Toksičnost bubrega izazvana zračenjem: molekularna i stanična patogeneza
Mar 23, 2022
Richard Klaus1, Maksimilijan Nijazi2,3i Bärbel Lange‑Sperandio1*
Sažetak
Radijacijska nefropatija (RN) je abubregozljedaizazvan ionizirajućim zračenjem. U kliničkom okruženju, ionizirajuće zračenje se koristi u radioterapiji (RT). Korištenje i intenzitet terapije zračenjem ograničeni su oštećenjem normalnog tkiva uključujući toksičnost bubrega. Različiti pragovi zabubregtoksičnost postoji za različite entitete RT. Histopatološka obilježja RN uključuju vaskularna, glomerularna i tubulointersticijska oštećenja. Različiti molekularni i stanični patomehanizmi uključeni u RN nisu u potpunosti shvaćeni. Ionizirajuće zračenje uzrokuje dvolančane prekide u DNA, nakon čega slijedi stanična smrt uključujući apoptozu i nekrozu endotelnih, tubularnih i glomerularnih stanica bubrega. Osobito u latentnoj fazi RN oksidativni stres i upala su predloženi kao navodni patomehanizmi, ali do sada nisu pronađeni jasni dokazi. Stanično starenje, aktivacija sustava renin-angiotenzin-aldosteron i vaskularna disfunkcija mogu pridonijeti RN, ali dostupni su samo ograničeni podaci. U životinjskim modelima RN identificirano je nekoliko signalnih putova i istraživani su različiti pristupi ublažavanju RN. Testirani su lijekovi koji ublažavaju staničnu smrt i upalu ili smanjuju oksidativni stres i fibrozu bubrega. Pokazalo se da blokada sustava renin-angiotenzin-aldosteron, lijekovi protiv apoptoze, statini i antioksidansi smanjuju težinu RN. Ovi rezultati daju obrazloženje za razvoj novih strategija za sprječavanje ili smanjenje radijacije izazvanihbubregtoksičnost.
Ključne riječi:Radijacijska nefropatija, Zračenje cijelog tijela, Radioterapija,Bubrežna fibroza, Stanično starenje, oštećenje DNK,Bubrežna upala
Kontakt: ali.ma@wecistanche.com
Kliknite zacistanche tubulosa koristi i nuspojave zabubreg bolest
Terapija radijacijom
Terapija zračenjem (RT) sama ili u kombinaciji s kemoterapijom, kirurškim zahvatom ili oboje glavna je opcija liječenja solidnih zloćudnih bolesti. U globalu, učestalost raka raste jer se povećava životni vijek ljudi i izloženost čimbenicima rizika od raka [1]. U 2018. približno 18 milijuna ljudi oboljelo je od raka, a više od 9 milijuna ljudi umrlo je od raka [2]. Predviđanja zaključuju da bi rak mogao postati vodeći uzrok smrti u dvadeset i prvom stoljeću, a više od 60 posto pacijenata oboljelih od raka primat će RT tijekom svog režima terapije [3]. RT se može primijeniti kao vanjska radioterapija (teleterapija). Interna terapija zračenjem uključuje brahiterapiju, gdje se implantira izvor zračenja [4], intraoperativnu radioterapiju ili radionuklidnu terapiju, gdje se terapijski radionuklidi primjenjuju parenteralno [5].
RT vanjskim snopom pomoću linearnih akceleratora je najčešći oblik RT [6, 7]. S tehnološkim napretkom posljednjih godina, uvedene su nove tehnike zračenja kao što je radioterapija modulirana intenzitetom (IMRT) i njezina rotacijska podforma volumetrijska modulirana lučna terapija (VMAT) [8, 9]. Paralelno je poboljšana radioterapija vođena slikom (IGRT), a najčešće korištene opcije su kV/MV planarna slika, CT konusnim snopom, ultrazvuk, površinski skeneri s rendgenskom slikom i RT vođena magnetskom rezonancijom (MRgRT ) [10– 12]. Pa ipak, terapija česticama snopovima protona ili teških iona može se koristiti u specifičnim indikacijama budući da njihov dubinski profil doziranja omogućuje strme gradijente izvan cilja. Ovaj proces je popraćen poboljšanim ocrtavanjem ciljanog volumena, inverznim planiranjem liječenja zračenjem i opcijom adaptivne isporuke doze zračenja [13, 14]. Osim ciljane RT, zračenje cijelog tijela (TBI) široko je korištena tehnologija. To je jedan od režima kondicioniranja za pripremu pacijenata za transplantaciju koštane srži (BMT). Godišnje postoji više od 20,000 BMT širom svijeta [15].
Toksičnost zračenja
Prvo su predstavljena opća načela toksičnosti zračenja. O specifičnim dokazima za doprinos tih navodnih patomehanizama u radijacijskoj nefropatiji raspravljat ćemo zasebno kasnije.
Iako je terapija zračenjem vrlo učinkovita u kontroli rasta tumora i produljenju ukupnog preživljenja, ona ima štetne učinke na zdravo tkivo unutar polja zračenja. Selektivno dosezanje samo kancerogenog tkiva ostaje jedan od glavnih izazova u RT [16]. Toksičnost za zdravo tkivo ograničava primijenjene doze RT i tako dovodi do suboptimalne kontrole tumora. Nadalje, kombinacija s kemoterapijom povećava toksičnost za normalno tkivo i stoga dovodi do još daljnjeg smanjenja tolerantne maksimalne doze [7].
Glavna meta terapije zračenjem je DNK. Ionizirajuće zračenje uzrokuje izravnu štetu uništavanjem kemijskih veza i izbacivanjem elektrona. Ionizirajuće zračenje također uzrokuje neizravnu štetu stvaranjem reaktivnih kisikovih vrsta (ROS) [17]. Kada ROS nadjača antioksidanse, javlja se oksidativni stres. ROS oštećuju stanične makromolekule, npr. lipide, proteine ili DNA [17, 18]. DNK dvolančani lomovi (DSB) najteži su događaj RT [19]. Stanice osjećaju DSB pomoću sustava koji se naziva odgovor na oštećenje DNK (DDR). DDR se pokreće unutar nekoliko minuta nakon ozračivanja i aktivira kontrolne točke staničnog ciklusa i popravak DNK kako bi se postiglo preživljavanje. Kada su procesi reparacije neuspješni, DSB konačno uzrokuje genomsku nestabilnost, staničnu smrt ili staničnu starenje [20]. Reakcija na DSB ovisi o zahvaćenom tkivu i integraciji DDR-a u zahvaćene stanice. U tkivima koja se brzo razmnožavaju (kao što su ciljane tumorske stanice, ali također i hematopoetske stanice i epitel sluznice) nepopravljeni DSB i kasniji krugovi aberantne mitoze kulminiraju u morfotipu mitotičke katastrofe i stanične smrti [21]. To odražava terapijsku dobrobit s ubijanjem tumorskih stanica, ali i akutnu kliničku toksičnost radioterapije kao posljedicu normalne smrti stanica tkiva. To se obično događa unutar prva dva tjedna. Tkiva koja se sporo razmnožavaju (kao što su fibroblasti) radije reagiraju produljenim zaustavljanjem staničnog ciklusa umjesto indukcijom stanične smrti [22]. Dok je akutna toksičnost zračenjem obilježena akutnom smrću stanica, procesi u kroničnoj toksičnosti općenito su karakterizirani fibrogenezom i taloženjem izvanstaničnog matriksa. Ti su procesi najvjerojatnije sekundarni kroz kroničnu upalu i staničnu senescenciju [23]. Upala je prisutna na primjer kod ozljeda zračenjem probavnog sustava [24] i pluća [25]. Fibrozna reorganizacija dovodi do degeneracije i pada funkcije određenog organa [26].
Funkcije bubrega
Thebubregaključni su organi za regulaciju tekućina, elektrolita i acidobaznog metabolizma organizma. Bubrezi izlučuju otpadne metabolite, reguliraju krvni tlak, proizvode eritropoetin za stimulaciju eritropoeze i aktiviranje vitamina D [27]. Nakon radijacijske ozljede,bubregdisfunkcija dovodi do hipertenzije, anemije i osteodistrofije. Toksični otpadni metaboliti nakupljaju se i uzrokuju uremiju, poremećaje elektrolita kao što su hiperkalijemija, hiperfosfatemija, hipokalcemija i konačno kronično zatajenje bubrega [28]. Završni stadij bubrežne bolesti (ESRD) s gubitkom funkcije bubrega rezultira nadomjesnom bubrežnom terapijom s potrebom za dijalizom ili transplantacijom bubrega [29].
Klinički tijek radijacijske nefropatije
Klinički tijek radijacijske nefropatije prvi su opisali Luxton i sur. [30] (Tablica 1). Osim vrlo visokih doza zračenja iznad 50 Gy, koje su irelevantne za ljudsko iskustvo, nema simptoma niti kliničkih znakova u prvih 6 mjeseci nakon zračenja. To je takozvano latentno razdoblje RN. Prvo kliničko oštećenje postaje vidljivo u akutnoj fazi [6-18 mjeseci] nakon zračenja. Luxton i sur. primijetili su prve kliničke znakove 6 do 13 (prosjek 8,5) mjeseci nakon ozračivanja [30]. Kronično oštećenje bubrega postaje klinički vidljivo više od 18 mjeseci nakon RT.
Akutna RN može započeti bez simptoma. Azotemija ili proteinurija mogu se otkriti prije pojave simptoma. Kada su simptomi, bolesnici mogu imati umor, edeme, glavobolje i tešku anemiju nesrazmjernu oštećenju funkcije bubrega [31]. Može se pojaviti čak i hipertenzivna kriza s encefalopatijom ili kongestivnim zatajenjem srca [31]. Kronična RN (CRN) manifestira se hipertenzijom, proteinurijom i kroničnim zatajenjem bubrega [32]. Atrofija bubrega, koja je tipična za CRN, može se mjeriti gubitkom volumena bubrega [33] (Tablica 1). Zaključno, CRN se klinički ne razlikuje od kronične bubrežne bolesti (CKD) bilo kojeg drugog uzroka. Moglo bi se tvrditi da je pad funkcije bubrega nakon RT u bolesnika s malignim bolestima posljedica kemoterapije ili višestrukih nefrotoksičnih lijekova poput antimikrobnih lijekova. Međutim, postoje dvije velike serije bolesnika s BMT-om bez TBI-a, kod kojih nije prijavljena kronična bubrežna bolest [34, 35]. Osim toga, CRN je rjeđi u bolesnika koji su podvrgnuti TBI s djelomičnim štitom bubrega [36]. Promatranja bolesnika s RT iz 1970-ih pokazala su da latencija za CRN može biti čak 8-19 godina [37]. Kada pacijenti s CRN-om dođu do ESRD-a, preživljenje je mnogo lošije nego kod drugih uzroka ESRD-a [38].
Pragovi doza i posebne implikacije za toksičnost zračenja bubrega
The severity of the clinical features of RN depends on the kind of application (e.g. partial vs. total body irradiation, internal beam vs. external beam radiation), the applied dose, and the affected kidney volume [39, 40]. Clinical apparent kidney injury promptly after irradiation is observed only at higher doses than currently used. It has been reported in animal models using >50 Gy [41, 42]. Doze koje se koriste u kliničkim uvjetima pri potpunom ili djelomičnom ozračenju tijela i unutarnjem zračenju mnogo su niže—kao što je dolje navedeno—i uzrokuju kasne učinke koji uključuju glomerule, tubulointersticij i bubrežnu vaskulaturu [43]. Ne postoje podaci o specifičnim pragovima terapije zračenjem za različite dijelove bubrega.
In partial body irradiation, clinical studies recommend keeping the mean dose for both kidneys below 18 Gy to limit renal toxicity. 15 to 17 Gy in 2 Gy fractions were considered safe, doses of 23 Gy can cause CKD in 5% of cases, and 28 Gy cause CKD in 50% of cases [44]. In a study with 19 patients with irradiated paraaortic lymph nodes in gynecologic tumors, those with a mean dose for both kidneys of 18 Gy stayed clinically asymptomatic for 12 to >48 mjeseci vremena promatranja [45]. Postoje podaci iz Kvantitativne analize učinaka na normalno tkivo u klinici (QUANTEC). Podaci QUANTEC-a pokazuju da do 50 posto pacijenata razvije klinički relevantnu disfunkciju bubrega ako su oba bubrega ozračena srednjom dozom > 18 Gy. Ako je manje od 20 posto volumena bubrega izloženo samo 28 Gy (V28 < 20=""><5% of="" patients="" will="" develop="" a="" clinically="" relevant="" kidney="" dysfunction="" [40].="" recently,="" in="" a="" series="" with="" 663="" patients="" published="" in="" 2020="" only="" 2%="" of="" patients="" with="" adjuvant="" radiotherapy="" for="" gastric="" cancer="" developed="" renal="" function="" impairment.="" the="" volume="" of="" the="" kidney="" receiving="" a="" dose="" of="" 20="" gy="" (v20)="" is="" predictive="" for="" renal="" function="" impairment="">
Za bolesnike koji su podvrgnuti TBI kao pripremi za BMT, radijacijska nefropatija s CKD i arterijskom hipertenzijom još uvijek spadaju u česte kasne posljedice. Međutim, zbog novijih radnih procesa i tehnika, brojevi su se smanjili [31, 47, 48]. U seriji od 1993. do 25 posto pacijenata razvilo je radijacijsku nefropatiju [31]. U meta-analizi iz 2006. Kal i sur. predložio da biološki učinkovita doza (BED) bude manja od 16 Gy u frakcijama<2 gy="" [49].="" below="" this="" threshold,="" the="" clinical="" renal="" dysfunction="" is="" close="" to="" zero.="" above="" a="" bed="" of="" 21="" gy,="" the="" frequency="" of="" clinical="" renal="" dysfunction="" exceeds="" 20%.="" therefore,="" the="" authors="" suggest="" kidney="" shielding="" above="" a="" bed="" of="" 16="" gy="">
Frakcioniranje doza omogućuje veće ukupne doze, budući da omogućuje popravak subletalnih oštećenja, repopulaciju, reoksigenaciju i ponovno sortiranje stanica u staničnom ciklusu. U trenutnim standardima vanjsko zračenje primjenjuje se u frakcijama od 1,5–2 Gy [16]. Procjene pokazuju da kod ljudi izloženost jednoj dozi od 4 Gy može dovesti do oštećenja bubrega [50]. Izloženost pojedinačnim dozama visoke doze više se ne koristi u kliničkoj praksi, ali se može pojaviti u radijacijskim nesrećama ili radiološkom terorizmu. Anno i sur. procijenjeno je da se pojedinačna doza ionizirajućeg zračenja visoke doze od 7 Gy može preživjeti uz trenutno dostupnu optimalnu medicinsku podršku [51]. Prije nekoliko desetljeća 50-postotne smrtonosne doze u Nagasakiju i Černobilu bile su 2-4 Gy odnosno 5-6 Gy. Ova otkrića upućuju na to da bi radijacijska nefropatija bila relevantan problem kod osoba koje su preživjele takve scenarije [52].
U radionuklidnoj terapiji — obliku unutarnje RT koji se koristi za različite vrste raka uključujući neuroendokrine tumore — bubrezi su posebno osjetljivi na toksičnost zračenja zbog glomerularne filtracije, tubularne apsorpcije i zadržavanja radionuklida u proksimalnim tubulima [5]. Nakon glomerularne filtracije, približno 3 posto ukupne aktivnosti se reapsorbira i zadržava proksimalni tubulin, što dovodi do produljenog izlaganja bubrega zračenju [53]. Teška nefrotoksičnost s do 14 posto nuspojava stupnja 4-5 (ESRD ili smrt) pojavila se u bolesnika liječenih radionuklidima [50]. Zbog različite prirode primjene pragovi se razlikuju od terapije vanjskim zračenjem. Dok se vanjsko zračenje homogeno primjenjuje pri visokim brzinama doza, radionuklidi su heterogeno raspoređeni kroz organ, a brzine doza su puno niže, promjenjive s vremenom i s eksponencijalnim smanjenjem. Za doze 90Y-DOTATOC i 177Lu-DOTATATE doze manje od 40 Gy bile su sigurne za bolesnike bez ikakvih čimbenika rizika, dok je za bolesnike s čimbenicima rizika za KBB—uglavnom hipertenzija i dijabetes—preporučen prag od 28 Gy [54]. Za smanjenje proksimalne tubularne apsorpcije preporučuje se koinfuzija pozitivno nabijenih aminokiselina kao što su l-lizin i l-arginin. Smanjuje apsorbiranu dozu u rasponu od 9 do 53 posto. Prilagodba dozimetrije pojedinačnim pacijentima važna je mjera za poboljšanje terapeutskog potencijala i smanjenje toksičnosti za bubrege.
Iako se pragovi doze i BED bubrega mogu razlikovati među različitim načinima terapije zračenjem, ne treba očekivati da su molekularni i stanični patomehanizmi različiti. Ozljeđujući podražaj - ionizirajuće zračenje - ostaje uvijek isti. Stoga se o patomehanizmima raspravlja neovisno o obrascu prijave.
Histopatologija
Akutne morfološke promjene u bubregu nakon RT uglavnom su vaskularne i glomerularne. Gubitak endotelnih stanica sa subendotelnom ekspanzijom rani je znak ozljede ozračenjem. Kapilarne petlje su začepljene i začepljene. I tromboza i ostaci degeneriranih eritrocita prisutni su u glomerularnim kapilarama. Mesangioliza je još jedan uobičajeni nalaz. Elektronska mikroskopija pokazuje ozljedu endotelnih stanica i subendotelno širenje bazalne membrane glomerula [55, 56]. Kronične promjene karakterizirane su povećanjem bubrežne intersticijske fibroze i gubitkom mase nefrona. Skleroza interlobularnih i arkuatnih arterija, tubularna atrofija i glomerularni ožiljci su kasne značajke RN [56, 57].
Patomehanizmi toksičnosti zračenja
Molekularni i stanični patomehanizmi kronične bubrežne bolesti (CKD) općenito su od velikog interesa jer KBB pogađa više od 700 milijuna pacijenata diljem svijeta [58]. Iako postoje mnoge etiologije za CKD, čini se da postoji zajednički konačni put s glomerulosklerozom, renalnom intersticijalnom fibrozom i tubularnom atrofijom s oštećenjem funkcije bubrega [23]. Kronična upala i stanično starenje pokretački su čimbenici za fibrotične procese u gotovo svim etiologijama CKD [59, 60].
U RN, početna ozljeda bubrežnih stanica, koja može pokrenuti kaskadu prema CKD, je DSB DNA kroz ionizirajuće zračenje, bilo izravnim događajima ionizacije u DNA ili neizravno putem posredovanja proizvoda ionizacije vode i/ili reaktivnih kisikovih vrsta [ 61] (slika 1). Ovo akutno oštećenje DNK može uzrokovati neposrednu smrt stanica u bubregu [62-64]. U bolesnika s rakom koji su podvrgnuti RT, studije profiliranja transkriptoma pokazuju nefrotoksičnost s pojačanom regulacijom gena za bubrežnu nekrozu i apoptozu [65]. U stanicama koje prežive akutnu fazu, mehanizmi za popravak DNK su visoko aktivirani [66]. Čak i kada stanice ne odumiru od akutnog oštećenja, pogrešno popravljeni DSB još uvijek dugoročno može izazvati staničnu smrt ili staničnu starenje [20]. Citokini koji se oslobađaju nakon stanične smrti [67], staničnog starenja [60] i samog ionizirajućeg zračenja [7] izazivaju kroničnu upalu. Konačno, kronična upala i stanično starenje mogu dovesti do fibroze bubrega [23].
Prema tome, pretpostavljeni molekularni i stanični signalni putovi RN počinju unutar spektra oštećenja DNK i njegovih mehanizama popravka u bubregu. Stanična smrt, oksidativni stres, vaskularna disfunkcija, stanično starenje, upala, otpuštanje profibrotičkih tvari i aktivacija renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) pretpostavljeni su patomehanizmi kod radijacijske nefropatije (Tablica 2). Tose patomehanizmi i trenutno dostupni podaci bit će raspravljeni u sljedećim paragrafima.
Oksidativni stres
Oksidativni stres (OS) prisutan je kada reaktivne kisikove vrste (ROS) nadmašuju enzimske i neenzimske antioksidanse. ROS reagiraju s lipidima, proteinima i DNA [17]. To dovodi do oštećenja stanica i starenja [92]. U oštećenju tkiva izazvanom zračenjem, uloga OS-a u akutnoj fazi s oštećenjem DNA dobro je utvrđena [17]. Nadalje, OS je važan patomehanizam u CKD-u, komplikacijama CKD-a i progresiji CKD-a [93, 94]. Stoga OS također može igrati ulogu u RN-u.
Međutim, važno je razumjeti razliku između OS-a generiranog odmah nakon zračenja i OS-a u latentnom razdoblju RN-a. Kako bi se dokazalo da OS igra ulogu u etiologiji kronične radijacijske nefropatije, OS mora biti prisutan u latentnom razdoblju. Takvi podaci su rijetki i još uvijek proturječni. Zhao i sur. pretpostavili da je kronični OS odgovoran za RN. Autori su pokazali pojačanu oksidaciju DNA u živim glomerulima i tubulinu u štakora 4 do 24 tjedna nakon jednokratne doze zračenja od 20 Gy [71]. Nasuprot tome, Lenarczyk et al. nisu pronašli dokaze za kronični OS u latentnom razdoblju kod štakora koji su bili podvrgnuti TBI s 18,8 Gy u 6 frakcija ili 10 Gy u jednoj dozi. Nije bilo dokaza za peroksidaciju lipida ili oksidaciju proteina u urinu u prva 42 dana. Nakon 89 dana bubrežno tkivo nije pokazalo dokaze oksidacije DNA ili proteina [74]. Isto tako, analiza ekspresije gena nije otkrila relevantno povećanje gena povezanih s OS-om u prvih 49 dana nakon jednokratne doze TBI s 10 Gy [73]. Štakori su postali simptomatični s proteinurijom otprilike 6 tjedana nakon zračenja, a uremijski morbiditet pojavio se nakon 26 tjedana. Stoga su istraživane vremenske točke bile u latentnoj fazi eksperimentalne RN, ne pokazujući dokaze za OS u latentnom razdoblju.
Cohen i sur. nisu pronašli ublažavanje RN za deferipron, genistein i apocinin antioksidativnog sredstva kada su primijenjeni u latentnom razdoblju nakon 10 Gy pojedinačne doze TBI u štakora [72]. Nasuprot tome, zaštita od OS pokazala se u eksperimentalnim postavkama, kada su antioksidativne tvari davane prije zračenja. Mercatepe i sur. pokazalo je da antioksidans N-acetilcistein koji oslobađa ROS povećava razinu glutationa u štakora ozračenih s 6 Gy TBI. N-acetilcistein je ublažio histopatološki RN i smanjio ekspresiju kaspaze-3. U ovoj studiji, N-acetilcistein je primijenjen 5 dana prije do 2 dana nakon TBI. Autori su zaključili da su prednosti postignute smanjenjem OS [68]. Slični rezultati došli su od Amirija i sur. korištenje statina za snižavanje lipida u eksperimentalnoj RN. Osim učinaka na metabolizam lipida, statini imaju protuupalni, antiapoptotski i antioksidativni učinak [95]. Svakodnevno liječenje atorvastatinom 7 dana prije 2 Gy TBI smanjilo je peroksidaciju lipida kao markera OS, poboljšalo funkciju bubrega, smanjilo ekspresiju 3-kaspaze i poboljšalo oštećenje tubula u miševa [70]. Nefroprotektivni i antioksidativni učinci također su prikazani za antagoniste leukotrienskih receptora. Montelukast je selektivni antagonist leukotrienskog CysLT1-receptora koji je razvijen za respiratornu disfunkciju. Ovaj protuupalni lijek također je poboljšao OS [96]. Hormati i sur. otkrili da je montelukast primijenjen 2 tjedna prije 3 Gy TBI u miševa mogao smanjiti OS i ublažiti RN [69].
Sve u svemu, podaci o OS-u kod radijacijske nefropatije pokazuju jasne dokaze da OS igra važnu ulogu u oštećenju DNK odmah nakon zračenja. Osim toga, primjena antioksidansa prije zračenja posljedično ublažava RN. Nasuprot tome, u latentnoj fazi OS nije se mogao otkriti u značajnoj količini, niti je farmakološko slabljenje OS moglo ublažiti RN. Stoga se čini da OS ne igra ulogu nakon vrlo ranog trenutka zračenja. Međutim, posljedice OS-a - oštećenje DNA, stanična smrt i indukcija staničnog starenja - ključne su u RN.
Sustav renin-angiotenzin-aldosteron
Sustav renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) sastoji se od enzima i njihovih peptidnih supstrata i uključuje više organa. RAAS je važan regulator krvnog tlaka i elektrolita. Renin se proizvodi u bubrezima. On cijepa angiotenzinogen iz jetre u angiotenzin I (AT I), koji se zatim pretvara u angiotenzin II (AT-II) pomoću enzima koji pretvara angiotenzin (ACE), koji potječe iz pluća. Međutim, sve pojedinačne komponente RAAS prisutne su unutar bubrega i nazivaju se intrarenalni RAAS. Intrarenalna aktivacija RAAS igra ključnu ulogu u bubrežnim bolestima, posebno u bubrežnoj hipertenziji [97].
Inhibicija RAAS-a s kaptoprilom ublažila je RN u randomiziranom kontroliranom ispitivanju u bolesnika nakon TBI od 14 Gy u 9 frakcija sa zaštitom bubrega, što je dalo ukupnu dozu od 9,8 Gy u pripremi za BMT. Kaptopril ili placebo primijenjeni su nakon presađivanja domaćina i poboljšali su jednogodišnju GFR i ukupno preživljenje bolesnika [76]. Inhibicija RAAS-a bila je korisna u životinjskim modelima RN (pojedinačna doza 10 Gy TBI kod štakora, primjena 177Lu-DOTATATE kod miševa) [77-79]. Ublažavanje inhibicijom RAAS bilo je učinkovitije u pokusima na životinjama nego u pacijenata nakon BMT-a. Najvjerojatnije objašnjenje je da kod pacijenata TBI nije jedini nefrotoksični agens u procesu BMT. Kemoterapija, infekcija i antiinfektivni lijekovi pridonose CKD-u nakon BMT-a, a inhibicija RAAS-a ne ublažava sve oblike oštećenja bubrega.
Inhibicija RAAS-a također je korisna kod ozljeda zračenjem u plućima [98] i mozgu [99]. Ovi nalazi hitno postavljaju pitanje igra li RAAS mehanističku ulogu u RN nakon RT. Do sada nema čvrstih dokaza za indukciju RAAS-a u RN. Cohen i sur. nisu uopće pokazale aktivaciju RAAS-a s normalnom aktivnošću renina, normalnim razinama proteina renina i normalnim vrijednostima za serum i intrarenalni AT-II nakon 17 Gy TBI u 6 frakcija [82]. Vezanje AT-II receptora za membranu bubrežnih stanica jednako je uočeno kod štakora nakon TBI s 18,8 Gy ili 20,5 Gy danih u šest frakcija tijekom 3 dana i kontrolne skupine [81]. Aldosteron je periferna komponenta RAAS sustava uključena u razne vrste oštećenja bubrega [100]. U jednoj studiji nije pokazano povećanje aldosterona nakon jednokratne doze TBI od 10 Gy u štakora, a antagonist aldosterona spironolakton nije ublažio RN [79]. Međutim, druga je skupina otkrila da spironolakton ublažava RN nakon internog zračenja alfa-česticama u miševa [101]. Čini se da baš kao i blokada AT II, antagonisti aldosterona mogu ublažiti RN, iako sam aldosteron nije reguliran naviše.
Jasno koristan učinak inhibicije RAAS-a bez mjerljive povećane aktivnosti RAAS-a sugerira da je ili normalna aktivnost RAAS-a štetna kod ozračenih subjekata ili da se sustavi koji su suprotni RAAS-u, kao što je dušikov oksid (NO), smanjuju nakon ozračivanja [79]. Postoje dokazi o smanjenju NO u RN u štakora nakon 17 Gy TBI u 6 frakcija tijekom 3 dana, a RN se može ublažiti kaptoprilom [102]. Općenito, inhibicija RAAS-a stabilizira napredovanje brojnih bolesti bubrega različite etiologije. Njegov nefroprotektivni učinak posredovan je smanjenjem intraglomerularnog tlaka, a time i smanjenom proteinurijom s posljedično manjim oštećenjem tubulointersticija [103]. Zaključno, inhibicija RAAS-a mogla bi imati zaštitni učinak smanjenjem intraglomerularnog tlaka, bubrežne fibroze i balansiranjem smanjenja NO-a u RN. Blokada RAAS-a je stoga vrlo obećavajuća strategija za terapiju RN.
Stanično starenje
Stanično starenje (CS) kombinacija je zaustavljanja staničnog ciklusa, supresije apoptotskih putova, visoke metaboličke aktivnosti i sekretornog fenotipa povezanog sa starenjem (SASP). SASP uključuje povećano izlučivanje IL-1, IL-6, IL-8, faktora rasta vezivnog tkiva, transformirajućeg faktora rasta, faktora rasta vaskularnog endotela i TNF-a [104, 105]. Iako je dio normalnog kronološkog procesa starenja, karakteriziran trošenjem telomera, prerano starenje induciraju faktori stresa, kao što je ionizirajuće zračenje izravno ili neizravno OS [106, 107]. U mozgu [108], srcu [109] i plućima [98] CS doprinosi oštećenju organa izazvanom zračenjem. U CKD druge etiologije osim CRN, CS je također predloženi patomehanizam [60]. U eksperimentalnoj RN s jednom dozom od 18 Gy u štakora, CS je prikazan u glomerularnim endotelnim stanicama i podocitima štakora, naglašavajući utjecaj CS u RN. Ozljeda endotela glomerula bila je dominantna, što je rezultiralo povećanjem trombotičke mikroangiopatije, kolapsom glomerula i smanjenim brojem endotelnih stanica u eksperimentalnoj RN. Bubrežne stanice pokazale su regulirane markere staničnog starenja (p53, p21, p16), zaustavljanje staničnog ciklusa i imale su SASP s povećanim lučenjem IL-6. Izlučivanje TNF-a, IL-8 i VEGF-A nije značajno povećano. Oštećenje glomerula i oštećenje funkcije bubrega pronađeno je u ovom eksperimentalnom modelu RN [83]. Stoga se čini da se stanično starenje aktivira u RN.
Infamacija
Upala je predložena kao mehanizam za RN jer je prisutna u drugim ozljedama zračenjem kao što su gastrointestinalna ozljeda zračenjem [110] i radijacijski pneumonitis [25]. Nadalje, mehanička upala povezuje oštećenje bubrežnih stanica i CKD. Nekrotične tubularne stanice oslobađaju molekularne obrasce povezane s oštećenjem (DAMP) i pokreću izlučivanje proupalnih citokina i kemokina u stanicama koje žive u tkivu i regrutiranim leukocitima [111]. Makrofagi, na primjer, proizvode citokine kao što su TNF- i IL-6. Tese informira - obvezni odgovori dovode do još veće stanične smrti i potiču začarani krug stanične smrti i upale [67], nakon čega slijedi smanjenje funkcije bubrega i početak bubrežne fibroze [112]. Međutim, postoji samo malo podataka o aktivnoj upali u RN. Utvrđeno je da su proupalni citokini, kao što su TNF-, IL-1 i interferon- primarni uzvodni regulatori pojačano reguliranih transkripata u miševa nakon prijema 177Lu-oktreotata [84]. Razine ekspresije TNF-a su se povećale i korelirale s metaboličkom aktivnošću otkrivenom u [18F]-FDG-PET-CT u tibetskih malih svinja nakon 2, 5, 8, 11 i 14 Gy jednokratne doze TBI [85]. Daljnji dokazi o uključenosti upale u RN proizlaze iz opažanja da je montelukast uspio ublažiti RN u miševa nakon TBI s jednom dozom od 3 Gy na način ovisan o dozi [69]. Montelukast ima protuupalne učinke putem inhibicije aktivacije nuklearnog faktora-κB i redukcije protuupalnih citokina, kao što su TNF- i IL-6 [113].
Nasuprot tome, postoje nedavna istraživanja provedena na rezus makaki, koja pokazuju da upala igra samo malu ili nikakvu ulogu u RN. Van Kleef i sur. istraživali su kronični RN u makakija histološkom analizom 6 do 8 godina nakon jednokratne doze zračenja od 4,5–8,5 Gy ili dvije frakcije od 5 Gy. U usporedbi s kontrolama iste dobi nije bilo značajne razlike u infiltraciji leukocita u bubregu i samo je neznatno povećan broj makrofaga bio prisutan u bubrežnom korteksu [57]. No, nakon tako dugog vremena, za očekivati je da je upala već prestala i da je fibroza zavladala. Parker i sur. izložili makakije djelomičnom zračenju tijela od 10, 11 ili 12 Gy s 5 posto zaštite koštane srži. Upalna stanična infiltracija ili povećana populacija makrofaga nisu bile istaknute histološke značajke približno 100 dana nakon zračenja [56]. Nedavno su Cohen i sur. nisu pokazale relevantnu staničnu upalu u bubrezima 180 dana nakon djelomičnog ozračivanja tijela od 10 Gy kod makakija s 5 posto poštede koštane srži ili 2,5 posto poštede koštane srži. Stanična upala gotovo nikad nije premašila 1 posto površine bubrežnog parenhima [87]. Stimulacija hematopoetskih linija faktorom stimulacije granulocita nije promijenila infiltraciju leukocita i nije imala ni štetne ni korisne učinke u eksperimentalnoj RN. Kada je testirano na ozračenim kunićima, snažno protuupalno sredstvo prednizolon nepovoljno je utjecalo na 6-tjedno i 9-mjesečno preživljenje [86]. Iako bi bilo moguće da nestanična, ali citokinima posredovana upala igra ulogu u RN, čini se malo vjerojatnim, budući da stanice koje izvršavaju citokinima posredovanu upalu nisu bile prisutne. Trenutno nedostaje potpuno odbaciti ulogu makrofaga u funkcionalnoj analizi RN ovih populacija budući da je poznato da makrofagi koji žive u tkivima pridonose bolestima bubrega [114].
Ukratko, trenutni podaci sugeriraju da upala – za razliku od drugih organa – nije značajan patomehanizam za RN i da bi se potraga za mogućnostima liječenja trebala usredotočiti na druge putove.
Vaskularna disfunkcija
Endotelna disfunkcija i izmijenjena hemodinamika poznata su obilježja toksičnosti bubrega izazvane zračenjem [88]. Epoksieikosatrienske kiseline (EET) proizvode se u endotelu pomoću enzima CYP epoksigenaze. EET potječu od arahidonske kiseline i pokazalo se da štite bubrege u različitim modelima bubrežnih patologija [89, 90]. Eksperimentalno zračenje dovodi do smanjenja bubrežnih CYP epoksigenaza i razina EET u mokraći, do endotelnog i vaskularnog oštećenja s aferentnom arteriolarnom disfunkcijom i oslabljenim autoregulacijskim odgovorima u bubregu. Eet-analozi primjenjivani su svakodnevno od 2. dana do 12 tjedana štakorima nakon jednokratne doze od 11 Gy TBI. Poboljšana je aferentna arteriolarna funkcija, ublažena hipertenzija i smanjena renalna apoptoza putem Fas/FasL puta [91]. Dakle, čini se da EET-analozi ublažavaju RN mehanizmima koji nisu OS i upala i stoga mogu biti obećavajući za buduće terapije.
Fibroza
Bubrežna fibroza je stvaranje ožiljaka u parenhimu. To je patološki način normalnog zacjeljivanja rana s aktivacijom i migracijom miofibroblasta, taloženjem izvanstaničnog matriksa i remodeliranjem bubrega. Fibroza je uobičajeni konačni put za gotovo sve etiologije CKD. Mehanizmi koji dovode do fibroze mogu biti od pomoći za popravak tkiva kod akutne ozljede, međutim, kada se uporno događaju u CKD-u, dovode do nefunkcionalnog tkiva i uzrokuju smanjenje funkcije bubrega [23]. My-fibroblasti su glavni izvor izvanstaničnog matriksa. Kolagen I je najčešći protein matriksa u bubrežnoj fibrozi, ali se također mogu naći tipovi II, IV, V i XV [115]. Transformirajući faktor rasta-beta (TGF-) stimulira diferencijaciju miofibroblasta u fibrozi bubrega [116].
Drugi važni podražaji za aktivaciju miofibroblasta i fibrozu bubrega su urođeni i adaptivni imunološki sustav [112]. Postoji samo malo histoloških i mehaničkih podataka o fibrozi u kroničnoj RN. Međutim, dostupni podaci podržavaju hipotezu da je fibroza prisutna u RN. U makakija se bubrežna fibroza pokazala približno 100 dana nakon 10, 11 ili 12 Gy TBI s 5 posto zaštite koštane srži. Svi su se nalazi pojavili globalno u cijelom bubregu, uključujući korteks i medulu. U vrijeme nekropsije, TGF- bio je podjednako povećan u ozračenim bubrezima iu kontrolama, što je bilo iznenađujuće, s obzirom na opsežnu fibrozu nakon RT. Ti nalazi sugeriraju TGF- -neovisan učinak na fibrozu bubrega. Bubrežna fibroza bila je uglavnom prisutna kod životinja koje su najduže preživjele, što ukazuje na dugotrajni učinak, kao što je poznato u drugim oblicima oštećenja bubrega [56]. Blokada RAAS-a primjenom ACE inhibitora kao i EET-analoga smanjila je taloženje izvanstaničnog matriksa i bubrežnu fibrozu i pokazala se korisnom u eksperimentalnoj RN.
Zaključak
Iako postoje podaci o molekularnim i staničnim patomehanizmima u toksičnosti bubrega izazvanoj zračenjem, oni su rijetki. Do danas precizna signalizacija i patomehanizmi nisu u potpunosti razjašnjeni. Postoje neki podaci o pacijentima, ali većina dolazi iz eksperimentalnih modela (uglavnom štakori i primati koji nisu ljudi). Sheme i doze primjene ionizirajućeg zračenja variraju, što dodatno otežava usporedivost. U mnogim aspektima, RN ima zajedničke značajke s akutnom ozljedom bubrega koja se transformira u kroničnu bubrežnu bolest. Akutni podražaj u RN je ionizirajuće zračenje, a uobičajeni završni stadij je fibroza bubrega s atrofijom organa i slabljenjem funkcije bubrega. Predloženo je da su oksidativni stres i upala relevantni patomehanizmi u latentnoj fazi, ali nema čvrstih dokaza ni za jedno od njih.
Čini se da je sustav renin-angiotenzin-aldosteron obećavajući kandidat. Inhibitori RAAS-a ublažavaju progresiju RN-a u pacijenata i na eksperimentalnim modelima. Vaskularna disfunkcija bubrega prisutna je u RN i može se ublažiti epoksieikosatrienskim kiselinama. Pokazalo se da je stanično starenje prisutno u eksperimentalnoj RN. Budući da je fibroza završni stadij RN, blokiranje taloženja izvanstaničnog matriksa može biti obećavajući cilj za buduće terapije. Još uvijek nedostaju biomarkeri za dijagnosticiranje i procjenu progresije i težine RN i potrebno ih je identificirati. Oni mogu ukazivati na nove putove za buduća istraživanja i terapijske ciljeve u RN.
Reference
1. Wild CP, Espina C, Bauld L, Bonanni B, Brenner H, Brown K, et al. Prevencija raka u Europi. Mol Oncol. 2019;13(3):528–34.
2. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Globalna statistika raka 2018: GLOBOCAN procjene incidencije i mortaliteta u svijetu za 36 vrsta raka u 185 zemalja. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394–424.
3. Bristow RG, Alexander B, Baumann M, Bratman SV, Brown JM, Camphausen K, et al. Kombinacija precizne radioterapije s molekularnim ciljanjem i imunomodulatorima: smjernice Američkog društva za radijacijsku onkologiju. Lancet Oncol. 2018;19(5):e240–51.
4. Cunha JAM, Flynn R, Belanger C, Callaghan C, Kim Y, Jia X, et al. Smjernice za budućnost brahiterapije. Semin Radiat Oncol. 2020;30(1):94–106.
5. Erbas B, Tuncel M. Procjena bubrežne funkcije tijekom terapije radionuklidima peptidnih receptora. Semin Nucl Med. 2016;46(5):462–78.
6. Orth M, Lauber K, Niyazi M, Friedl AA, Li M, Maihofer C, et al. Suvremeni koncepti kliničke radijacijske onkologije. Radiat Environ Biophys. 2014;53(1):1–29.
7. De Ruysscher D, Niedermann G, Burnet NG, Siva S, Lee AWM, Hegi‑ Johnson F. Toksičnost radioterapije. Nat Rev Dis Primeri. 2019; 5 (1): 13.
8. de Crevoisier R, Chauvet B, Barillot I, Lafond C, Mahe M, Delpon G. Radioterapija vođena slikom. Radioterapija raka. 2016;20(Dodatak):S27-35.
9. Teoh M, Clark CH, Wood K, Whitaker S, Nisbet A. Volumetrijska modulirana lučna terapija: pregled aktualne literature i kliničke uporabe u praksi. Br J Radiol. 2011;84(1007):967–96.
10. Gregoire V, Guckenberger M, Haustermans K, Lagendijk JJW, Menard C, Potter R, et al. Slikovno vodstvo u terapiji zračenjem za bolje izlječenje raka. Mol Oncol. 2020;14(7):1470–91.
11. Corradini S, Alongi F, Andratschke N, Belka C, Boldrini L, Cellini F, et al. MR‑ smjernice u kliničkoj stvarnosti: trenutni izazovi liječenja i buduće perspektive. Radiat Oncol. 2019;14(1):92.
12. Kugele M, Mannerberg A, Norring Bekke S, Alkner S, Berg L, Mahmood F, et al. Površinski vođena radioterapija (SGRT) poboljšava točnost postavljanja pacijenata s rakom dojke. J Appl Clin Med Phys. 2019;20(9):61–8.
13. Langendijk JA, Lambin P, De Ruysscher D, Widder J, Bos M, Verheij M. Odabir pacijenata za radioterapiju protonima s ciljem smanjenja nuspojava: pristup temeljen na modelu. Radiother Oncol. 2013;107(3):267–73.
14. Durante M, Orecchia R, Loefer JS. Terapija nabijenim česticama kod raka: klinička upotreba i buduće perspektive. Nat Rev Clin Oncol. 2017;14(8):483–95.
15. Paix A, Antoni D, Waissi W, Ledoux MP, Bilger K, Fornecker L, et al. Zračenje cijelog tijela u režimima kondicioniranja alogene transplantacije koštane srži: pregled. Crit Rev Oncol Hematol. 2018;123:138–48.
16. Schaue D, McBride WH. Mogućnosti i izazovi radioterapije u liječenju raka. Nat Rev Clin Oncol. 2015;12(9):527–40.
17. Wei J, Wang B, Wang H, Meng L, Zhao Q, Li X, et al. Oštećenje normalnog tkiva izazvano zračenjem: oksidativni stres i epigenetski mehanizmi. Oxid Med Cell Longev. 2019;2019:3010342.
18. Lord CJ, Ashworth A. Odgovor na oštećenje DNK i terapija raka. Priroda. 2012;481(7381):287–94.
19. Goldstein M, Kastan MB. Odgovor na oštećenje DNK: implikacije za odgovor tumora na zračenje i kemoterapiju. Annu Rev Med. 2015;66:129-43.
20. Mahamud O, So J, Chua MLK, Bristow RG. Ciljanje popravka DNK za preciznu radioterapiju: balansiranje terapeutskog omjera. Curr Probl Rak. 2017;41(4):265–72.