao kandidata za radioprotektore protiv kromosomskih oštećenja uzrokovanih ionizirajućim zračenjem (s DSMO kao kontrolom i nosačem). U usporedbi s ozračenim kontrolama, svi spojevi su pokazali smanjenje oštećenja DNA, s najvećim učincima uočenim kod ružmarinske kiseline, karnozne kiseline, δ-tokoferola (vitamin E) i apigenina [17]. Manje učinkovita sredstva uključivala su l-askorbinsku kiselinu, amifostin, ekstrakt zelenog čaja, rutin i diosmin [17]. Isti obrazac je također viđen u smislu veličine radioprotekcije koju pružaju ova sredstva [17].

Arivalagan i sur. [18] istraživali su karvakrol (CVC) kao potencijalno radioprotektivno sredstvo zbog njegove sigurnosti za konzumaciju (čest je aditiv u hrani), protuupalnih i antioksidativnih svojstava. U ovoj studiji, limfociti su prikupljeni od zdravih pojedinaca i zatim tretirani s DMSO ili CVC prije zračenja. Nije iznenađujuće, kaoradijacijapovećana doza, smanjilo se preživljavanje stanica i povećalo oštećenje DNA u kontrolnim skupinama [18]. Limfociti prethodno tretirani CVC-om doživjeli su statistički značajan porast smrtonosne doze zračenja koju su mogli tolerirati u usporedbi s kontrolama. Limfociti tretirani CVC također su pokazali značajno smanjenje oštećenja DNA kao i smanjenu lipidnu peroksidaciju i apoptozu [18]. Čini se da CVC smanjuje oštećenje slobodnih radikala na dva načina: kao antioksidans i kao hvatač slobodnih radikala [18]. CVC obećava kao radioprotektivno sredstvo s malo nuspojava ili toksičnosti.

Fenolni glikozidi, koji se prirodno nalaze u biljkama, također su pokazali da imaju antioksidativna svojstva [19]. Materska i sur. [19] istraživali su nekoliko fenolnih glikozida: sinapoil-E-glukozid (sEg), kvercetin-3-O-ramnozid-7-O-glukozid (q3Or7Og), kvercetin-3-O-ramnozid ( q3Or) i luteolin-7-O-(2- apiozil)-glukozid (l7O2ag). Autori su koristili ljudske limfocite dobivene od zdravih ljudskih donora, a zatim su ih izložili jednom od fenolnih glikozida prije ozračivanja X-zrakama. Istraživači su otkrili da je q3Or pokazao najveći radioprotektivni učinak, s 50 posto smanjenjem oštećenja DNK u usporedbi s kontrolama. Važno je da u ovoj studiji te tvari nisu pokazale nikakve toksične učinke na ljudske limfocite [19]. Za fenolne glikozide također je uočeno da imaju izvrsna antiradikalna djelovanja [19]. U ovoj studiji, spojevi s većom sposobnošću hvatanja superoksidnih radikala također su pokazali bolje radioprotektivne učinke [19]. Radioprotektivni učinci drugih fenolnih glikozida uključujući kininsku i klorogensku kiselinu također su proučavani na ljudskim limfocitima in vitro. U jednoj studiji, limfociti su bili izloženi različitim dozamaX-zračenjei tretirani različitim koncentracijama kininske kiseline, klorogenske kiseline ili lažne kontrole. Ova je studija otkrila da su limfociti prethodno tretirani i kininskom kiselinom i klorogenskom kiselinom prije zračenja imali značajno smanjenje oštećenja DNK mjereno indeksom genetskog oštećenja [20]. U slučaju klorogenske kiseline, međutim, nije bilo značajnih promjena u indeksu genetskog oštećenja u nižem rasponu doza rendgenskog zračenja [20]. Kininska kiselina također je smanjila postotak stanica oštećenih zračenjem [20]. Kvantitativno, veličina zaštite (na temelju indeksa genetskog oštećenja) izračunata je na 5,99-53,57 posto za kininsku kiselinu i 4,49-48,15 posto za klorogensku kiselinu [20]. Čini se da je radioprotektivna učinkovitost kininske kiseline i klorogenske kiseline usporediva s drugim fenolnim fitokemikalijama poput kurkumina, kavene kiseline, hesperidina, vanilije i resveratrola [20]. Opaženi učinci i kininske kiseline i klorogenske kiseline mogu biti povezani s vicinalnim hidroksilnim skupinama na aromatskom ostatku koji može imati antimutagene, antikarcinogene i antioksidativne učinke in vitro [20].

Cimetna kiselina je fenolna tvar koja se dobiva iz ulja cimeta i pokazalo se da ima antioksidativna svojstva. Cinkilić i sur. [21] istraživali su radioprotektivne učinke cimetne kiseline protiv genomske nestabilnosti inducirane X-zrakama u ljudskim limfocitima. Otkrili su da su limfociti tretirani cimetnom kiselinom imali značajno smanjenje DNK DSB (smanjenje od 16 do 55 posto) u usporedbi s kontrolama [21]. Predtretman cimetnom kiselinom također je smanjio ukupna genetska oštećenja [21]. Sama cimetna kiselina nije povećala DSB ili druga oštećenja DNA, što sugerira da nije genotoksična [21]. Autori su otkrili da cimetna kiselina smanjuje oštećenje DNK izazvano zračenjem rendgenskim zrakama smanjujući unutarstaničnu razinu ROS-a svojim svojstvima hvatanja slobodnih radikala [21]. Kao skupina, fenolni glikozidi uključuju mnoge tvari koje pokazuju potencijal za smanjenjeoštećenja DNK uzrokovana zračenjem.