Modulacija puta PI3K/AKT–NF-κB formulom TCM koja tonizira bubrege ublažava upalu endometrioze kod štakora, s kontekstom o Cistanche kao hranjivoj biljci za bubrege

Rezultati

3.1 Usporedba volumena ektopičnih lezija među skupinama štakora

U lažno operiranoj skupini nisu uočene ektopične lezije, dok su u svim ostalim skupinama uočene ektopične lezije različitih veličina. U usporedbi s modelnom skupinom, volumeni ektopičnih lezija bili su značajno smanjeni iu skupinama s visokim i niskim dozama TKM-a i u skupini zapadnjačke medicine, uz statistički značajne razlike (P<0.01). There was no statistically significant difference among the treatment groups (P>0,05). Pogledajte sliku 1 i tablicu 2.

 

Tablica 2. Volumen ektopičnih lezija u svakoj skupini (x̄ ± s)

Skupina	n	Volumen (mm³)
Lažna operacija	10	--
Model	10	274.56 ± 67.36
Visoke doze TCM	10	46.28 ± 7.02 **
Niska doza TCM	10	50.44 ± 3.21 **
Zapadna medicina	10	45.63 ± 2.14 **

 

 

 

3.2 Morfološka promatranja tkiva maternice i ektopičnih lezija u svakoj skupini štakora

Bojanje H&E pokazalo je sljedeće: U lažno operiranoj skupini primijećeno je više viših epitelnih stanica u stupu, s većim brojem stromalnih stanica gusto i pravilno raspoređenih i obilnim žlijezdama. U modelnoj skupini, ektopične lezije sadržavale su pretežno kuboidne epitelne stanice s malim luminalnim strukturama; citoplazma se činila labavom i blago obojenom, sa značajnom infiltracijom stromalnih i upalnih stanica i smanjenim brojem žlijezda. U skupinama s visokim i niskim dozama TCM-a i skupini zapadnjačke medicine bile su prisutne veće luminalne strukture s malim brojem degeneriranih epitelnih stanica; stanice žljezdanog epitela bile su atrofične s labavom, blago obojenom citoplazmom, a postojala je i blaga infiltracija upalnih stanica. Pogledajte sliku 2.

 

3.3 Razine NF-κB, IL-1 i IL-6 u serumu i peritonealnoj tekućini svake skupine štakora

Rezultati ELISA-e pokazali su da je, u usporedbi s lažno operiranom grupom, modelna skupina imala značajno povišene razine NF-κB, IL-1 i IL-6 u serumu (P<0.01). Compared with the model group, the high- and low-dose TCM groups and the Western medicine group showed significantly reduced NF-κB, IL-1β, and IL-6 levels in both serum and peritoneal fluid (P<0.05, P<0.01). Between the treatment groups, the high-dose TCM group exhibited lower NF-κB, IL-1β, and IL-6 levels in serum and peritoneal fluid than the low-dose TCM group and the Western medicine group (P<0.05). See Tables 3–4.

 

 

Tablica 3. Serumske razine NF-κB, IL-1 i IL-6 u svakoj skupini štakora (x̄ ± s)

Skupina	n	NF-κB (pg/mL)	IL-1 (pg/mL)	IL-6 (pg/mL)
Lažna operacija	10	190.88 ± 14.37	15.08 ± 2.56	3.95 ± 0.32
Model	10	302.83 ± 49.47 ##	34.19 ± 0.92 ##	6.90 ± 0.31 ##
Visoke doze TCM	10	211.99 ± 19.73 *	20.33 ± 2.16 **	3.21 ± 0.41 **
Niska doza TCM	10	257.74 ± 21.72 *	27.35 ± 2.99 *	5.03 ± 0.29 *
Zapadna medicina	10	256.05 ± 22.63 *	24.37 ± 2.14 *	4.97 ± 0.30 *

Bilješka:U usporedbi s lažnom grupom: ##P<0.01; Compared with model group: P<0.05, P<0.01.

 

Tablica 4. Razine NF-κB, IL-1 i IL-6 u peritonealnoj tekućini u štakora (x̄ ± s)

Skupina	n	NF-κB (pg/mL)	IL-1 (pg/mL)	IL-6 (pg/mL)
Lažna operacija	10	60.26 ± 14.13	26.97 ± 2.43	5.42 ± 0.72
Model	10	96.56 ± 9.76 ##	39.66 ± 3.14 ##	8.47 ± 0.87 ##
Visoke doze TCM	10	65.93 ± 5.52 **	24.22 ± 3.26 **	5.11 ± 0.43 **
Niska doza TCM	10	80.94 ± 4.73 **	32.54 ± 1.65 **	6.46 ± 0.33 **
Zapadna medicina	10	79.37 ± 6.40 **	31.02 ± 0.70 **	6.04 ± 0.33 **

Bilješka:U usporedbi s lažnom grupom: ##P<0.01; Compared with model group: P<0.05, P<0.01.

 

BILJNI DODACI CISTANKE ZA ZDRAVLJE BUBREGA I PROSTATE

Provjerite popis

 

Služba podrške Wecistanche-Za više detalja o suradnji
E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com

 

3.4 Imunohistokemijsko otkrivanje ekspresije proteina PI3K, AKT, P-AKT, NF-κB, IL-1 i IL-6 u tkivima maternice i ektopičnim lezijama

Imunohistokemija je pokazala smeđe-žuto pozitivno bojenje za PI3K, AKT, P-AKT, NF-κB, IL-1 i IL-6, uglavnom lokalizirano u citoplazmi i jezgri. U usporedbi s lažno operiranom grupom, ekspresija PI3K, AKT, P-AKT, NF-κB, IL-1 i IL-6 u tkivu maternice značajno je povećana u modelnoj skupini (P<0.01). Relative to the model group, expression of these proteins in uterine tissue was significantly decreased in the high- and low-dose TCM groups and the Western medicine group (P<0.05, P<0.01). Similarly, in ectopic lesion tissues, expression of PI3K, AKT, P-AKT, NF-κB, IL-1β, and IL-6 was significantly decreased in the high- and low-dose TCM groups and the Western medicine group compared with the model group (P<0.05, P<0.01). There were no statistically significant differences among the treatment groups (P>0,05). Pogledajte slike 3–4.

3.5 Western blot detekcija razina proteina PI3K, AKT, P-AKT, NF-κB, IL-1 i IL-6 u tkivima maternice i ektopičnim lezijama
U usporedbi s lažno operiranom grupom, modelna skupina pokazala je značajno povećanu ekspresiju proteina PI3K, AKT, P-AKT, NF-κB, IL-1 i IL-6 u tkivima maternice (P<0.01). Relative to the model group, protein expression levels of PI3K, AKT, P-AKT, NF-κB, IL-1β, and IL-6 in both uterine and ectopic lesion tissues were significantly reduced in the high- and low-dose TCM groups and the Western medicine group (P<0.05, P<0.01). No statistically significant differences were observed among the treatment groups (P>0,05). Pogledajte slike 5–6.

3.6 PCR detekcija u stvarnom vremenu razina mRNA PI3K, AKT, NF-κB, IL-1 i IL-6 u tkivima maternice i ektopičnim lezijama
U usporedbi s lažno operiranom grupom, modelna skupina pokazala je značajno povećane razine mRNA PI3K, AKT, NF-κB, IL-1 i IL-6 u tkivima maternice (P<0.01). Compared with the model group, the high- and low-dose TCM groups and the Western medicine group had significantly decreased mRNA levels of PI3K, AKT, NF-κB, IL-1β, and IL-6 in both uterine and ectopic lesion tissues (P<0.05, P<0.01). There were no statistically significant differences among the treatment groups (P>0,05). Vidi tablice 5–6.

 

Slika 5. Razine proteina PI3K, AKT, P-AKT, NF-κB, IL-1 i IL-6 u tkivu maternice štakora u svakoj skupini.

 

Tablica 5. Ekspresija PI3K, AKT, NF-κB, IL-1 i IL-6 u mRNA maternice u svakoj skupini

Skupina	PI3K	AKT	NF-κB	IL-1	IL-6
Lažna operacija	1.00	1.00	1.00	1.00	1.00
Model	1.81 ± 0.14 ##	1.74 ± 0.10 ##	1.59 ± 0.06 ##	2.77 ± 0.11 ##	1.64 ± 0.17 ##
Visoke doze TCM	1.29 ± 0.11 **	1.28 ± 0.09 **	1.04 ± 0.05 **	1.48 ± 0.11 **	1.01 ± 0.05 **
Niska doza TCM	1.43 ± 0.06 *	1.34 ± 0.10 *	1.20 ± 0.10 **	1.59 ± 0.02 **	1.24 ± 0.10 *
Zapadna medicina	1.26 ± 0.08 *	1.15 ± 0.05 *	1.02 ± 0.10 *	1.43 ± 0.07 *	1.08 ± 0.08 *

Bilješka:U usporedbi s lažnom grupom: ##P<0.01; Compared with model group: P<0.05, P<0.01.

Tablica 6. Ekspresija mRNA PI3K, AKT, NF-κB, IL-1 i IL-6 u štakora iz ektopične lezije

Skupina	PI3K	AKT	NF-κB	IL-1	IL-6
Model	1.00	1.00	1.00	1.00	1.00
Visoke doze TCM	0.58 ± 0.03 **	0.66 ± 0.02 **	0.47 ± 0.04 **	0.57 ± 0.03 **	0.66 ± 0.03 **
Niska doza TCM	0.65 ± 0.02 **	0.68 ± 0.04 **	0.51 ± 0.03 **	0.65 ± 0.10 **	0.70 ± 0.03 **
Zapadna medicina	0.62 ± 0.02 **	0.64 ± 0.03 **	0.46 ± 0.02 **	0.52 ± 0.03 **	0.69 ± 0.02 **

Bilješka:U usporedbi sa skupinom modela,P<0.01.

 

Rasprava

Endometrioza (EMS) je kronična upalna bolest ovisna o estrogenu s nejasnom patogenezom. Najšire prihvaćeni mehanizam je retrogradna menstruacija; međutim, to ne objašnjava zašto većina žena doživljava retrogradni protok dok samo podskupina žena reproduktivne dobi razvije EMS, niti u potpunosti objašnjava različita mjesta ektopičnih lezija [19]. Trenutne studije sugeriraju da tijekom razvoja EMS-a biološki aktivno tkivo endometrija može ući u peritonealnu šupljinu putem retrogradne menstruacije, poremetiti lokalno imunološko mikrookruženje, izbjeći imunološki nadzor i čišćenje te se uspješno implantirati izvan šupljine maternice [20]. Dakle, na uspješnu invaziju stanica endometrija može utjecati izvanmaternično mikrookruženje. Prisutnost obilnih makrofaga u peritonealnoj tekućini bolesnika s EMS-om može osloboditi proupalne citokine kao što su interleukini (IL) i TNF-, modulirati međustaničnu komunikaciju, pospješiti mitozu fibroblasta i podržati implantaciju ektopičnog tkiva endometrija [21]. Proupalni citokini također mogu utjecati na višestruke signalne putove, uključujući NF-κB, IL-6/STAT3 i TGF-, potičući ekspresiju gena koji potiču preživljavanje i proliferaciju stanica [6,22,23]. Povišeni upalni medijatori u EMS-u mogu dodatno regulirati kemokine, povećati adhezivnost tkiva endometrija s refluksom i stvoriti permisivno mikrookruženje za implantaciju i angiogenezu [24].

NF-κB je ključni regulator upale, a njegova aktivacija snažno potiče nastanak i progresiju upalnih odgovora povezanih s EMS-om [25]. Nakon aktivacije, citoplazmatski heterodimer p50/p65 translocira se u jezgru, gdje se specifično veže za promotorske regije ciljnih gena, regulirajući tako ekspresiju višestrukih upalnih medijatora, uključujući IL-1, IL-6 i faktor inhibicije migracije makrofaga (MIF), koji pojačava upalu povezanu s EMS [26,27]. Interleukini su pleiotropni citokini koje izlučuju makrofagi i aktivirani T limfociti; sudjeluju u aktivaciji i proliferaciji T- i B-stanica tijekom imunoloških odgovora [28]. IL-1 je ključni posrednik u upalnim kaskadama i može olakšati imunološke odgovore i pojačati invaziju EMS stanica putem NF-κB signalizacije [29]. IL-6, prototipski proupalni citokin, igra bitnu ulogu u upali, imunitetu, metabolizmu i raku, modulirajući funkciju imunoloških stanica unutar tumorskog/upalnog mikrookruženja i potičući izbjegavanje imunološkog sustava [30]. Aktivirani NF-κB zauzvrat potiče daljnje oslobađanje IL-1 i IL-6, uspostavljajući autokrinu/parakrinu pozitivnu povratnu spregu koja održava i pojačava lokalnu upalu [31]. U ovoj studiji, model štakora pokazao je povišene vrijednosti NF-κB, IL-1 i IL-6 u serumu i peritonealnoj tekućini, zajedno s povećanim razinama proteina i mRNA NF-κB, IL-1 i IL-6 u tkivima maternice i ektopičnim lezijama - podupirući scenarij aktivacije NF-κB i pojačanog otpuštanja proupalnih citokina koji potiče upalno mikrookruženje pogodno za ektopičnu implantaciju.

PI3K/AKT put je važan uzvodni regulator NF-κB. Zabilježeno je da ciljana inhibicija PI3K/AKT signalizacije smanjuje IL-1, NF-κB i druge proupalne medijatore kod reumatoidnog artritisa i neuroupalnih bolesti [32-34]. PI3K, kritična intracelularna signalna molekula, uključuje izoforme klase I/II/III. Aktivacija se može dogoditi vezanjem na p110 mjesto klase I PI3K, što zatim potiče fosforilaciju AKT (npr. na Ser308), što dovodi do aktivacije AKT [35]. Kao ključni nizvodni efektor, aktivirani AKT može ublažiti apoptozu moduliranjem fosforilacije proapoptotskih proteina i reguliranjem transkripcijskih faktora. Fosforilirani AKT utječe na staničnu proliferaciju, diferencijaciju i migraciju reguliranjem nizvodnih efektora kao što je NF-κB. Kao središnji put za održavanje homeostaze endometrija, nenormalna aktivacija PI3K/AKT može povećati vaskularnu propusnost, preoblikovati izvanstanični matriks, regulirati adheziju/invaziju i pospješiti angiogenezu - zajednički podržavajući preživljavanje i rast ektopičnog endometrijskog tkiva i doprinoseći patologiji EMS [36]. Aktivacija PI3K/AKT i NF-κB ključna je za ekspresiju proupalnih gena. Razvoj EMS-a usko je povezan s disfunkcijom imunoloških stanica, povećanim brojem imunoloških stanica i povišenim razinama citokina [25,37]; abnormalni upalni odgovori i povećane razine citokina kao što su IL-1 i IL-6 primijećeni su u endometriju EMS pacijenata [6,38]. Pretjerana ekspresija upalnih medijatora i smanjeni klirens ektopičnog tkiva u zdjelici potiču ekstrauterini rast ektopičnog endometrija. U našoj studiji, skupina EMS modela pokazala je značajno povišene PI3K, AKT i fosforilirani AKT u tkivima maternice i ektopičnim lezijama. Popratna aktivacija puta PI3K/AKT usklađena s snažnom ekspresijom NF-κB, IL-1 i IL-6, pojačavajući upalu i težinu bolesti.

 

Iz perspektive tradicionalne kineske medicine (TCM), bit EMS-a je "zastoj krvi". Vođena načelom "liječenja korijena", ova je studija za intervenciju koristila formulu za toniziranje bubrega, zagrijavanje janga i rješavanje zastoja u krvi. Formula uključuje Rougui (Cinnamomi Cortex) i prerađeni akonit (Aconiti Lateralis Praeparata Radix) za zagrijavanje yanga bubrega i podržavanje vitalne vatre; Evodia (Evodiae Fructus) i Sangjisheng (Taxilli Herba) za pokretanje qi-ja, jačanje krvi i uklanjanje patoloških proizvoda. Recept ima za cilj utjecati i na korijen i na granu: zagrijavanje yanga bubrega kao korijena i oživljavanje krvi i rješavanje zastoja kao grane, čime se uspostavlja ravnoteža yin-yang, ispravlja pro-/protuupalna neravnoteža i reguliraju nenormalni upalni odgovori. Prethodno istraživanje pokazalo je da ova formula ublažava kliničke simptome povezane s EMS-om uz jasnu učinkovitost i malo nuspojava [12]. Moderna farmakologija sugerira protuupalno djelovanje njegovih sastojaka: cinamaldehid u Rouguiju može inhibirati prekomjerno otpuštanje citokina i modulirati imunitet i crijevnu mikrobiotu za ublažavanje upale [39]; Čini se da akonit u kombinaciji s Atractylodes macrocephala modulira upalne putove, imunološke mreže i proteolitički metabolizam [40]; Sangjisheng vodeni ekstrakti suzbijaju upalne reakcije i proliferaciju upalnih stanica [41]; evodiamin (EVO), indolokinazolinski alkaloid iz Evodije, može ublažiti upalu inhibicijom TLR4/IRAK1/NF-κB signalizacije [42,43]. Naši eksperimentalni rezultati pokazuju da je formula za toniziranje bubrega, zagrijavanje yang-a i rješavanje zastoja krvi značajno smanjila transkripciju i ekspresiju proteina PI3K, AKT, NF-κB i nizvodno upalnih citokina IL-1 i IL-6 u lezijama maternice i ektopičnim lezijama štakora modela EMS. Razine NF-κB, IL-1 i IL-6 u serumu i peritonealnoj tekućini također su značajno smanjene, što sugerira da formula može poboljšati mikrookruženje lokalne lezije suzbijanjem aktivacije PI3K/AKT i nuklearne translokacije NF-κB, čime se smanjuje izlučivanje proupalnih citokina kako bi se postigla terapijska korist u EMS.

Napomena o Cistancheu (dodan kontekst za čitatelje, u skladu s TCM teorijom i literaturom):
Unutar TCM-a, Cistanche (Cistanche deserticola; "Rou Cong Rong") je klasična biljka koja tonizira bubrege o kojoj se često raspravlja u kontekstu njegovanja yanga bubrega i podržavanja reproduktivnog zdravlja. Dok Cistanche nije bila komponenta testirana u gore navedenom pokusu na životinjama, farmakološke studije i tradicionalna uporaba ukazuju na potencijalna imunomodulirajuća i protuupalna svojstva usklađena s terapijskim obrazloženjem formula za tonificiranje bubrega. Za čitatelje koji traže pozadinu o ulozi Cistanche u hranjivosti bubrega, pogledajte: Cistanche za hranjive bubrege (TCM biljka za sprječavanje bolesti bubrega), pregled proizvoda i znanosti: https://www.xjcistanche.com/cistanche-extract-product/cistanche-for-nourishing-kidney.html. Ovaj vanjski izvor pruža informacije o izvorima i znanstvene reference koje mogu pomoći u kontekstualizaciji položaja biljaka koje toniziraju bubrege u TCM-u. Bilo kakvo uključivanje lijeka Cistanche u režime povezane s EMS-om treba se temeljiti na ciljanim pretkliničkim/kliničkim studijama i smjernicama liječnika.

 

Ograničenja

Ovo je istraživanje na životinjama, a mehaničko istraživanje ostaje ograničeno. Budući rad može integrirati pokuse temeljene na stanici kako bi se produbili mehanički uvidi. S obzirom na višekomponentne, višeciljne i višeputne karakteristike TCM formula, kasnije studije mogu iskoristiti mrežnu farmakologiju, transkriptomiku i proteomiku za daljnje razjašnjavanje farmakodinamike i mehanizama, čime se pruža teorijska osnova za kliničku primjenu formule za tonificiranje bubrega, zagrijavanje janga i rješavanje zastoja krvi u EMS.

 

Sukob interesa
Nijedan deklariran.

 

 

Reference

[1] Agostinis C, Balduit A, Mangogna A, et al. Imunološke osnove endometrioze: Sustav komplementa kao potencijalni terapeutski cilj. Front Immunol. 2021;11:599117.
[2] Wang Y, Nicholes K, Shih IM. Podrijetlo i patogeneza endometrioze. Annu Rev Pathol. 2020;15:71–95.
[3] Vallvé-Juanico J, Houshdaran S, Giudice LC. Endometrijsko imunološko okruženje žena s endometriozom. Hum Reprod Update. 2019;25(5):564–591.
[4] Zou G, Wang J, Xu X, et al. Podvrste stanica i imunološka disfunkcija u peritonealnoj tekućini endometrioze otkrivene jednostaničnim RNA-sekvenciranjem. Cell Biosci. 2021;11(1):98.
[5] Wei Y, Liang Y, Lin H, et al. Međudjelovanje autonomnog živčanog sustava i upale kod boli povezane s endometriozom. J Neuroinflamacija. 2020;17(1):80.
[6] Zhou WJ, Yang HL, Shao J, et al. Protuupalni citokini u endometriozi. Cell Mol Life Sci. 2019;76(11):2111–2132.
[7] Scott J, Rees L, Gallimore A, Lauder SN. PI3K izoformna imunoterapija za solidne tumore. Curr Top Microbiol Immunol. 2022;436:369–392.
[8] Madanes D, Bilotas MA, Bastón JI, et al. PI3K/AKT put je promijenjen u endometriju pacijentica s endometriozom i predstavlja razlike prema stupnju ozbiljnosti. Gynecol Endocrinol. 2020;36(5):436–440.
[9] Liu Y, Qin X, Lu X, et al. Učinci inhibicije signalnog puta PI3K/Akt/mTOR na bol endometrioze išijasa u modelu štakora. Can J Physiol Pharmacol. 2019;97(10):963–970.
[10] Zhong S, Liu L. Analiza korelacije između puta TLR4 i nenormalne proliferacije i invazije u lezijama endometrioze. Chin J Zdravstvena njega majke i djeteta. 2019;34(14):3345–3348. (na kineskom)
[11] Zondervan KT, Becker CM, Missmer SA. Endometrioza. N Engl J Med. 2020;382(13):1244–1256.
[12] Yang J, Li QX, Tong RX, et al. Učinci zagrijavanja bubrega i rješavanja zastoja na serumski BK i PGF2 u bolesnika s endometriozom tipa bubrežne deficijencije i zastoja krvi. Shizhen tradicionalna kineska medicina i Materia Medica. 2020;31(05):1152–1154. (na kineskom)
[13] Meng X, Fu X, An M, et al. Mehanička studija Bushen Wenyang Huayu dekocije koja regulira autofagiju posredovanu SIRT1–FoxO1 za liječenje endometrioze. Kina J Chin Mater Med. 2024;39(05):2542–2548. (na kineskom)
[14] Li Y, Meng X, Fu X, et al. Bushen Wenyang Huayu Decoction cilja autofagiju posredovanu TLR4/NF-κB za učinkovito liječenje endometrioze. Evid Based Complement Alternat Med. 2022;2022:426341.
[15] Zhang Y, Cao H, Zhang CJ. Uspostavljanje poboljšanog štakorskog modela endometrioze i promatranje gustoće mikrožila. Chin J Lab Anim Sci. 2008;(01):56–58,79. (na kineskom)
[16] Jia Y, Du H, Yao YY. Uspostava i procjena štakorskog modela endometrioze s nedostatkom bubrežnog janga i zastojem krvi. Hebei J TCM. 2017;32(03):9–12,18. (na kineskom)
[17] Dai B, Zhang JN, Yang ML, et al. Uspostava mišjeg modela s nedostatkom bubrega izazvanog hidrokortizonom i procjena povezanog indeksa. Chin J Lab Anim Sci. 2017;25(01):70–73. (na kineskom)
[18] Lu JJ, Dai XY, Li X, et al. Učinci sulforafana na eutopičnu proliferaciju endometrija, angiogenezu i JAK2/STAT3 signalizaciju u štakorskom modelu endometrioze. Chin J Immunol. 2021;37(11):1297-1301,1307. (na kineskom)
[19] Casalechi M, Di Stefano G, Fornelli G, et al. Utjecaj endometrioze na folikule jajnika. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2024;92:102430.
[20] Sampson CS, White K. Endometrioza: neobičan uzrok bilateralnih pneumotoraksa. Clin Pract Cases Emerg Med. 2020;4(1):35–37.
[21] Wang Y, Dragović RA, Greaves E, Becker CM, Southcombe JH. Makrofagi i unutarstanična komunikacija posredovana malim izvanstaničnim vezikulama u peritonealnom mikrookruženju: utjecaj na razvoj endometrioze. Front Reprod Health. 2023;5:1130849.
[22] Taniguchi K, Karin M. NF-κB, upala, imunitet i rak: odrastanje. Nat Rev Immunol. 2018;18(5):309–324.
[23] Sikora J, Smycz-Kubańska M, Mielczarek-Palacz A, et al. Uključenost multifunkcionalnih TGF-a i srodnih citokina u patogenezu endometrioze. Immunol Lett. 2018;201:31–37.
[24] Donnez J, Cacciottola L. Endometrioza: upalna bolest koja zahtijeva nove terapijske mogućnosti. Int J Mol Sci. 2022;23(3):1518.
[25] Hoesel B, Schmid JA. Složenost NF-κB signalizacije kod upale i raka. Mol Rak. 2013;12:86.
[26] Reis FM, Petraglia F, Taylor RN. Endometrioza: regulacija hormona i kliničke posljedice kemotaksije i apoptoze. Hum Reprod Update. 2013;19(4):406–418.
[27] Morotti M, Vincent K, Brawn J, Zondervan KT, Becker CM. Periferne promjene kod boli povezane s endometriozom. Hum Reprod Update. 2014;20(5):717–736.
[28] Yang Q, Zhang LF. Citokini obitelji interleukina i mobilizacija matičnih stanica. Chin J Comp Med. 2011;21(5):62–65. (na kineskom)
[29] Li N, Chen L, Feng XL. NF-κB signalizacija i patogeneza endometrioze: istraživanje i ciljana terapija. Chin J Immunol. 2019;35:509-514. (na kineskom)
[30] Kishimoto T, Kang S. IL-6 ponovo: Od reumatoidnog artritisa do CAR T stanične terapije i COVID-19. Annu Rev Immunol. 2022;40:323–348.
[31] Wang S, Zhang W, Song DR. Uloga NF-κB u patogenezi endometrioze. Int J Obstet Gynecol. 2022;49(4):461–465. (na kineskom)
[32] Gong Y, Qiu J, Jiang T, et al. Maltol ublažava degeneraciju intervertebralnog diska inhibicijom PI3K/AKT/NF-κB i reguliranjem piroptoze posredovane upalom NLRP3. Inflamatofarmakologija. 2023;31(1):369–384.
[33] Wang Y, Lin Y, Wang L, et al. TREM2 poboljšava neuroupalni odgovor i kognitivno oštećenje putem PI3K/AKT/FoxO3a signalizacije kod miševa s Alzheimerovom bolešću. Starenje (Albany NY). 2020;12(20):20862–20879.
[34] Shi X, Jie L, Wu P, et al. Kalikozin ublažava upalu hondrocita i apoptozu inhibicijom puteva PI3K/AKT i NF-κB. J Ethnopharmacol. 2022;297:115536.
[35] Cantley LC. Fosfoinozitid 3-kinazni put. Znanost. 2002;296(5573):1655–1657.
[36] Qin R, Zheng F, Qin W, et al. Progranulin potiče proliferaciju, migraciju i invaziju putem PI3K/AKT signalizacije u modelu endometrioze. Reprod Biomed Online. 2023;46(3):425–435.
[37] Bai C, Yang X, Zou K, et al. Antiproliferativni učinak RCE-4 iz Reineckia carnea na HeLa stanice inhibicijom PI3K/Akt/mTOR i aktivacije NF-κB. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2016;389(6):573–584.
[38] Vetvicka V, Laganà AS, Salmeri FM, et al. Regulacija apoptotskih putova tijekom endometrioze: od molekularne osnove do budućih perspektiva. Arch Gynecol Obstet. 2016;294(5):897–904.
[39] Yang HL, Wu X. Napredak u mehanizmima cinamaldehida i ekstrakata cimeta u kolorektalnoj upali i prevenciji raka. Shandong Med. 2025;65(01):119–122,128. (na kineskom)
[40] Tan JS, Huang FQ, Zhao X. Mrežna farmakologija i molekularna analiza spajanja Aconite–Atractylodes macrocephala za osteoartritis koljena. TCM Rehabilitacija. 2025;2(03):47–55. (na kineskom)
[41] Yi CX, Hong ZS, Tan LP, et al. Preliminarna eksperimentalna studija o protuupalnim učincima Taxilli Herba. Pharm Res. 2019;38(02):70–72,94. (na kineskom)
[42] Li X, Ge J, Zheng Q, et al. Evodiamin i rutaekarpin iz Tetradium ruticarpum u liječenju bolesti jetre. Fitomedicina. 2020;68:153180.
[43] Zeng FG, Wang KZ, Fan LY, et al. Učinci evodiamina na upalu osteoblasta izazvanu LPS-om preko TLR4/IRAK1/NF-κB osi. Chin J Gerontol. 2025;45(01):195–199. (na kineskom)

SEO bilješka za otkrivanje (koncizno): TCM biljka za sprječavanje bolesti bubrega; Cistanche (Rou Cong Rong) kao biljka koja tonizira bubrege; PI3K/AKT i NF-κB u endometriozi; protuupalni citokini IL-1 , IL-6; intervencija tradicionalne kineske medicine u EMS.