Patogeneza dijabetičke bolesti bubrega

Dijabetička bubrežna bolest (DKD) jedna je od čestih kroničnih komplikacija dijabetičara. Odnosi se na kroničnu bolest bubrega (DKB) uzrokovanu dijabetesom, koja se očituje kao povišene razine proteina u mokraći (omjer albumina i kreatinina u mokraći veći ili jednak 30 mg/g) i (ili) procijenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR)<60ml. min ¯¹. (1.73m²)¯¹ and lasted for more than 3 months, while excluding other etiologies of CKD and making a clinical diagnosis.

Kliknite za cistanche herba za bolesti bubrega

DKD može oštetiti bubreg na razne načine. Bubrežne krvne žile, glomeruli i bubrežni tubuli mogu biti uključeni u napredovanje bolesti. Patogeneza je složena, a točan mehanizam još nije razjašnjen. Genetski čimbenici, hemodinamski učinci, upalni odgovor, metabolički poremećaji, oksidativni stres, patološke promjene glomerula i oštećenje stanica mogu biti uključeni u patogenezu DKD-a. Daljnja istraživanja patogeneze DKD-a od velikog su značaja za kliničko liječenje DKD-a.

Patogeneza DKD-a vrlo je složena i rezultat je interakcije gena, epigenetike i društvenog sustava sastavljenog od složenih čimbenika ponašanja i okoliša.

(1) Metabolički poremećaji, abnormalna bubrežna hemodinamika, aktivacija renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS), oksidativni stres i upala uključeni su u pojavu i razvoj DKD-a. Kombinirani učinci gore navedenih čimbenika uzrokuju oštećenje glomerularnih podocita i endotelnih stanica, što dovodi do širenja mezangijalnog matriksa i zadebljanja glomerularne bazalne membrane, ateroskleroze, tubularne atrofije i fibroze, što se može klinički pratiti proteinurijom i/ili smanjiti brzina glomerularne filtracije (GFR).

1) Hemodinamski učinci. Hemodinamski učinci igraju važnu regulatornu ulogu u razvoju DKD-a. Hiperglikemija povećava prolaz glukoze kroz barijeru glomerularne filtracije, što dovodi do pretjerane reapsorpcije glukoze u proksimalnim tubulima. Povećana ekspresija prijenosnika glukoze i veliko povećanje transportnih procesa ovisnih o energiji u proksimalnim tubularnim stanicama zajedno promiču prekomjernu reapsorpciju glukoze, promjenu koja je uvelike povećala potrebu za kisikom u korteksu i meduli bubrega, izazivajući renalnu relativnu ishemiju i povećanu ekspresiju stanični markeri stresa kao što je lipokalin povezan s neutrofilnom želatinazom i molekula ozljede bubrega 1. Povećano opterećenje proksimalnih tubula rezultira hipertrofijom i produljenjem proksimalnih tubula i hipertrofijom bubrega. Kotransporter natrij-glukoza 2 u proksimalnom tubulu prenosi velike količine natrija dok reapsorbira glukozu, što rezultira smanjenjem koncentracije natrijevog klorida u distalnom tubulu i u macula densa, što naknadno osjeti macula densa sa smanjenom koncentracijom natrijevih iona Proširi aferentnu arteriolu kroz povratnu spregu bulbusa, induciraju zrnate stanice da izlučuju renin i generiraju angiotenzin II putem sekvencijalne aktivacije obitelji angiotenzina i selektivno kontrahiraju eferentnu arteriolu. Navedeni hemodinamski učinci čine da GFR nastavlja rasti. Visoka, uzrokuje glomerularnu ultrafiltraciju i glomerularnu hipertenziju. S progresivnim razvojem glomerularne hipertrofije, glomerularni tlak se smanjio, ali je glomerularna ultrafiltracija i dalje prisutna. U kliničkom liječenju aktivna regulacija hipertenzije vrlo je važna za liječenje DKD. Kao jedan od neovisnih čimbenika rizika za dijabetes, hipertenzija ima važnu ulogu u razvoju DKD-a, a međusobni utjecaj njih dvoje može pospješiti progresivno smanjenje GFR-a.

2) Poremećaji metabolizma glukoze.

A. Hiperglikemija potiče poboljšanje puta heksozamina

Glukoza u tijelu osigurava energiju za tijelo putem glikolitičkog puta, ciklusa trikarboksilne kiseline i ATP-a proizvedenog oksidativnom fosforilacijom. U hiperglikemijskom stanju, putovi oksidacije glukoze su poremećeni u endotelnim stanicama, mezangijskim stanicama i podocitima, što omogućuje pretvorbu glukoze u alternativna biogoriva kao što su masne kiseline i ketoni i rezultira oštećenjem stanica. Istovremeno, glikolitički put, aerobni i anaerobni metabolizam glukoze, povećan je u proksimalnom tubulu, a put heksozamina, u kojem je fruktoza-6-fosfat preusmjeren s glikolitičkog puta, značajno je poboljšan na 6 -glukozaminu 6-fosfat nastaje pod djelovanjem fosfofruktoiltransferaze i konačno se pretvara u uracil N-acetilglukozamin difosfat; među njima, glukozamin smanjuje razinu ATP-a u stanici, čime inhibira uzvodni put prijenosa signala inzulina. Aktivira se fosforilacija mete, čime se inhibiraju učinci inzulina i pogoršavaju metabolički poremećaji.

B. Hiperglikemija dovodi do pojačanog poliolnog puta

Poliolni put kataliziraju aldoza reduktaza i sorbitol dehidrogenaza, a aldoza reduktaza je enzim koji ograničava brzinu ovog puta. Aldoza reduktaza reducira glukozu u sorbitol tijekom pretvorbe reduciranog nikotinamid adenin dinukleotid fosfata (NADPH) u nikotinamid adenin dinukleotid fosfat. Normalno, aldoza reduktaza ima nizak afinitet za glukozu i poliolni put je u stanju niske metaboličke stope. U uvjetima hiperglikemije, afinitet aldoza reduktaze za glukozu se povećava, a poliolni put se aktivira i metabolizira u proizvodnju velikih količina sorbitola. Zbog slabe propusnosti bubrežnih stanica za sorbitol, njegov oksidirani produkt fruktoza se ne metabolizira lako, što rezultira naglim povećanjem intracelularnog osmotskog tlaka, što na kraju dovodi do edema i oštećenja bubrežnih stanica te utječe na fiziološke funkcije, čime se dodatno pogoršava oštećenje bubrega. .

C. Hiperglikemija izaziva povećanje uznapredovalih krajnjih proizvoda glikacije

AGEs are the end products of non-enzymatic catalytic reactions between proteins, fats, nucleic acids, and reducing sugars in the state of high glucose in the body, which can promote the release of transforming growth factor-β, stimulate the synthesis of collagen matrix components, and lead to GBM thickening, thereby It affects the function of the filtration membrane, eventually leading to the progressive change of GFR and the loss of glomerular function. Furthermore, the interaction of AGEs with their receptors plays an important role in the pathogenesis of DKD. AGEs receptor is a multi-ligand receptor widely present in smooth muscle cells, macrophages, endothelial cells, and astrocytes. During hyperglycemia, AGEs bind to AGEs receptors on macrophages, resulting in oxidative stress response and nuclear factor-κB (nuclear factor-κB, NF-κB) activation, and NF-κB regulates interleukin (interleukin, IL)-1α, The release of cytokines such as IL-6 and tumor necrosis factor-α activates the inflammatory response, which in turn exacerbates renal cell damage. In addition, NF-κB can also promote the expression and release of endothelin 1 and vascular endothelial growth factor. These cytokines can mediate the injury of vascular endothelial cells and the apoptosis of tissue cells, thereby aggravating the damage to glomerular function. A study of long-term diabetic patients (duration >50 godina) otkrili su da pacijenti bez DKD-a imaju više razine glomerularne piruvat kinaze od bolesnika s DKD-om, što sugerira da je održavanje oksidacije glukoze važno za sprječavanje oštećenja podocita i glomerula.

3) Abnormalni metabolizam lipida uključen je u razvoj DKD

Abnormalni metabolizam lipida može biti uključen u razvoj DKD kroz različite putove. Akumulacija lipida u bubrezima i promjene oksidacije masnih kiselina u bolesnika s dijabetesom važne su poveznice u napredovanju DKD-a. Hiperlipidemija povećava sadržaj masnih kiselina u albuminu, a dugolančane zasićene masne kiseline vezane na albumin mogu imati važnu ulogu u oštećenju bubrežnih tubula. Epitelne stanice bubrežnih tubula preuzimaju dugolančane masne kiseline putem prijenosnika CD36, a ekspresija CD36 kod dijabetičara je pojačano regulirana, što dodatno pogoršava nakupljanje masnih kiselina. Akumulirane masne kiseline induciraju apoptozu epitelnih stanica bubrežnih tubula aktiviranjem p38 mitogen-aktiviranog puta protein kinaze. Nadalje, pokazalo se da povećanje količine neesterificiranih masnih kiselina vezanih na albumin dovodi do mitohondrijske disfunkcije i proizvodnje superoksida, što u konačnici uzrokuje apoptozu u epitelnim stanicama bubrežnih tubula. Uz povećani unos masnih kiselina, povećana sinteza lipida u bubrezima također je važan uzrok nakupljanja lipida. Proteini koji vežu sterol-regulacijski element (SREBP) odgovorni su za regulaciju sinteze kolesterola, unosa i biosinteze masnih kiselina. SREBP-ovi sisavaca sukodirani su transkripcijskim faktorom koji veže regulatorni element sterola-1 i faktorom transkripcije koji veže regulatorni element sterola-2. Ekspresija glasničke RNK SREBP1 značajno je povećana tijekom hiperglikemije, a značajno je povećana i razina triacilglicerola u bubrezima, što dodatno pogoršava poremećaje metabolizma lipida i nakupljanje lipida u bubrezima. Glomerularno taloženje lipida također može stimulirati nakupljanje izvanstaničnog matriksa (ECM), što na kraju dovodi do glomeruloskleroze i progresivnog oštećenja bubrežne funkcije.

4) Upalni odgovor. DKD se općenito smatra bolešću upalnog odgovora, a razina upale raste s napredovanjem bolesti, što na kraju dovodi do glomeruloskleroze. Studije su pokazale da su bubrežni upalni markeri povezani s proteinurijom, taloženjem ECM-a i progresivnim padom GFR-a. U ranom stadiju DKD-a nakuplja se velik broj leukocita u glomerulu i tubulointersticiju, a važnu ulogu u nastanku DKD-a ima infiltracija upalnih stanica i oslobađanje upalnih čimbenika. Aktivacija i stalna ekspresija gena i putova povezanih s upalom igraju ključnu ulogu u razvoju DKD-a. Zbog oštećenja tkiva veliki broj upalnih stanica skuplja se u bubrežnom tkivu, a veliki broj upalnih stanica i njihovih produkata [kao što su citokini, kemokini, aktivirani komplement i reaktivne kisikove vrste (reactive oxygen species, ROS)] izazivaju proizvodnja DKD. U prisutnosti glomerularne ultrafiltracije i fibroze bubrega, izbacivanje Rag1 nije dovelo do proteinurije povezane s dijabetesom. Osim toga, inhibitori kemokinskih receptora smanjuju proteinuriju u bolesnika s dijabetesom tipa 2 i kroničnom bolešću bubrega. Stupanj nakupljanja upalnih stanica u bubrezima modela dijabetičkih štakora usko je povezan s padom bubrežne funkcije, a inhibicija regrutiranja upalnih stanica može značajno smanjiti oštećenje bubrega. Može se vidjeti da inhibicija agregacije bubrežnih upalnih stanica može učinkovito spriječiti stvaranje proteinurije i smanjiti oštećenje bubrega. Upalni čimbenici imaju ključnu ulogu u razvoju DKD-a. Kod DKD-a povećana je ekspresija citokina kao što su kemokin 5, IL-6, faktor tumorske nekroze- i kemoatraktant monocita-1. Masivno oslobađanje IL-6 i čimbenika tumorske nekroze pojačalo je lokalni upalni odgovor bubrega, pospješilo proliferaciju mezangijalnih stanica, ubrzalo taloženje ECM-a i pogoršalo oštećenje bubrega. Nokaut ili inhibicija kemoatraktanta monocita-1 može učinkovito odgoditi napredovanje DKD-a. Aktivacija NF-κB i Janus kinaze-prijenosnika signala i aktivatora puta transdukcije transkripcijskog signala ključna je za proizvodnju citokina, a oba mogu ubrzati proces DKD reguliranjem ekspresije stimulirajućih adhezijskih molekula i proupalnih čimbenika.

5) Oksidativni stres. Hiperglikemija može potaknuti stvaranje toksičnih intermedijera, a ROS je jedan od najvažnijih intermedijera. ROS ima važnu ulogu u fiziološkim procesima proliferacije, diferencijacije, apoptoze i imunološke obrane različitih stanica. Akumulacija ROS i stvaranje superoksida važni su uzroci DKD u hiperglikemiji, što može lako dovesti do ESRD. Ksantin oksidaza, citokrom P450, nevezana endotelna sintaza dušikovog oksida, respiratorni lanac mitohondrija i NADPH oksidaza igraju važne uloge u sintezi ROS, među kojima su mitohondrijska disfunkcija i NADPH oksidaza najvažnije. U fiziološkim uvjetima, ksantin oksidaza u bubregu može generirati ROS koji se ne može otkriti kroz metabolički put purina. Studije Eida i sur. su pokazali da citokrom P450 (osobito citokrom 4A) može inducirati proizvodnju ROS-a aktiviranjem NADPH oksidaze, uzrokujući oštećenje bubrežnih stanica i smrt kod dijabetičkih miševa. Nevezana endotelna sintaza dušikovog oksida može pospješiti stvaranje ROS-a i inducirati smanjenje dostupnosti dušikovog oksida u endotelnim stanicama, dok nakupljanje dušikovog oksida može dovesti do disfunkcije endotelnih stanica i oštetiti funkciju filtracijske membrane. Osim toga, oksidacija mitohondrijskih supstrata kod dijabetičara je pojačana, potencijal mitohondrijske membrane je pojačan, a elektroni se prenose kroz mitohondrijski transportni lanac elektrona što dovodi do proizvodnje superoksida. U fiziološkim uvjetima, konstitutivna aktivnost većine NADPH oksidaza je niska, ali je aktivnost NADPH oksidaza aktivirana kod dijabetesa. Sve podvrste NADPH oksidaze su transmembranski proteini koji prenose elektrone od NADPH do cijele biomembrane i potom reduciraju molekule kisika u superoksid O2-, koji in vivo proizvodi više od superoksida. Kapacitet obrade dismutaza dovodi do nakupljanja superoksida u bubrega. Osim toga, pojačava se lokalni upalni odgovor bubrega u stanju hiperglikemije, oslobađa se velik broj upalnih čimbenika i povećava se stvaranje ROS. lokalna upala u bubrežnom tkivu bolesnika s DKD-om. Studije su pokazale da oksidativni stres također može oštetiti stanice gušterače, koje su osjetljivije na ROS zbog niže razine superoksid dismutaze u stanicama gušterače. ROS može pospješiti apoptozu izravnim uništavanjem DNA i proteina stanica otočića, a može se koristiti i kao signalna molekula za sudjelovanje u regulaciji lučenja inzulina, čime neizravno inhibira funkciju stanica otočića i dovodi do daljnjeg pogoršanja poremećaja metabolizma glukoze . Osim toga, ROS može inducirati oštećenje i apoptozu endotelnih stanica i podocita na različite načine, što dovodi do disfunkcije, a struktura glomerularne filtracijske membrane se naknadno uništava, što na kraju uzrokuje oštećenje bubrega i proteinuriju.

(2) Glomerularna hiperfiltracija je češća kod T1D, a njen patofiziološki mehanizam nije jasan. Nagađa se da je mogući mehanizam sljedeći:

(1) Povećana reapsorpcija glukoze u proksimalnim tubulima kroz natrij-glukozni kotransporter 2, što zauzvrat inducira smanjenje koncentracije NaCl u macula densa, što dovodi do oslabljene povratne sprege tubula i dilatacije aferentnih arteriola kako bi se povećala perfuzija glomerula.

(2) Povećana lokalna proizvodnja angiotenzina II dovodi do suženja eferentnih arteriola, a ukupni učinak je visoki glomerularni unutarnji tlak i visoka filtracija.

(3) Postojeći rezultati istraživanja otkrili su da genetski čimbenici ne mogu u potpunosti objasniti patogenezu DKD-a, a utjecaju epigenetike i okolišnih čimbenika na nastanak i razvoj DKD-a posvećuje se velika pozornost.

Dijabetes može dovesti do sistemske mikrovaskularne bolesti, a DKD je najčešća i glavna mikrovaskularna komplikacija i postala je glavni uzrok novog ESRD-a. Patogeni čimbenici i patogeneza DKD-a su zamršeni, uključuju aktivaciju više stanica i više signalnih putova. Genetski čimbenici, hemodinamski učinci, upalni odgovor, metabolički poremećaj, oksidativni stres, patološke promjene glomerula i oštećenje stanica igraju ključnu ulogu u patogenezi DKD-a, a njihov zajednički učinak dovodi do patogeneze DKD-a. javljaju i razvijaju. Kotransporter natrij-glukoza 2 bio je fokus istraživanja liječenja DKB-a posljednjih godina. Inhibitori natrij-glukoza kotransportera 2 mogu učinkovito poboljšati glomerularnu ultrafiltraciju i usporiti proces DKD. Osim toga, primjena blokatora renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava može smanjiti incidenciju albuminurije u hipertenzivnih bolesnika uz reguliranje krvnog tlaka, no još uvijek nedostaju specifični lijekovi za kliničko liječenje DKD-a, a patogeneza DKD-a i liječenje metode još uvijek trebaju daljnja istraživanja.