Zaštitna svojstva GLP-1 i povezanih peptidnih hormona u neurodegenerativnim poremećajima, 2. dio

6|GLP-1 MIMETICI IMAJU PROTUUPALNA SVOJSTVA

Progresivne neurodegenerativne bolesti kao i moždani udar izazivaju akroničnu upalnu reakciju u mozgu (Clark & ​​Vissel, 2018; deOliveira Manoel & Macdonald, 2018; Ferrari & Tarelli, 2011; Lukiw & Bazan, 2000).

Kako se trend starenja stanovništva nastavlja intenzivirati, degenerativne bolesti postale su predmet velike brige. Mnogi ljudi vjeruju da će pamćenje postupno slabiti s godinama. Međutim, nije tako. Pamćenje većine starijih osoba ne mijenja se značajnije pod utjecajem degenerativnih bolesti.

Degenerativne bolesti obično pogađaju neuralno tkivo, što dovodi do problema kao što su intelektualni pad i kognitivna disfunkcija. Na primjer, Alzheimerova bolest je česta degenerativna bolest koja uzrokuje smrt i atrofiju neurona u mozgu, čime utječe na funkcije kao što su učenje, kretanje, razmišljanje i pamćenje. Dakle, koliko degenerativne bolesti utječu na pamćenje?

Najnovija istraživanja pokazuju da utjecaj degenerativnih bolesti na pamćenje nije apsolutan. Iako te bolesti mogu u određenoj mjeri utjecati na pamćenje starijih osoba, taj utjecaj nije nužno smrtonosan ili nepovratan. Naprotiv, mnoge starije osobe još uvijek mogu zadržati dobro pamćenje nakon što su preboljeli degenerativne bolesti, pa čak i poboljšati svoje pamćenje kroz aktivnu samokontrolu i mjere liječenja.

Na primjer, starije osobe mogu održati dobro pamćenje razvijanjem zdravih životnih navika. Mjere poput održavanja umjerene tjelovježbe, uravnotežene prehrane, dovoljno sna i održavanja društvenih aktivnosti i aktivnosti učenja mogu učinkovito smanjiti utjecaj degenerativnih bolesti na pamćenje.

Osim toga, starije osobe također mogu poboljšati svoje pamćenje kontinuiranim učenjem i obukom. Kao što su vježbanje pamćenja, učenje novih znanja, igranje intelektualnih igara, sudjelovanje u društvenim aktivnostima itd., mogu pomoći starijim osobama da održe vitalnost i osjetljivost svog pamćenja. Na taj se način, čak i ako starije osobe boluju od degenerativnih bolesti, njihovo pamćenje još uvijek može održati na relativno dobroj razini.

Ukratko, ne postoji nužna veza između degenerativnih bolesti i pamćenja, a pamćenje možemo zaštititi i unaprijediti nizom učinkovitih mjera. Starije osobe trebaju zadržati pozitivan i samopouzdan stav, iskoristiti svaku priliku u životu, više sudjelovati u društvenim aktivnostima i aktivnostima učenja te snažno njegovati sposobnost pamćenja kako bi, čak i ako boluju od degenerativnih bolesti, mogli živjeti ispunjeno, ugodno i sretno život. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche može značajno poboljšati pamćenje jer Cistanche ima antioksidativno, protuupalno i anti-age djelovanje, što može pomoći u smanjenju oksidacije i upalnih reakcija u mozgu, čime štiti zdravlje živčani sustav. Osim toga, Cistanche također može pospješiti rast i popravak živčanih stanica, čime se poboljšava povezanost i funkcija neuronskih mreža. Ovi učinci mogu poboljšati pamćenje, sposobnost učenja i brzinu razmišljanja, a također mogu spriječiti pojavu kognitivne disfunkcije i neurodegenerativnih bolesti.

Kliknite na 10 načina za poboljšanje pamćenja

Ovaj sekundarni nizvodni proces uzrokuje daljnje neurodegenerativne učinke putem aktivacije imunoloških stanica kao što je mikroglija u mozgu. Ove stanice otpuštaju proupalne citokine i slobodne radikale kao što je dušikov oksid (NO), koji je neurotoksičan (Ayasolla et al., 2004).

Neurodegenerativni učinci kronične upale igraju glavnu ulogu u napredovanju bolesti (Arnon & Aharoni, 2009.), a istraživanje protuupalnih lijekova za takva stanja je u tijeku (Aisen, 2002.; Cole i sur., 2004.; Griffin, 2008.; Leeet sur., 2010).

Stoga je od velikog interesa primijetiti da GLP{0}}mimetici imaju protuupalna svojstva. Nekoliko je studija pokazalo da i aktivirana mikroglija i aktivirani astrociti, koji sudjeluju u imunološkom/upalnom odgovoru, induciraju ekspresiju GLP{2}} receptora.

Liječenje GLP-1 spriječilo je otpuštanje IL-1 izazvano endotoksinom iz ovih stanica (Chowen i sur., 1999; Iwai i sur., 2006; Ohshima i sur., 2015). IL-1ß djeluje proupalno i smanjuje prijenos neurona dok povećava signalizaciju povezanu s apoptozom (Rothwell & Hopkins, 1995.).

Nadalje, eksendin-4 može smanjiti adheziju monocita na endotel aorte u upalnom odgovoru kod ateroskleroze i također sprječava oslobađanje citokina i kemokina izazvano lipopolisaharidima (Arakawa et al., 2010.) i može spriječiti povećanje mikrovaskularne propusnosti ( Dozier i sur., 2009).

Testirali smo učinke GLP-1 analognog liraglutida na APP/PS1 mišjem modelu Alzheimerove bolesti, koji razvija kroničnu upalnu reakciju u mozgu.

Liraglutid je smanjio broj aktiviranih mikroglija i astroglija (McClean i sur., 2011.; McClean & Holscher, 2014.b). Budući da to može biti neizravan učinak zbog smanjenja amiloida u mozgu koji može smanjiti odgovor na upalu, ovu smo studiju pratili drugom studijom koja je mjerila učinke liraglutida samo na upalu.

Poznato je da izlaganje rendgenskim zrakama izaziva upalnu reakciju. Ekspresija proupalnih citokina i sintaze dušikovog oksida nakon izlaganja mozgova miševa rendgenskim zrakama značajno je smanjena liraglutidom (Parthasarathy & Holscher, 2013b).

Nadalje, liraglutid je smanjio razinu aktivirane mikro- i astroglije te razine proupalnih citokina u studiji upale izazvane intracerebroventrikularnom (icv) injekcijom palmitata (Barreto-Viannaet al., 2017.).

Druga studija koja je testirala liraglutid na 5xFAD mišjem modelu Alzheimerove bolesti pokazala je jasne protuupalne učinke smanjenjem aktiviranih razina glije (Paladugu et al., 2021.). Važno je da je liraglutid pokazao jasna protuupalna svojstva u studiji na primatima gdje su amiloidni oligomeri ubrizgani u cerebralnu komoru kako bi se inducirao upalni odgovor.

Liječenje liraglutidom smanjilo je upalu, smanjio gubitak sinapsi, poboljšalo kogniciju i ponovno senzibiliziralo inzulinsko signaliziranje (Batista et al., 2018; Lourenco et al., 2013).

U životinjskim modelima Parkinsonove bolesti, agonisti GLP{0}} receptora pokazuju ista protuupalna svojstva. U MPTP mišjem modelu Parkinsonove bolesti, mi i drugi smo otkrili da su aktivacija mikroglije i povećanje proupalnih citokina u mozgu znatno smanjeni agonistima GLP{2}}receptora (Feng et al., 2018; Liu, Jalewa, i sur., 2015.; Zhanget sur., 2015., 2018., 2019.).

U štakorskom modelu Parkinsonove bolesti s 6-hidroksidopaminom (6-OHDA), nadalje smo pronašli smanjenje upalnog odgovora izazvanog toksinom (Jalewa i sur., 2017.; Zhang i sur., 2020.).

7|GLP-1 MIMETICI DJELUJU EUROPROTEKTIVNO U ŽIVOTINJSKIM MODELIMA ALZHEIMEROVE BOLESTI

U nekoliko modela Alzheimerove bolesti kod glodavaca, utvrđeno je da su agonisti GLP{0}} receptora neuroprotektivni. Agonisteksendin-4 (eksenatid) receptora GLP-1 pokazao je zaštitne učinke u modelu trostrukog transgenog miša koji eksprimira ljudski mutirani amiloidni beta prekursorski protein (APP), presenilin-1 (PSEN1) i protein tau povezan s mikrotubulama (MAPT) geni koji su povezani s ranom pojavom Alzheimerove bolesti i frontotemporalnom demencijom (FTD) (Li et al., 2010). Liraglutid (Victoza) (Courrèges et al., 2008) pokazao je neuroprotektivne učinke u tgAPP/PS1 modelu miša od Alzheimerove bolesti.

Gubitak pamćenja, oslabljen sinaptički prijenos (dugoročno potenciranje; LTP) u hipokampusu, gubitak sinapse, kronična upala u mozgu, opterećenje amiloidnim plakovima u korteksu i ukupne razine amiloida u korteksu bili su znatno smanjeni (McClean et al., 2011. ).

U modelu tripletgAPP/PS1/tau miša, liraglutid je poboljšao učenje i pamćenje, smanjio razine hiperfosforiliranog tau i zapetljanja, povećao fosforilaciju ERK i smanjio fosforilaciju JNK, obje kinaze koje su uključene u upalu.

Liraglutid je nadalje smanjio broj degenerativnih neurona u hipokampusu i korteksu (Chen i sur., 2017.). U drugim studijama, liraglutid je imao neuroprotektivne učinke u 14- do 16-mjesečnih APP/PS1 miševa, što ukazuje da liječenje čak i u uznapredovalim stadijima Alzheimerove bolesti još uvijek može imati koristi (McClean & Holscher, 2014.a) .

U akroničkoj 8-mjesečnoj studiji, liraglutid je smanjio ključne patološke markere Alzheimerove bolesti kao što su oštećenje pamćenja, sinaptički gubitak, smanjeno opterećenje amiloidnim plakovima i kronična upala u mozgu te stoga ima potencijal da se koristi kao profilaktičko liječenje (McClean i sur., 2015). Druge studije uspjele su reproducirati zaštitne učinke liraglutida na mišjim modelima Alzheimerove bolesti (Holubova i sur., 2018; Parthasarathy & Holscher, 2013a; Qi i sur., 2016; Salles i sur., 2020).

Agonist GLP{0}} receptora liksisenatid (Lyxumia®) ima usporedive zaštitne učinke u modelu APP/PS1 (McClean & Holscher, 2014.b). Liraglutid je nadalje pokazao zaštitne učinke u modelu APP/PS1/tau Alzheimerove bolesti i u modelu štakora gdje je amiloid ubrizgan u mozak (Cai et al., 2014.).

Jedna studija nije uspjela pronaći neuroprotektivne učinke liraglutida u dva mišja modela Alzheimerove bolesti. Razlog tome može biti taj što je studija sadržavala nekoliko nedostataka. Na primjer, korišten je transgeni model miša koji izražava mutaciju LondonAPP, koja pretežno razvija unutarstanične amiloidne agregate i vrlo malo izvanstaničnih plakova (Dewachter et al., 2000.).

Nažalost, autori su u ovom modelu mjerili samo amiloidne plakove, a ne biomarkere za upalu ili signaliziranje faktora rasta, te su otkrili da liraglutid nije imao učinak na opterećenje plakovima (Hansen et al., 2016.).

Liraglutid je pokazao zaštitne učinke kod ljudskog P301L mutiranog tau gena miša s ekspresijom, modela demencije frontotemporalnog režnja. Liraglutid smanjuje motorna oštećenja i količinu zapetljanja i hiperfosforiliranog tauina u mozgu (Hansen, Fabricius i sur., 2015.).

U mišjem modelu ubrzanog starenja SAMP8, liraglutid je poboljšao formiranje pamćenja i smanjio gubitak neurona u hipokampusu (Hansen, Barkholt i sur., 2015.).

Liraglutid je nadalje poboljšao desenzibilizaciju inzulina i kroničnu upalu u mozgu izazvanu injekcijom amiloidnih oligomera u korteks cynomolgus majmuna.

Razina sinaptičkih markera također je zaštićena od učinaka amiloida u mozgu, što ukazuje da je spriječen sinaptički gubitak (Batista et al., 2018; Lourenco et al., 2013). Važno je da GLP{2}} receptoragonisti mogu normalizirati proliferaciju i neurogenezu neuronskih progenitorskih stanica u hipokampusu miševa (During i sur., 2003; Hamilton i sur., 2011; Hunter i Holscher, 2012; Li i sur., 2010; McClean et al., 2011.; Parthasarathy & Holscher, 2013.a; Porter, Irwin, et al., 2010.; Porter, Kerr, et al., 2010.).

Još jedna važna fiziološka uloga mimetika GLP-1 je ta da štiti stanice od toksičnosti stresa endoplazmikretikuluma i oštećenja autofagije (Panagakiet sur., 2017.; Sharma et al., 2013.).

8|GLP-1 MIMETICI POKAZUJU ZAŠTITNE UČINKE NA ŽIVOTINJSKIM MODELIMA PARKINSONOVE BOLESTI

GLP{0}} mimetički eksendin-4 pokazao je dobre zaštitne učinke u nekoliko životinjskih modela Parkinsonove bolesti. U 6-modelu lezije OHDA u štakora, lijek je zaštitio dopaminske neurone i poboljšao motoričku aktivnost (Bertilsson i sur., 2008; Harkavyi i sur., 2008).

Eksendin-4 je imao slične zaštitne učinke u MPTP mišjem modelu Parkinsonove bolesti (Kim i sur., 2009.; Li i sur., 2009.). U zasebnoj studiji, eksendin-4 je imao dobre zaštitne učinke u rotenonskom štakorskom modelu Parkinsonove bolesti.

Rotenon je pesticid koji može izazvati Parkinsonovu bolest kod ljudi (Aksoy et al., 2017.). I liraglutid i liksisenatid djeluju protektivno u MPTP mišjem modelu Parkinsonove bolesti.

Motorna koordinacija je poboljšana i neuroni u substantia nigra (SN) su zaštićeni s oba lijeka. Proapoptotičke mitohondrijske razine BAX/BAD bile su smanjene, dok je signalizacija drugog glasnika povezana s inzulinom normalizirana (Liu, Jalewa i sur., 2015.). Nedavno je GLP-1 analogni semaglutid (Ozempic®) otporan na proteazu dugog djelovanja stavljen na tržište kao lijek za dijabetes melitus tipa 2 (Dhillon, 2018.).

U MPTP mišjem modelu Parkinsonove bolesti, utvrđeno je da semaglutid ima dobra neuroprotektivna svojstva na motoričku aktivnost, razine dopamina, dopaminske neurone u SN-u i smanjenje upale, kao i razine -sinukleina (Zhang et al., 2018; Zhanget sur., 2019).

Ovi ohrabrujući predklinički rezultati sugeriraju da su GLP{0}}analozi održiva strategija za liječenje Parkinsonove bolesti (Bae & Song, 2017.; Candeias i sur., 2015.; Hölscher, 2018.; Wicinski i sur., 2019.).

9|GLP-1 MIMETICI SU ZAŠTITNI NEŽIVOTINJSKI MODELI EPILEPSIJE

Testirali smo GLP-1 analogni liraglutid u litij-pilokarpin životinjskom modelu epilepsije. Liječenje jednom dnevno tijekom 7 dana nakon indukcije epilepsije smanjilo je odgovor kronične upale u mozgu kao što je prikazano smanjenim brojem aktiviranih mikroglija i astrocita i smanjenim razinama TNF-a i IL-1ß u hipokampusu.

Marker za mitohondrijsku apoptozu BAX (Bcl-2-poput proteina 4) smanjen je, a faktor preživljavanja mitohondrija anti-apoptotski protein (Bcl-2) poboljšan je liraglutidom (Wang et al., 2018). Druga studija testirali su liraglutid na dva različita životinjska modela epilepsije, mišjem modelu intrahipokampalne kainske kiseline (KA) epilepsije temporalobe i WAG/Rij štakorskom modelu epileptogeneze odsutnosti.

Liraglutid je smanjio razvoj spontanih napadaja kod epilepsije izazvane kainatom. Oštećenje pamćenja i ponašanje nalik anksioznosti na otvorenom su se poboljšali.

U testu prisilnog plivanja liraglutid je pokazao antidepresivne učinke. Liraglutid nije modificirao epileptogeni proces koji je u osnovi razvoja apsansnih napada kod WAG/Rij štakora, ali je pokazao antidepresive u testu prisilnog plivanja (Citraro et al., 2019.).

Druga studija usporedila je antiepileptik levetiracetam s učincima liraglutida, bilo u odvojenim skupinama ili u kombinaciji. U pentilenetetrazolskom (PTZ) modelu paljenja, levetiracetam je imao antiepileptička svojstva kao što se i očekivalo, ali je pojačao depresivno ponašanje kod štakora. Levetiracetam je nadalje inducirao prodepresivni učinak i oslabio izbjegavanje-pamćenje u kontrolama koje nisu liječene pentilentetrazolom.

Liraglutid je odgodio, ali nije spriječio potpunu epilepsiju. Liraglutid je spriječio ponašanje nalik depresiji izazvano kindlingom pentilentetrazolom i liječenjem pentilentetrazolom + levetiracetamom.

Kombinacija levetiracetam + liraglutid štitila je od anksioznosti izazvane pentilentetrazolom i oštećenja lokomocije i spoznaje. Kombinacija levetiracetam + liraglutid nadalje je imala antioksidativne i protuupalne učinke i smanjila razine nitrita i peroksidaciju lipida u mozgu, dok je povećala razine reduciranog glutationa.

Sam liraglutid ili levetiracetam + liraglutid kao kombinacija povećali su razine hipokampalnog moždanog neurotrofičnog čimbenika (BDNF) (de Souza et al., 2019.).

U zasebnoj studiji testiranja učinaka liraglutida na modelu miša s pentilentetrazolom, predtretman liraglutidom spriječio je težinu napadaja, normalizirao aktivnost ponašanja i kogniciju, smanjio oksidativni stres i promijenio razine neurotransmitera kao što su glutamat, dopamin/noradrenalin i serotonin u mišjem mozgu.

Ekspresija GLP{0}} receptora u mozgu također je bila regulirana prema gore (Koshal & Kumar, 2016.b). Ista skupina testirala je liraglutid u drugom modelu epilepsije, modelu rožnice miša, gdje je zapaljenje izazvano električnom stimulacijom.

Mjereći iste parametre kao u svojoj prvoj studiji, pronašli su isti profil poboljšanja i neuroprotektivnih učinaka u mozgu (Koshal & Kumar, 2016.a).

U mišjem modelu aDravet sindroma, koji je otporan oblik epilepsije tipično uzrokovan heterozigotnim mutacijama gena Scn1a za naponski uvjetovani natrijev kanal Nav1.1, liraglutid je značajno ublažio napadaje zabilježene u elektroencefalogramu (EEG). Lijek je poboljšao kognitivna oštećenja i smanjio broj nekrotičnih neurona u hipokampusu.

Apoptozna kinasekaspaza-3 je smanjena i aktivnost mTOR se poboljšala. Ovo pokazuje da je apoptoza smanjena i signalizacija faktora rasta poboljšana. Osim toga, mitohondriji su bili zaštićeni snižavanjem razina BAX i povećanjem razina Bcl-2 (Liu et al., 2020.). Vidi Koshalet al. (2018) za recenziju na ovu temu.

10|GLP-1 EFEKTI KOD MOŽDANOG UDARA I REPERFUZIJSKE OZLJEDE

U literaturi postoji veliki broj dokaza da GLP{0}} receptoragonisti imaju zaštitne učinke na kardiovaskularni sustav te moždani udar i ishemiju.

Protuupalna svojstva i neuroprotektivni učinci ovih lijekova pokazuju da ti lijekovi mogu biti korisni u liječenju žrtava moždanog udara. Exendin-4 pokazao je dobru neurozaštitu u modelu moždanog udara prolazne okluzije srednje cerebralne arterije (MCAO) kod štakora.

Utvrđeno je da eksendin-4 smanjuje područje mozga koje je degeneriralo nakon induciranog moždanog udara. U afunkcionalnom rezultatu motoričke aktivnosti, skupina liječena lijekovima imala je bolje rezultate (Li et al., 2009). U modelu prolazne cerebralne ishemije u gerbila, učinak liječenja eksendinom-4 mjeren je u CA1 regiji hipokampusa.

Utvrđeno je da je ekspresija GLP-1 receptora povećana nakon 1 dana i da je imunoreaktivnost GLP-1 receptora pronađena ne samo u piramidalnim neuronima, već iu astrocitima i GABA interneuronima. Exendin-4 je poništio hiperaktivnost izazvanu ishemijom, smanjio gubitak neurona i također smanjio mikroglijalnu upalnu aktivaciju na način ovisan o dozi (Leeet al., 2011.).

U studiji reperfuzije moždanog udara MCAO kod štakora ispitani su i semaglutid i liraglutid. Liraglutid ubrizgan kao bolus smanjio je veličinu moždanog infarkta do 90% i poboljšao neurološke rezultate na način ovisan o dozi.

Semaglutid i liraglutid, kada su primijenjeni sc, smanjili su veličinu moždanog infarkta za 63%, odnosno 48%, i poboljšali motoričke rezultate 72-h nakon operacije (Basalayet al., 2019.).

U dijabetičkih štakora, povećana razina proteina inducibilne sintaze dušikovog oksida (iNOS) i NADPH oksidaze i supresija ekspresije endotelne sintaze dušikovog oksida (eNOS) pronađena je u karotidnim arterijama štakora modela dijabetičkog moždanog udara.

Liksisenatid je uspio smanjiti reakciju upale i pojačati ekspresiju eNOS-a. Ekspresija iNOS i NADPHoxidase je smanjena, a neurološki testovi su pokazali poboljšanje motoričkih sposobnosti (Abdel-Latif i sur., 2018.).

Daljnja studija testirala je neuroprotektivni učinak eksendina-4 nakon indukcije žarišne cerebralne ishemije. Lijek je smanjio volumen infarkta i poboljšao motoričko oštećenje.

Također je smanjio oksidativni stres, indukciju upalnog odgovora i smrt neurona nakon reperfuzije (Teramoto et al., 2011.). U MCAO studiji o moždanom udaru koja je ispitivala učinke eksendina-4kod dijabetičkih štakora, smrt neurona u korteksu bila je značajno smanjena lijekom. Dodatno, došlo je do smanjenja mikroglijalne infiltracije i povećanja proliferacije neuralnih matičnih stanica izazvanih moždanim udarom i stvaranja neuroblasta (Darsalia et al., 2012.).

Zasebna studija potvrdila je ove rezultate (Li i sur., 2009.). Exendin-4 je nadalje bio zaštitni kada se primijenio nakon MCAO moždanog udara čak i kod zdravih i dijabetičkih miševa. Upalni odgovor u mozgu također je smanjen (Darsalia et al., 2014.).

Ljudski rekombinantni GLP-1 testiran je na istom modelu i pokazao je slične zaštitne učinke (Jianget sur., 2016.). Studija koja je testirala eksendin-4 i liraglutid u modelu MCAO moždanog udara u dijabetičkih db/db miševa također je pokazala dobre neuroprotektivne učinke (Li, Liu, Jou i Wang, 2016.). U studiji testiranja učinaka eksendina-4 na MCAO mišjem modelu moždanog udara, životinje su liječene uz inhibitor koagulacije varfarin.

Neurodegeneracija moždanim udarom izazvanim MCAO bila je znatno smanjena, a hemoragijska transformacija povezana s varfarinom također je smanjena kod miševa. Aktivacija mikroglije i razine proupalnih citokina u mozgu znatno su smanjene lijekom.

Osim toga, signalna kaskada drugog glasnika PI3K/Akt/GSK-3 koju aktivira inzulin funkcionalno je poboljšana (Chen et al., 2016). Liraglutid je imao usporediva zaštitna svojstva u modelu MCAO strokerat.

Apoptoza i oksidativni stres smanjeni su u mozgu, liraglutid je normalizirao Akt i aktivnost kinaza reguliranih izvanstaničnim signalom (ERK) i kinaza povezanih s upalom c-junNH2-terminalne kinaze (JNK) i p38 smanjene su u aktivnosti (Zhuet al. ., 2016).

Testirali smo semaglutid na modelu štakora MCAO. Životinje tretirane semaglutidom pokazale su smanjene rezultate neuroloških oštećenja u nekoliko zadataka motora i snage stiska.

Veličina cerebralnog infarkta bila je smanjena, a gubitak neurona u hipokampalnim područjima CA1 i CA3 i dentatnom girusu bio je znatno smanjen. Kronična upala koja se vidi u razinama aktivirane mikroglije i aktivnosti p38 MAPK/MKK/c-Jun/NF- κB p65 signalni put upale je smanjen. Osim toga, poboljšana signalizacija faktora rasta kao što je prikazano u razinama aktiviranih ERK1 i IRS-1, te smanjenje signalnog puta apoptoze C-raf, ERK2, Bcl-2/BAX i kaspaze-3 je promatrana.

Neurogeneza je također normalizirana u dentatnom girusu (Yang et al., 2019). Važno je da su učinci GLP-1 na kardiovaskularne parametre neovisni o razinama glukoze u krvi.

U studiji koja je testirala liraglutid zajedno sa skupinom metforminga na štakorima s dijabetesom, utvrđeno je da metformin nije pokazao usporediva neuroprotektivna svojstva kao liraglutid, iako su oba lijeka učinkovito kontrolirala razine glukoze u krvi (Filchenkoet al., 2018).

11|KLINIČKA ISPITIVANJA TESTIRANJE KARDIOVASKULARNIH ČIMBENIKA RIZIKA

U dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju liraglutida na osobama s dijabetesom melitusom tipa 2 i kardiovaskularnim rizicima (LEADERtrial), ispitani su učinci na kardiovaskularne događaje. Ukupno 9340 bolesnika promatrano je 3,8 godina.

Manje pacijenata umrlo je od kardiovaskularnih uzroka u skupini na liraglutidu (Marso i sur., 2016.). U zasebnom dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju agonista GLP-1 receptora dulaglutida (ispitivanje REWIND), 9900 osoba s dijabetesom melitusom tipa 2 i čimbenicima kardiovaskularnog rizika praćeno je 2 godine i testirano svakih 6 mjeseci na kompozit primarni ishod moždanog udara, infarkta miokarda ili smrti od kardiovaskularnih ili nepoznatih uzroka.

Ispitivanje je pokazalo smanjeni rizik od razvoja kardiovaskularnih oštećenja i kao sekundarni ishod, rizik od razvoja kognitivnog oštećenja smanjen je za 14% pomoću dulaglutida (Cukierman-Yaffe i sur., 2020.).

Za dodatne pojedinosti o ovoj temi, pogledajte recenzije (Darsalia i sur., 2018.; Erbilet i sur., 2019.; Groeneveld i sur., 2016.; Maskery i sur., 2021.).

Zaključno, kada se uzmu u obzir detaljne informacije o molekularnim promjenama izazvanim agonistima GLP{0}} receptora opaženim u studijama na životinjama i raspon neuroprotektivnih svojstava kod moždanog udara i ishemije pronađenih u kliničkim studijama, čvrsti su dokazi da takvi lijekovi mogu pomoći u smanjenju citotoksičnih učinaka razvijaju se u mozgu nakon moždanog udara.

For more information:1950477648nn@gmail.com