Sažetak

Cilj

Ova studija imala je za cilj istražiti farmakokinetičke karakteristike dvaju izomernih feniletanoidnih glikozida-forzitiazid A (FTA)iakteozid (ACH)-u štakora, te analizirati njihove interakcije scrijevna mikrobiota. Cilj je bio razjasniti kako suptilne strukturne razlike utječu na metaboličko ponašanje i regulaciju mikrobiote, pružajući dokaze relevantne zabiljni ekstrakt za bolestirazvoj i formulacija funkcionalnih sastojaka.

Metode

Dvanaest Sprague-Dawley (SD) štakora nasumično je podijeljeno u dvije skupine i davan im je FTA ili ACH intragastričnom sondom. Uzorci krvi su prikupljeni u unaprijed određenim vremenskim točkama. Koncentracije ishodnih spojeva i ključnih metabolita u plazmihidroksitirozol (HT)ikafeinska kiselina (CA)-određeni su pomoćutekućinska kromatografija visoke učinkovitosti (HPLC).

Drugih 30 SD štakora nasumično je raspoređeno u pet skupina: kontrolna, FTA 1-satna skupina (F_1), FTA 8-satna skupina (F_8), ACH 1-satna skupina (A_1) i ACH 8-satna skupina (A_8). Sadržaj cekuma prikupljen je u odgovarajućim vremenskim točkama i analiziran16S rRNA sekvenciranjeprocijeniti strukturne pomake mikrobiote i njihove korelacije s farmakokinetičkim parametrima.

Rezultati

Ukupna izloženost oba ishodišna spoja bila je niska nakon primjene.Izloženost ACH-u bila je otprilike upola manja od FTA. Iako su se farmakokinetičke krivulje metabolita faze I HT razlikovale između FTA i ACH, njihove su razine u plazmi bile općenito usporedive. Nasuprot tome, razine CA u plazmi bile su znatno niže od HT.

Sekvenciranje 16S rRNA pokazalo je da su i FTA i ACH promijenili strukturu i funkciju crijevne mikrobiote u različitim stupnjevima. Relativna brojnostVerukomikrobija se povećala u A_1, dokLactobacillusznatno se obogatio uF_1, iBakteroidiznatno se obogatio uA_8(P <0,05). Diferencijalno obogaćene vrste u korelaciji s višestrukimKEGGputevi povezani s metabolizmom glikozida.

Zaključak

Razlike upoložaji povezivanja ramnozeizmeđu FTA i ACH doprinose njihovom različitom farmakokinetičkom ponašanju. Oba spoja induciraju mjerljive strukturne i funkcionalne promjene u crijevnoj mikrobioti nakon intragastrične primjene. Obogaćeni bakterijski svojti povezani su s višestrukim putevima metabolizma glikozida, podržavajući advosmjerna interakcija lijek–mikrobiotamodel.

Ključne riječi:forzitiazid A; akteozid (verbaskozid); farmakokinetika; crijevna mikrobiota;feniletanoidni glikozidi; ekstrakt bilja za bolesti; metabolizam glikozida

 

Ekstrakt Cistanche Dodaci za probavu i vitalnost Prodaja u Kini

Provjerite popis

Služba podrške Wecistanche-Za više detalja o suradnji
Email:wallence.suen@wecistanche.com

 

 

1. Pozadina i obrazloženje (za korisnike Herbal Health i programere dodataka)

Forsythiaside A (FTA)je feniletanoidni glikozid koji se nalazi u ploduForsythia suspensa. Suvremena farmakološka istraživanja pokazuju da FTA ima više bioloških aktivnosti, uključujućiprotuupalno, antivirusno, antibakterijsko, antioksidativno, hepatoprotektivno i neuroprotektivnoučinci. 111

Akteozid (ACH)- također široko poznat kaoverbaskozid- je prirodni feniletanoidni glikozid koji se nalazi u vodi i prisutan je u mnogim ljekovitim biljkama. To izlažeantioksidativno, antitumorsko, protuupalno i neuroprotektivnoaktivnosti, može poboljšati učenje i pamćenje te pokazuje višeciljani potencijal u ublažavanju simptoma depresije. 2–32–32–3

FTA i ACH sustrukturni izomeri. Oba se sastoje odkafeinska kiselina (CA), hidroksitirozol (HT) i ramnoza, povezan sa središnjom glukoznom jedinicom esterskim i glikozidnim vezama; razlikuju se samo po položaju pripoja ramnoze.

Sa stajališta razvoja proizvoda, ovo je klasični problem "iste formule, različito ponašanje":male strukturne promjene mogu izazvati značajne pomake u:

oralna apsorpcija i sustavna izloženost,

stope metaboličke konverzije,

ismjer i veličinamodulacije crijevne mikrobiote.

 

2. Ključni znanstveni kontekst: Niska propusnost, niska izloženost i ponašanje "nalik prolijeku"

FTA i ACH imajuslaba propusnost membranete se teško apsorbiraju kroz crijeva, što rezultira niskom sistemskom izloženošću in vivo. Njihova oralna farmakokinetika često pokazuje slabu apsorpciju. Prijavljena apsolutna bioraspoloživost je približno~0,5% za FTAi~1% za ACH. 4–64–64–6

U farmakologiji prirodnih proizvoda oboje se često smatra "nalik prolijeku": njihova aktivnost in vivo može se uvelike oslanjati na crijeva (osobitovođen mikrobiotom) metabolizam koji oslobađa aktivne aglikone ili manje fenole. 7–87–87–8

Nakon oralne primjene, FTA i ACH se mogu podvrgnutideglikozilacija mikrobnim glikozidazamaza proizvodnju CA i HT, koji zatim ulaze u sljedeće metaboličke putove i doprinose farmakološkim učincima. 9–109–109–10

Ovo je izravno relevantno za "Biljni ekstrakt za bolesti" Logika proizvoda: ako aktivni učinak ovisi o pretvorbi mikrobiote, ondadizajn formulacijeivarijabilnost mikrobioma ciljne populacijepostaju odlučujući čimbenici za dosljednost učinkovitosti.

 

3. Materijali i metode (prevedeno)

3.1 Reagensi

2,5% otopina tribromoetanola (Nanjing Aibei Biotechnology Co., Ltd.)

FTA (serija 230825) i ACH (serija 231015), čistoća veća ili jednaka 98% (Chengdu Zhibiaohua Pure Biotechnology Co., Ltd.)

Nimodipin kao interni standard (IS) (Beijing Solarbio Science & Technology Co., Ltd.)

Metanol, acetonitril, fosforna kiselina, mravlja kiselina (Thermo Fisher Scientific, SAD)

Reagensi za pročišćavanje i sekvenciranje DNA (Vazyme, Invitrogen, Illumina, MP Biomedicals, NEB, itd.)

3.2 Instrumenti

Waters e2695-2489 HPLC; Mettler Toledo vaga; isparivač dušika; vrtlog; mlin za tkivo; Eppendorf centrifuga; ultrazvučni čistač; elektroforeza; PCR sustav; Nanokapljični spektrofotometar; CO2 sustav eutanazije.

3.3 Životinje i etika

Četrdeset i dva SPF mužjaka SD štakora (180-200 g) kupljena su od Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd. Nastamba: 22 ± 2 stupnja, 60% ± 10% vlažnost, slobodan pristup hrani i vodi. Životinje su eutanazirane pomoću CO2 anestezije. Postupci za životinje u skladu su sa standardima dobrobiti životinja Etičkog odbora Instituta za razvoj ljekovitog bilja Kineske akademije medicinskih znanosti (odobrenje:SLXD-20240625018).

3.4 Kanulacija jugularne vene

Štakori su anestezirani s 2,5% tribromoetanolom intraperitonealno dok nije postignuta duboka anestezija. Desna jugularna vena je izložena i kanilirana pomoću polietilenske cijevi (ID 0,5 mm, OD 1,0 mm), umetnuta 2,0–2,5 cm prema srcu, osigurana, tunelirana supkutano do dorzalnog izlaznog mjesta, a rana je zašivena dezinfekcijom jodom kako bi se smanjio rizik od infekcije.

 

 

 

Napomena: A. Vennov dijagram za FTA grupu; B. Vennov dijagram za ACH grupu; C. Sastav vrsta na razini filuma; D. Sastav vrsta na razini roda; E. Relativna brojnost Firmicutes u svakoj skupini; F. Relativna brojnost Bacteroidetes u svakoj skupini;
G. Relativna brojnost proteobakterija u svakoj skupini; H. Relativna brojnost Actinobacteria u svakoj skupini; I. Relativna brojnost Verrucomicrobia u svakoj skupini; J. Omjer G- prema G+ bakterijama u svakoj skupini; KB predstavlja kontrolnu skupinu (tj. skupinu 0 h); **P < 0,01 u usporedbi s kontrolnom skupinom.

 

3.5 Farmakokinetička studija

Dvanaest SD štakora randomizirano je u dvije skupine (n=6): FTA skupina i ACH skupina. Hrana je uskraćena 12 sati prije doziranja (voda je dopuštena). Štakori su primili FTA ili ACH putem sonde na202,57 mg·kg⁻¹. Krv (0,3-0,5 ml) je sakupljena nakon 5, 10, 15, 30, 45 minuta; 1, 2, 3, 6, 9, 12 i 24 h putem kanile. Uzorci su antikoagulirani heparinom, centrifugirani na 4 stupnja (4680 r·min⁻¹ 10 minuta; radijus 10,1 cm). Plazma je pohranjena na -80 stupnjeva.

3.6 HPLC uvjeti

Kolona: XSelect HSS T3 (250 mm × 4,6 mm, 5 μm)

Mobilna faza: 0,1% fosforna kiselina u vodi (A) / acetonitril (B)

Protok: 0,8 mL·min⁻¹; temperatura kolone 30 stupnjeva

Injekcija: 20 μL; valna duljina detekcije: 230, 235 nm

Gradijent opisan kao u izvornom tekstu.

3.7 Obrada uzorka plazme

200 μL plazme + 20 μL IS + 800 μL otapala za taloženje (1% mravlja kiselina-acetonitril). Vrtlog 3 min; centrifugirajte na 4 stupnja (12 700 r·min⁻¹, 10 min). Supernatant je uparen do suhoće pod dušikom; ostatak rekonstituiran u 200 μL metanola, vorteksiran i ponovno centrifugiran; injektirani supernatant.

3.8 Validacija metode

Otopine su pripremljene u određenim koncentracijama; procijenjena je specifičnost, linearnost, preciznost/točnost (RSD i RE unutar 15%), ponovljivost, stabilnost (sobna temperatura do 24 h) i oporavak (približno 97,87%–103,68% prosjek; prihvatljivi raspon 85%–115%).

3.9 Sekvenciranje 16S rRNA sadržaja cekuma

Trideset štakora nasumično je podijeljeno u 5 skupina: kontrola, F_1, F_8, A_1, A_8. Sadržaj cekuma (0,2 g) je sakupljen i DNK ekstrahiran pomoću MagBeads FastDNA Kit for Soil. PCR amplifikacija je ciljala 16S V3-V4 regiju korištenjem početnica 338F i 806R. Proizvodi su pročišćeni, kvantificirani, združeni i sekvencionirani na Illumina NovaSeq (2 × 250 bp) putem dobavljača sekvenciranja.

3.10 Bioinformatika i statistika

QIIME2 (v2024.5) za demultipleksiranje, podrezivanje primera, uklanjanje šuma DADA2, generiranje ASV-a; komentar putem Greengenes2. Beta raznolikost putem Bray–Curtis i NMDS; PERMANOVA i ANOSIM za grupne razlike; LEfSe za različite taksone; PICRUSt2 za KEGG funkcionalno predviđanje; SPSS za statističke testove.

 

Cistanche oralna tekućina za probavu i vitalnost

4. Rezultati

4.1 Izvedba analitičke metode

Standardne krivulje bile su linearne (r > 0,999). Specifičnost je bila prihvatljiva bez interferencije matrice plazme; preciznost i točnost u skladu s bioanalitičkim zahtjevima. Ponovljivost, stabilnost i oporavak bili su unutar potrebnih granica.

4.2 Farmakokinetičke karakteristike FTA i ACH

Nakon gavaže, oba ishodišna spoja brzo su dosegla vrhunac i zadržala niske koncentracije u plazmi. Ključna zapažanja:

FTA koncentracija u plazmi bila je ~2× ACH, ali oba su bila ispod izloženosti zajedničkog metabolitaHT.

HT je pokazao višestruku vršnu i produljenu izloženostu obje skupine, ali su se oblici krivulja razlikovali:

U FTA skupini, HT je brzo dostigao vrhunac na ~0,08 h, fluktuirao blizu vrhunca, s dodatnim vrhovima oko ~3 h i ~12 h.

U skupini koja je primala ACH, HT je pokazao tipičan uzorak dvostrukog vrha: prvi vrh ~0,08 h; glavni vrh oko ~3 h, nakon čega slijedi plato visoke koncentracije.

Koncentracije CA bile su izrazito niske, blizu granice detekcije.

Kada su izračunati parametri (analiza bez odjeljaka, DAS2.0):

FTA AUC(0–t) was >4× od ACH (P < 0,001)

FTA AUC(0–∞) bio je ~6 puta veći od ACH (P <0,01)

FTA Cmax bio je ~4 puta veći od ACH (P <0,001)

FTA je imao duži MRT i viši Vz/F nego ACH (P < 0,05), što ukazuje na dulji boravak i širu distribuciju.

Implikacije istraživanja i razvoja (dodatne tvrtke):Čak i za izomere u istoj klasi sastojaka, "ekvivalencija doze" nije zajamčena. Ako proizvod cilja na ishode povezane sa sustavnom izloženošću (npr. signalizacija povezana s neuroprotekcijom),Strukture slične FTA mogu dovesti do veće izloženosti roditelja; ako učinci ovise uglavnom o metabolitu HT i kruženju mikrobiote,formulacija usmjerena na stabilno stvaranje HT-amože biti važniji od samog PIK-a roditelja.

4.3 Promjene u raznolikosti mikrobiote

Dubina sekvenciranja bila je odgovarajuća; milijuni čitanja proizveli su ASV-ove očekivanih duljina.

Alfa raznolikost (Chao1):

ACH: 1 h značajno porastao (+34.2%), vratio se na početnu vrijednost nakon 8 h

FTA: 1 h značajno smanjen (-19,6%), vraćen na početnu vrijednost nakon 8 h

Shannonove promjene u raznolikosti bile su općenito male, s blagim povećanjem 1 sat nakon ACH.

Beta raznolikost (NMDS, Bray–Curtis):
Skupine su jasno odvojene, sa značajnim razlikama između skupina za liječenje (P <0,001). Razlike su s vremenom postajale sve izraženije.

4.4 Sastav mikrobiote (promjene tipa i roda)

Na razini grupe:

FTA: Firmicutes se povećao nakon 1 sata, a zatim smanjio za 8 sati; Bacteroides se smanjio, a zatim povećao.

ACH: Firmicutes se kontinuirano smanjuju; Bacteroidetes se stalno povećavao.

Proteobakterije su se smanjile, a zatim povećale u oba.

Verucomicrobia je porasla, a zatim pala u ACH, stabilna u FTA.
Omjer (Proteobacteria+Bacteroidetes)/Firmicutes(Proteobacteria +Bacteroidetes)/Firmicutes(Proteobacteria+Bacteroidetes)/Firmicutes pokazao je trend "dole pa gore" u oba u odnosu na kontrolu.

Na razini obogaćivanja svojti:

A_1:Povećana verukomikrobija (uz Akkermansia koja je uzimala neke uzorke)

F_1:Lactobacillus obogaćen

A_8:Bakteroidi obogaćeni (P < 0,05)

Implikacija za potrošače (regulacija ljekovitog bilja):Ove promjene sugeriraju različite "stilove odgovora mikrobioma" unutar nekoliko sati od gutanja. To može djelomično objasniti zašto ljudi prijavljuju različite probavne i sustavne reakcije na različite biljne ekstrakte bogate PhG-om.

4.5 Mreža istodobne pojave i funkcionalno predviđanje

Microbial network analysis showed modularity (>0,5), a liječenje je promijenilo broj veza i čvorova:

F_1/F_8: manje čvorova i veza → oslabljene interakcije

A_1: više veza, ali veće negativne korelacije → potencijalno veća konkurencija

Korelacije povezane s KEGG-om upućuju na obogaćene svojte povezane s putevima metabolizma glikana i glikozida, podupirući ideju damikrobi sudjeluju u deglikozilaciji i nizvodnoj transformaciji, što zatim utječe na profile metabolita u plazmi.

 

5. Rasprava

Probavna mikrobiota može utjecati na apsorpciju i farmakokinetiku lijeka putem metabolizma posredovanog enzimima prije apsorpcije i putem enterohepatičkog ciklusa. 11–1211–1211–12 Feniletanoidni glikozidi reprezentativni su prirodni proizvodi čija oralna bioraspoloživost i učinkovitost mogu snažno ovisiti o "aktivaciji" mikrobiote. 13–1713–1713–17

Ova studija je pokazala:

Izloženost roditelja znatno se razlikujeizmeđu FTA i ACH iako su izomeri.

HTprikazuje uzorke s više vrhova i produljene izloženosti, sugerirajući mogućeenterohepatična cirkulacijai ciklusi dekonjugacije/reapsorpcije posredovani mikrobiotom. 25,29-3025,29-3025,29-30

Izloženost CA je mnogo manja nego HT, potencijalno zbog slabe apsorpcije i/ili brze konjugacije (glukuronidacija/sulfacija) nakon apsorpcije. 18–1918–1918–19

Promjene mikrobiote razlikuju se između FTA i ACH, uključujući obogaćivanje Lactobacillus (F_1) i Bacteroides (A_8), taksonima koji su često povezani s aktivnostima glikozidaze relevantnim za hidrolizu glikozida. 888

Zašto je ovo važno za proizvode "Herb Extract for Disease":

Ako predviđene koristi vašeg proizvoda uključujuprotuupalno, potpora jetri, kognitivna potpora ili potpora mikrobioma, onda nije dovoljno označiti "akteozid/verbaskozid" kao generičku djelatnu tvar. Theizomer, tip veze i interakcija mikrobiomamože promijeniti i farmakokinetiku i funkcionalne ishode.

Za tvrtke, ovi podaci podržavaju stvaranje diferencijacije proizvoda"mikrobiotom aktivirani feniletanoidni glikozidi"i projektiranjeformulacije i tvrdnjeimajući na umu uključenost mikrobioma.

 

6. Strateška integracija: gdje Cistanche odgovara

Cistanche (Cistanche tubulosa / Cistanche deserticola) nadaleko je poznat u tradicionalnoj upotrebi kao"Pustinjski ginseng"i pozicioniran je na modernim wellness tržištima zbog prednosti kao što supotpora za toniranje bubrega, potpora imunitetu, antioksidativna potpora protiv starenja, ublažavanje zatvora, potpora kardiovaskularnom i neurološkom zdravlju, itd. (sadržaj obrazovne stranice o industriji/brandu kako je navedeno putem WECISTANCHE URL-a).

Sa stajališta znanosti o sastojcima, Cistanche je također bogatfeniletanoidni glikozidi, uključujućiakteozid/verbaskozidi srodnih spojeva - svrstavajući ga u istu širu klasu glikozida koji djeluju na mikrobiotu o kojima se govori u ovom radu. To čini Cistanche praktičnim "sastojkom za premošćivanje" za:

formulacije biljnih ekstrakata pogodne za mikrobiotu,

proizvodi za "blagu dnevnu regulaciju" za probavu i vitalnost,

idizajni stogovakombinirajućiForzicijaPhGs + Cistanche PhGs za višeciljano pozicioniranje (npr. antioksidans + crijevna udobnost + vitalnost).

Primjeri varijanti SEO ključnih riječi (za stranice proizvoda / blogove):

Ekstrakt biljke za zdravlje crijeva i potporu konstipaciji (Cistanche + PhGs)

Ekstrakt biljke za potporu protiv upale (forzitiazid A + akteozid)

Ekstrakt biljke za potporu kognitivnih sposobnosti i neurozaštite (akteozid/verbaskozid)

Biljni ekstrakt za zaštitu jetre (PhGs + mikrobiota – os jetre)

Biljni ekstrakt za imunološku regulaciju (pozicioniranje sinergije PhG polisaharida)

(Napomena: neka tvrdnje budu u skladu s propisima vašeg ciljnog tržišta - npr. tvrdnje o strukturi/funkciji u odnosu na tvrdnje o liječenju bolesti.)

 

7. Zaključak

Iako su FTA i ACH strukturni izomeri, njihova se farmakokinetička ponašanja kod štakora značajno razlikuju. Ove razlike upućuju na to da crijevna mikrobiota može pokazivati ​​selektivne metaboličke sklonosti zbog različitih položaja povezivanja ramnoze na središnjoj jedinici glukoze. Analiza mikrobioma nadalje ukazuje da i FTA i ACH mogu različito regulirati mikrobni sastav crijeva, obogaćujući taksone potencijalom metabolizma glikozida. Funkcionalno predviđanje sugerira da ključne obogaćene vrste u svakoj skupini koreliraju s različitim KEGG putevima. Ovo odstupanje uzrokovano strukturnim razlikama u mikrobioti i funkcionalnim putovima može biti dublji razlog uočenih farmakokinetičkih razlika. Buduće studije trebale bi izolirati i potvrditi funkcije ključnih svojti kako bi se identificirali probiotički resursi s potencijalom optimiziranja metabolizma takvih prirodnih proizvoda.

 

Reference

Gong LH, Wang C, Zhou HL, et al. Pregled farmakoloških i farmakokinetičkih svojstava forzitiazida A.Pharmacol Res. 2021;169:105690.

Zhao Y, Wang SJ, Pan J, et al. Verbaskozid: neuroprotektivni feniletanoidni glikozid s antidepresivnim svojstvima.Fitomedicina. 2023;120:155027.

Huang WJ, Xie XL, Sheng YM. Napredak u farmakološkim učincima i razvoju formulacije akteozida.Zhongcao Yao. 2024;55(23):8256–8268.

Wang GN, Pan RL, Liao YH, et al. LC-MS/MS određivanje forzitiazida u plazmi štakora i primjena na farmakokinetiku.J Chromatogr B. 2010;878(1):102–106.

Wen Y, Huo S, Zhang W, et al. Farmakokinetika, biodistribucija, izlučivanje i vezanje akteozida na proteine ​​plazme u štakora.Drug Res. 2016;66(3):148–153.

Zeng XS. Višekomponentna farmakokinetika Lianhua Qingwen kapsule: komponente dobivene iz forzicije. Diplomski rad. 2022.

Zhou L, Li ZK, Li CY, et al. Antikancerogena svojstva i primjena ginsenozidnog spoja K.Chem Biol Drug Des. 2022;99(2):286–300.

Chen Y, Lei ZQ, Gu DY, et al. Crijevna mikrobiota kao faktor povećanja učinkovitosti biljnih bioaktivnih tvari.Fitoterapija. 2025;183:106570.

Xing SH, Peng Y, Wang MY, et al. In vitro ljudski fekalni mikrobni metabolizam forzitozida A.Fitoterapija. 2014;99:159–165.

Qi M, Xiong AZ, Li PF, et al. Identifikacija metabolita akteozida u urinu štakora pomoću UPLC-QTOF-MS/MS.J Chromatogr B. 2013;940:77–85.

He JX, Liu XF, Zhang JM, et al. Hidrolaze izvedene iz crijevnog mikrobioma u metabolizmu prirodnih proizvoda.Front Cell Infect Microbiol. 2024;14:1392249.

Zhang JH, Zhang JM, Wang R. Crijevna mikrobiota modulira farmakokinetiku lijeka.Lijek Metab Rev. 2018;50(3):357–368.

Wei J, Zheng ZM, Hou XX, et al. Ehinakozid inhibira metastaze raka debelog crijeva putem crijevne mikrobiote i PI3K/Akt.J Ethnopharmacol. 2024;318(Pt A):116866.

Gao YK, Hao ZH, Zhang HQ, et al. Forzitiazid A ublažava mastitis izazvan LPS-om autofagijom i crijevnom mikrobiotom.Chem Biol Interact. 2024;396:111044.

Qi XX, Sun HG, Liu JC, et al. Feniletanol glikozid izCistanche tubulosaublažava fibrozu jetre preko osovine crijevna mikrobiota–jetra.Farmaceutika. 2024;17(9):1149.

Weersma RK, Zhernakova A, Fu JY. Interakcija između lijekova i crijevnog mikrobioma.Crijevo. 2020;69(8):1510–1519.

An XD, Bao Q, Di S, et al. Interakcija između crijevne mikrobiote i biljnih lijekova.Biomed Pharmacother. 2019;118:109252.

Nardini M, Cirillo E, Natella F, et al. Apsorpcija fenolnih kiselina kod ljudi nakon kave.J Agric Food Chem. 2002;50(20):5735–5741.

Del Rio D, Stalmach A, Calani L, et al. Bioraspoloživost klorogenskih kiselina kave i flavan-3-ola zelenog čaja.Hranjive tvari. 2010;2(8):820–833.

Zhang YY, Hong ZY, Fan GR. Napredak u stereoselektivnoj farmakokinetici kiralnih lijekova.Zhongguo Yaoxue Zazhi. 2011;46(18):1377–1381.

Luan LJ, Shao Q, Zhang XH, et al. Učinak indukcije fenobarbitalom na stereoselektivnu glukuronidaciju.Zhejiang Univ J (Med Sci). 2004;33(1):7–10.

Wang XM, Wang Q, Cai D, et al. Mikrobna hidroliza hidroksitirozol/tirozol SCFA acil estera.J Agric Food Chem. 2023;71(24):9361–9369.

Mohammed RA, Kamel AS, Hindam MO, et al. Akteozid kao višenamjenski prirodni glikozid.Inflamatormakologija. 2025.

Wang GN. Apsorpcija i metabolizam forzitiazida. Diplomski rad. 2010.

Roberts MS, Magnusson BM, Burczynski FJ, et al. Implikacije enterohepatičke cirkulacije.Clin Pharmacokinet. 2002;41(10):751–790.

Peterson CT. Biotransformacija crijevne mikrobiote prirodnih proizvoda dobivenih iz biljaka.J. 2024;7(3):351–372.

Yan R, Ko NL, Li SL, et al. PK i metabolizam ligustilida.Lijek Metab Dispos. 2008;36(2):400–408.

Schmidt S, Gonzalez D, Derendorf H. Značaj vezanja proteina u PK/PD.J Pharm Sci. 2010;99(3):1107–1122.

Roberts AB, Wallace BD, Venkatesh MK, et al. Inhibicija mikrobne -glukuronidaze i CPT-11 toksičnost.Mol Pharmacol. 2013;84(2):208–217.

Saitta KS, Zhang C, Lee KK, et al. -inhibicija glukuronidaze štiti miševe od NSAID enteropatije.Xenobiotica. 2014;44(1):28–35.

Meng ZY, Liu L, Jia M, et al. Enantiomeri penkonazola utječu na crijevnu mikrobiotu.J Agric Food Chem. 2019;67(30):8303–8311.

Cani PD, Depommier C, Derrien M, et al.Akkermansia muciniphilakao korisni mikroorganizam sljedeće generacije.Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2022;19(10):625–637.

Binda C, Lopetuso LR, Rizzatti G, et al. Actinobacteria i homeostaza crijeva.Dig Liver Dis. 2018;50(5):421–428.

Deng Y, Jiang YH, Yang YF, et al. Analiza molekularne ekološke mreže.BMC bioinformatika. 2012;13(1):113.

Deng Y, Zhang P, Qin YJ, et al. Sukcesija mreže i konkurencija pod izmjenama i dopunama.Environ Microbiol. 2016;18(1):205–218.

Enright EF, Gahan CGM, Joyce SA, et al. Utjecaj crijevne mikrobiote na metabolizam lijekova i rezultate.Yale J Biol Med. 2016;89(3):375–382.