Punicinska kiselina i njezina uloga u prevenciji neuroloških poremećaja: Pregled, 1. dio

Sažetak:

Milijuni ljudi diljem svijeta pogođeni su neurodegenerativnim bolestima (ND). ND su karakterizirani progresivnim oštećenjem i smrću živčanih stanica praćenih visokim razinama upalnih biomarkera i stanjima oksidativnog stresa.

Neurodegenerativne bolesti, poput Alzheimerove bolesti i demencije, česte su bolesti s kojima se danas susrećemo. Te će bolesti uzrokovati smrt neurona i atrofiju moždanih stanica u mozgu pacijenta, uzrokujući kognitivni pad. Pamćenje je jedno od područja koje je najviše pogođeno.

Međutim, čak i pred ovim prijetnjama bolesti, ne bismo trebali odustati od ulaganja i rada na svom mentalnom zdravlju. Istraživanja pokazuju da aktivan način života, mentalno zdravlje i intelektualna vježba mogu u velikoj mjeri odgoditi napredovanje neurodegenerativnih bolesti i održati dobro pamćenje.

Na primjer, aerobne vježbe i trening mozga mogu poboljšati strukturu i funkciju mozga i odgoditi degradaciju kognitivnih funkcija. Hranjiva, uravnotežena prehrana, odgovarajući san i društvena interakcija također su važni čimbenici u održavanju dobrog zdravlja i mogu pomoći u prevenciji neurodegenerativnih bolesti i očuvanju pamćenja.

Drugi znanstvenici vjeruju da nam i samoučinkovitost i emocionalna ravnoteža mogu pomoći u očuvanju pamćenja. Na primjer, kada vidimo sebe kako rješavamo problem ili ostvarujemo cilj, osjećamo se samopouzdanije i sretnije, a ti nam osjećaji mogu pomoći u održavanju mentalnog zdravlja, što zauzvrat pomaže u održavanju dobrog pamćenja.

U svakodnevnom životu također možemo izvoditi neke jednostavne treninge kako bismo poboljšali pamćenje. Na primjer: pamćenje telefonskih brojeva, rođendana, imena i drugih informacija, čitanje članaka naglas i prisjećanje sadržaja vrlo su učinkovite metode.

Iako je neurodegenerativna bolest ozbiljna bolest, ona nas također podsjeća da zadržimo dobre životne navike i pozitivan stav kako bismo osigurali svoje mentalno zdravlje i pamćenje te učinili svoj život zdravijim, ispunjenijim i boljim! Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje jer je Cistanche deserticola tradicionalni kineski ljekoviti materijal koji ima mnogo jedinstvenih učinaka, a jedno od njih je i poboljšanje pamćenja. Djelotvornost Cistanche deserticola proizlazi iz brojnih aktivnih sastojaka koje sadrži, uključujući taninsku kiselinu, polisaharide, flavonoidne glikozide itd. Ovi sastojci mogu promicati zdravlje mozga na različite načine.

Pritisnite Know Short-term Memory kako poboljšati

Punicinska kiselina, glavna bioaktivna komponenta ulja sjemenki nara (Punica granatum), je omega-5 izomer konjugirane -linolne kiseline koja je pokazala jake antioksidativne i protuupalne učinke koji pridonose njenom pozitivnom učinku protiv širokog niza bolesti. Punicinska kiselina smanjuje oksidativno oštećenje i upalu povećavajući ekspresiju receptora aktiviranih proliferatorom peroksisoma.

Osim toga, može smanjiti stvaranje taloga beta-amiloida i tau hiperfosforilaciju povećanjem ekspresije proteina GLUT4 i inhibicijom hiperaktivacije kalpaina. Mikrokapsulirani nar, s visokim razinama punicinske kiseline, povećava antioksidacijsku aktivnost PON1 u HDL-u. Isto tako, kapsulirane formulacije nara s visokim razinama punicinske kiseline pokazale su povećanje aktivnosti antioksidansa PON1 u HDL-u.

Zbog ograničene moždane propusnosti punicinske kiseline, razvijene su različite formulacije za isporuku kako bi se pojačala biološka aktivnost punicinske kiseline u mozgu, smanjujući simptome neuroloških poremećaja.

Punicinska kiselina je važan nutraceutik u prevenciji i liječenju neurodegenerativnih bolesti kao što su Alzheimerova, Parkinsonova i Huntingtonova bolest.

Ključne riječi: antioksidans; konjugirana linolna kiselina; krvno-moždana barijera; Alzheimerova bolest; Parkinsonova bolest; Huntingtonova bolest; neurodegeneracija.

1. Uvod

Neke od najraširenijih bolesti koje mogu uzrokovati gubitak neovisnosti u starijim populacijama su neurodegenerativne bolesti (ND), koje su sve učestalije. Neurodegenerativni proces je progresivni gubitak funkcije ili smrt stanica središnjeg živčanog sustava, što uzrokuje povećanje motoričkih i kognitivnih oštećenja s vremenom [1].

Među najraširenijim ND su Alzheimerova bolest (AD) i frontotemporalna demencija, Parkinsonova bolest (PD), Huntingtonova bolest (HD), amiotrofična lateralna skleroza (ALS) i višestruke spinocerebelarne ataksije. Učestalost AD-a u populaciji od 85 i više godina je oko 30%, dok je PD oko 2% u osoba starijih od 65 godina, a ALS-a prijavljeno je 1-2 slučaja na 100,000 ljudi godišnje, a očekuje se da će incidencija naglo rasti kao populacije [2].

Stoga postoji potreba za provedbom novih preventivnih mjera i razvojem novih tretmana za rane faze neurodegeneracije. Svjetska zdravstvena organizacija procjenjuje da je globalni društveni trošak demencije 818 milijardi USD, što odgovara 1,1% svjetskog bruto domaćeg proizvoda. Prevalencija AD u Latinskoj Americi je čak 8,5%.

Štoviše, očekuje se da će do 2030. oko 65,7 milijuna živjeti s demencijom, a oko 115,4 milijuna do 2050. [3]. Smrtnost i invalidnost ljudi uzrokovani ovim neurološkim poremećajima su se povećali, stoga ih se smatra globalnim javnozdravstvenim izazovom. Budući da se očekuje da će incidencija rasti s porastom populacije, pronalaženje novih rješenja i strategija za liječenje neurodegenerativnih bolesti sve je hitniji cilj. Budući da su oksidativno oštećenje i upala ključni putevi u razvoju neurodegeneracije, fitokemikalije s pojačanim antioksidativnim i protuupalnim svojstvima se istražuju kako bi pomogle u prevenciji neurodegeneracije i zaustavile progresiju bolesti.

Šipak (Punica granatum) je drevno i prilagodljivo voće porijeklom iz Zapadne Azije koje pripada obitelji Punicaceae. Uzgaja se diljem svijeta, uključujući zemlje Bliskog istoka, Azije, Europe i Amerike, uglavnom u suptropskim i tropskim područjima pod promjenjivim klimatskim uvjetima [4,5]. Otprilike 50% ukupne težine ploda odgovara kori, koja je važan izvor fenolnih spojeva, minerala i složenih polisaharida. U međuvremenu, jestivi dio ploda nara sastoji se od plodova (40%) bogatih vodom, šećera, pektina i sjemenki (10%) [6].

Sjemenke nara sadrže mnoge komponente poput polifenola i masnih kiselina koje doprinose njihovom blagotvornom djelovanju. Ulje sjemenki nara (PSO) predstavlja oko 12% odnosno 20% ukupne težine sjemena [7]. PSO sadrži 14 masnih kiselina, od kojih je najzastupljenija punicinska kiselina 50–8{{20}}% [7–9], zatim linolna kiselina (13–20%), palmitinska kiselina (6-9%), stearinska kiselina (2-3%), oleinska kiselina (8-9%), linolenska kiselina (0,06-0,08%) i arahidna kiselina (0,68-0,90%) [9].

Punicinska kiselina, glavna bioaktivna komponenta PSO-a, pokazalo se da postiže snažan antioksidativni učinak koji pridonosi njenom pozitivnom učinku protiv širokog spektra bolesti kao što je osteoporoza, ima svojstva protiv pretilosti, povećava ekspresiju antioksidansa i gena povezanih s metabolizmom lipida i modificira sastav i funkciju lipoproteina visoke gustoće (HDL) [10-13].

Punicinska kiselina je omega-5 izomer konjugirane -linolenske kiseline (CLnA) i pokazuje strukturne sličnosti s konjugiranom linolnom kiselinom (CLA) [12]. Sama po sebi, punicinska kiselina posjeduje širok spektar bioloških učinaka kao što su protuupalna, antidijabetička, pretilost, antiproliferativna i antikarcinogena svojstva [14,15]. Glavni biološki mehanizam opisan za punicinsku kiselinu uključuje modulaciju diferencijalne ekspresije receptora aktiviranih proliferatorom peroksisoma (PPAR), koji kontroliraju ekspresiju gena uključenih u diferencijaciju i proliferaciju stanica, reguliraju enzime uključene u metabolizam lipida i homeostazu glukoze.

Osim toga, PPAR su usko povezani s aktivacijom i proizvodnjom proupalnih biomarkera [16-19]. Dok antioksidativna i protuupalna svojstva punicinske kiseline mogu pružiti blagotvorne učinke na liječenje ND-a, način na koji ona stupa u interakciju u različitim putovima koji se odnose na napredovanje ND-a može joj dati prednosti u odnosu na druge antioksidativne nutraceutike.

Ovaj pregled ima za cilj predstaviti pregled trenutnog znanja o potencijalnim dobrobitima punicinske kiseline u neurološkim poremećajima i molekularnom mehanizmu uključenom u njezine učinke.

2. Glavni putovi uključeni u neurološke bolesti

Iako sve ND imaju različitu patologiju i simptomatologiju, njihovi putovi dijele neke zajedničke osobine. Konceptualni model koji klasificira različite putove uključene u neurodegeneraciju razvijen je uzimajući u obzir četiri glavna modela djelovanja [20] (Slika 1).

Općenito, putovi koji doprinose preživljavanju i degeneraciji neurona uključuju: (1) unutarstanične mehanizme kao što su apoptoza [21], autofagija [22], mitohondrijska funkcija, oksidativno oštećenje i popravak [23], ubikvitin/proteasom [24], (2 ) lokalno tkivno okruženje kao što je stanična adhezija [25], endocitoza, neurotransmisija [26], prioni/prenosivi faktor [27], (3) sistemsko okruženje kao što je upala/imunološki odgovor [28], metabolizam lipida/endokrini [29], mozak vaskulatura [30], (4) i mehanizmi povezani sa starenjem [31], na primjer, epigenetika [32], neurotrofni čimbenici [33] i telomeri [34]. Sve ove komponente su visoko povezane i međusobno djeluju kako bi modulirale neurodegenerativni proces (Slika 2).

2.1. Intracelularni mehanizam

Među unutarstaničnim mehanizmima povezanim s preživljavanjem i degeneracijom neurona, oštećenje DNK i neispravni popravak najčešći su znakovi koji dijele mnoge ND sa značajkama progresivnih poremećaja kretanja.

Visoka koncentracija reaktivnih kisikovih vrsta (ROS) može uzrokovati nakupljanje oksidativnih oštećenja DNA u njezinoj sekvenci i epigenetskim modifikacijama [24]. Izmijenjena ekspresija gena mogla bi uzrokovati gubitak normalne neuralne funkcije i progresivno potaknuti programiranu staničnu smrt i gubitak neurona [22]. Mitohondriji su glavni izvor stanične proizvodnje ROS-a, a otkriveno je da oksidativno oštećenje može pospješiti -sinukleinsku agregaciju i utjecati na amiloid- (A) i druge proteine ​​povezane sa starenjem i ND [22,35]. U dugoživućim, nemitotičkim stanicama kao što su Kao neuroni, obilje ROS uzrokuje oksidativni stres i slabljenje antioksidativne obrane, što rezultira disfunkcijom mitohondrija i inicijacijom kaskade stanične smrti [36].

Višestruke studije povezuju učinke dušikovog oksida i ROS-a s ND-ovima, uključujući nitraciju Lewisovih tjelešaca u demenciji s Lewisovim tjelešcima i Alzheimerovoj bolesti (AD), nitraciju -sinukleina u bolesnika s multisistemskom atrofijom, raširenim nitratnim tau proteinima u AD-u i frontotemporalnoj demenciji s Parkinsonizmom. Smanjene razine dušikovog oksida doprinose regulaciji A u cerebrovaskularnom sustavu, a inhibicija dušikovog oksida odgađa napredovanje patologije Parkinsonove bolesti [37].

Isto tako, čimbenik nekroze tumora-alfa (TNF-) je protivupalni citokin povezan s patogenezom ND kroz sistemsku upalu [38]. Anti-TNF-terapije predložene su u nekoliko studija za smanjenje ADpatologije, smanjenje taloženja amiloida i smanjenje oštećenja neurona [39]. Osim toga, inzulinska rezistencija mozga opisana je kao čimbenik koji izaziva kognitivna oštećenja i neurodegeneraciju.

Razine inzulina u mozgu smanjuju se tijekom starenja i Alzheimerove bolesti, što rezultira inhibicijom nekoliko fosfataza uključenih u defosforilaciju Tau, što rezultira taloženjem i nakupljanjem izvanstaničnih amiloidnih (A) plakova [40,41].

Slika 2. Shematski prikaz zajedničkih fiziopatoloških obilježja u neurodegenerativnim bolestima (ND): (1) Mitohondrijska disfunkcija zbog oksidativnog stresa, starenja ili zbog oštećenja genetskih ili okolišnih čimbenika, što rezultira prekomjernom proizvodnjom ROS-a, koji može aktivirati p53 i Bax ( apoptotički regulator) translokacija koja omogućuje otpuštanje citokroma C (Cyt C) Slika 2.

Shematski prikaz zajedničkih fiziopatoloških obilježja u neurodegenerativnim bolestima (ND): (1) Mitohondrijska disfunkcija zbog oksidativnog stresa, starenja ili zbog oštećenja genetskih ili okolišnih čimbenika, što rezultira prekomjernom proizvodnjom ROS-a, koji može aktivirati p53 i Bax (apoptotski regulator) translokacija koja omogućuje otpuštanje citokroma C (Cyt C) što dovodi do aktivacije (Cas 9) i kaspaze 3 (Cas3), što dovodi do oštećenja DNA i stanične smrti ili (2) apoptoze.

Isto tako, prekomjerna proizvodnja ROS-a također dovodi do oksidativnog stresa i (3) peroksidacije lipida, što može dovesti do agregata proteina kao što je -sinuklein, kao i pogrešno presavijenog amiloidnog peptida, pri čemu potonji postaje amiloidni (A) plak koji utječe na signalizaciju neurona izazvanu (4) Kolinergička insuficijencija. Zauzvrat, nakupljanje A plaka izaziva (5) aktivaciju mikroglije uz istodobno oslobađanje (6) upalnih citokina i proizvodi neuroinflamaciju.

S druge strane, (7) disregulacija Ca2+ zbog depolarizacije neuronske membrane mogla bi izazvati sinaptičke nedostatke i pospješiti nakupljanje A plakova, i (8) neurofibrilarne spletove kroz aktivaciju kalpaina. Uz to, kontinuirani dotok kalcija rezultira prekomjernom aktivacijom neuronske sintaze dušikovog oksida (nNOS), s povećanjem sinteze dušikovog oksida što dovodi do oksidativnog/nitrozativnog stresa i generalizirane upale mozga. Štoviše, nakupljanje ROS-a inducira(9) aktivaciju kinaze (glikogen sintaza kinaza-3, GSK-3) i inducira tau hiperfosforilaciju, potičući nakupljanje A plakova.

Akumulacija A oligomera uzrokuje uklanjanje inzulinskih receptora (IRS) sa površine stanice, izazivajući (10) neuronsku inzulinsku rezistenciju i inhibirajući aktivaciju transportera glukoze tipa 4 (GLUT 4). Disfunkcionalna inzulinska signalizacija dovodi do sisavca ciljanog puta rapamicina (mTOR) i rezultira (11) neuspjehom autofagije u nakupljanju A plakova.

Konačno, sintetizirani kolesterol veže apolipoprotein E (APOE) u čestice APOE-kolesterola (APOE-CH). APOE–CH čestice se internaliziraju u neurone, a slobodni kolesterol se metabolizira u 24-hidroksikolesterol (24-OHC), koji zatim prolazi kroz krvno-moždanu barijeru (BBB) ​​i ulazi u plazmu, dok plazma (12 ) 27 hidroksilni kolesterol (27-OHC) teče u mozak, povećavajući razinu -sinukleina i na kraju formira Lewyjeva tjelešca (LB). Stražnje linije označavaju stimulaciju, dok crvene linije označavaju inhibiciju.

2.2. Okruženje lokalnog tkiva

Progresivna agregacija pogrešno savijenih proteina koji ozbiljno utječu na lokalno tkivo, stvarajući oštećenja, patološka je značajka koja karakterizira neurodegenerativne bolesti [42]. Ovi krivo presavijeni proteini su podvrgnuti razgradnji proteina, poput proteasoma. Inhibicija putova razgradnje proteina dovodi do stvaranja otpornih na proteazu, čime se smanjuje razmnožavanje agregiranih proteina koji potiču pogrešno savijanje staničnih proteina [43].

Isto tako, autofagija je glavni mehanizam odgovoran za uklanjanje agregata proteina, disfunkcionalnih staničnih organela i patogena za održavanje stanične homeostaze. Nakupljanje nezrelih autofagnih vakuola (AV) kao posljedica poremećenog procesa autofagije uobičajena je karakteristika opažena u mozgu pacijenata s Alzheimerovom bolešću.

Pokazalo se da je cilj signalizacije rapamicina (mTOR) kod sisavaca inhibiran u korteksu i hipokampusu odraslih miševa modela AD. Moždana inzulinska rezistencija izaziva promjene u inzulinu/inzulinu sličnom faktoru rasta (IGF-1)-PI3K(fosfoinozitid 3-kinaza klase I)-Akt putu, što rezultira nenormalnom aktivacijom mTOR signalizacije, koja negativno regulira autofagiju indukcija [44-46].

2.3. Sustavno okruženje

Promjene u sustavnom okruženju kao što je upala uobičajene su u neurodegenerativnim bolestima kao što su AD i Parkinsonova bolest (PD) i mogu uzrokovati, zajedno s oksidativnim stresom, poremećaje u sastavu proteoma lipoproteina visoke gustoće (HDL) [47]. Cirkulirajući HDL osigurava otpornost na cerebrovaskularnu disfunkciju kod AD, koja igra važnu ulogu u metabolizmu i homeostazi mozga, prigušujući klirens A i tau i tako dovodeći do stvaranja neuritskih plakova i neurofibrilarnih čvorova [48].

2.4. Mehanizam starenja

Sastav masnih kiselina i fluidnost moždanih membrana mijenjaju se s godinama. Polinezasićene masne kiseline (PUFA) kao što su dokozaheksaenska kiselina (DHA, 22:6 n-3) i arahidonska kiselina (AA, 20:4 n{{5} }) su najzastupljenije i najvažnije PUFA u mozgu i igraju ključnu ulogu u starenju i neurodegeneraciji. U starijih osoba, DHA i AA smanjuju membrane orbitofrontalnog korteksa. Specifični nedostatak DHA može biti uzrokovan starenjem povezanim smanjenjem aktivnosti enzima uključenih u regulaciju sinteze DHA, unosa i sklapanja u fosfolipide u mozgu (Zhang et al., 2018.).

U međuvremenu, visoka potrošnja omega-3 i omega-6 PUFA povoljna je za pamćenje zdravih starijih odraslih osoba. Ovaj proces je posredovan cjelovitošću i očuvanjem mikrostrukture bijele tvari forniksa u mozgu (Zamroziewicz et al., 2017). Nekoliko PUFA kao što su DHA i AA se proučavaju za razvoj novih tretmana protiv ND-a i neurodegeneracije [49, 50].

Punicinska kiselina (18:3, ∆9cis, 11trans,13cis, n-5) obećavajući je kandidat čiji mehanizam djelovanja tek treba u potpunosti razumjeti. Sljedeći odjeljak odnosit će se na značajke i mehanizme od interesa za punicinsku kiselinu i njihov potencijalni odnos s prevencijom ND-a.

For more information:1950477648nn@gmail.com