Dio 2: Zaštitni učinci flavonoida protiv mitohondriopatija i povezanih patologija: fokus na prediktivni pristup i personaliziranu prevenciju

Za više informacija. kontakttina.xiang@wecistance.com

4. Zaštitni učinci flavonoida protiv patologija povezanih s mitohondriopatijama

Redovita konzumacija flavonoida ima korisne zdravstvene učinke koji se potencijalno mogu iskoristiti protiv nekoliko mitohondriopatija, uključujući rak, KVB kao što je ateroskleroza i neurodegenerativne poremećaje kao što je AD [103,104].

4.1.Pretklinička istraživanja

Razne in vitro i in vivo studije procijenile su učinkovitost flavonoida kod oštećenja i/ili bolesti povezanih s mitohondrijima.

4.1.1.Rak

Pretklinička istraživanja raka pokazala su snažnu sposobnostflavonoidiza modulaciju pro-karcinogene mitohondrijske disfunkcije, posebno u signalnim kaskadama povezanim s Warburgovim fenotipom i intrinzičnim apoptotskim putem. Apigenin (4',5,7-trihidroksiflavon) blokirao je staničnu glikolizu inhibicijom tumor-specifične aktivnosti PKM2 i ekspresije u stanicama raka debelog crijeva HCT116, HT29 i DLD1. Štoviše, liječenje apigeninom smanjilo je omjer PKM2/PKM1 blokiranjem signalnog puta -catenin/c-Myc/PTBP1 [105]. Nadalje,kvercetinpotiskuje glikolizu snižavanjem PKM2, transportera glukoze 1 (GLUT1) i laktat dehidrogenaze A (LDHA) u MCF-7 i MDA-MB-231 staničnim linijama raka dojke kod ljudi. Uz to, liječenje kvercetinom inhibiralo je glikolizu i induciralo autofagiju inhibicijom p-Akt/Akt u mišjim ksenograftima MCF-7 [106]. Štoviše, liječenje shikoninom inhibiralo je unos glukoze, proizvodnju laktata i proizvodnju ATP-a u stanicama Lewisovog karcinoma pluća i B16 melanoma smanjenjem aktivnosti PKM2 i posljedično poništavanjem Warburgovog učinka [107]. Nadalje, enzim heksokinaza 2(HK2) pretvara glukozu u glukoza-6-fosfat u prvom koraku metabolizma glukoze [108] i potiče Warburgov učinak u stanicama raka [109]. Međutim, ksantohumol je smanjio HK2 i glikolizu i posljedično povećao otpuštanje citokroma c kako bi se aktivirao intrinzični (mitohondrijski) apoptotski put u HT29, SW480, LOVO, HCT116 i SW620 staničnim linijama raka debelog crijeva [13]. Čimbenik koji inducira apoptozu (AF), mitohondrijski protein, uključen je u programiranu smrt stanice neovisnu o kaspazi nakon njezine translokacije u jezgru [110]. U in vitro ispitivanju korištenjem višestrukih biokemijskih testova, otkriveno je da ksantohumol uzrokuje inhibiciju proliferacije i smrt stanica glioma C6 štakora (na način ovisan o vremenu i dozi) putem mehanizma induciranja apoptoze putanje AIF-a izazivanjem mitohondrijskog stresa [111]. ]. Impresivno, piruvat dehidrogenaza kinaza 1 (PDK1) je vratar glikolize i mitohondrijskog OXPHOS-a; njegova inhibicija može preokrenuti Warburgov fenotip tumorskih stanica [112]. Lic-halkon A potisnuo je HIF1, GLUT1 i PDK1 u stanicama kolorektalnog karcinoma HCT116, karcinoma pluća nemalih stanica H1299 i stanica primarnog bronhioalveolarnog karcinoma H322. Osim toga, viši unutarstanični sadržaj kisika koji je rezultat izravne inhibicije mitohondrijske respiracije primijećen je nakon tretmana likokalkonom A [113]. Nadalje, EGCG je pospješio depolarizaciju mitohondrija i potisnuo glikolizu u 4T1 mišjim stanicama raka dojke, što se pokazalo smanjenim razinama glukoze, laktata, ATP-a, HIF-1 i GLUT1. EGCG je također inhibirao nekoliko glikolitičkih enzima, uključujući HK, fosfofruktokinazu, LDH i PK, u istom modelu [14]. Štoviše, Albano B, benzofuran flavonoid, pokazao je snažne učinke protiv raka inducirajući apoptozu kroz proizvodnju mtROS i povezanu povećanu fosforilaciju Akt i kinaze 1/2 (ERK1/2) regulirane izvanstaničnim signalom u A549, BZR, H1975 i H226 stanične linije ljudskog raka pluća. Antikancerogeni potencijal Albano B povezan je s indukcijom apoptoze i zaustavljanjem staničnog ciklusa G2/M faze kroz proizvodnju mtROS [114]. Lizionotin, bioaktivni flavonoid iz Li/sionofus pauciflorus Maxim., prikazan je u kombiniranom eksperimentu in vitro (HepG2 i SMMC-7721 stanice) i in vivo (HepG2 i SMMC-7721-ksenotransplantirani mišji model tumora) sposobnost ispoljavanja značajnih svojstava protiv raka jetre putem mehanizma koji uzrokuje put mitohondrijske apoptoze posredovan kaspazom-3. Ishodi ove studije također su otkrili da lizinotin može kontrolirati oksidativni stres, za koji je utvrđeno da je uključen u mitohondrijsku apoptozu posredovanu lizinotinom reguliranjem signalnog puta eritroidnog 2-srodnog faktora2 (Nrf2)[115]. Uočeno je da BAS-4, prenilirani flavonoid (izoliran iz amazonske biljke Brosimum acutifolium), uzrokuje antikancerogena svojstva protiv stanica glioma C6 promicanjem apoptoze posredovane gubitkom mitohondrijskog transmembranskog potencijala i prekidom Akt puta [116]. Nadalje, liječenje izokvercitrinom （25 µM）, bioaktivnim flavonolom, pokazalo je antikancerogene učinke protiv SK-Mel-2 ljudskih stanica melanoma, a uočeno je da je mehanizam povezan s njegovim učinkom na apoptozu posredovanu mitohondrijima. Prijavljeni su različiti mehanizmi, uključujući smanjenje razina proteina prokaspaze-8 i -9 i Bcl-2 te pojačanje ekspresije cijepanih PARP i Bax. Utvrđeno je da je apoptoza posredovana mitohondrijima neovisna o kaspazi povezana s povećanjem ekspresije AIF i Endo G proteina. Osim toga, utvrđeno je da je antiproliferativna aktivnost povezana s nižom regulacijom signalnog puta PI3K/Akt/mTOR[117]. U mehaničkoj studiji koja je koristila in vitro (stanice A549) i in silico testove, flavonoid miricetin (73 ug/mL) pokazao je sposobnost induciranja antikancerogenih svojstava protiv stanica raka pluća promicanjem zaustavljanja staničnog ciklusa i apoptoze ovisne o ROS-u koju olakšavaju mitohondrije [118]. ]. Štoviše, flavonoid silibinin, bioaktivna tvar iz Silybum marianum, pokazao je citotoksični učinak protiv SCC-25 stanica ljudskog oralnog skvamoznog karcinoma. In vitro test otkrio je mehanizam djelovanja putem induciranja apoptoze otpuštanjem mitohondrijskog citokroma c u citosol nakon čega slijedi aktiviranje kaspaza-3 i -9 [119].

Kao što je pokazano u gore navedenim pretkliničkim studijama, flavonoidi imaju potencijal preokrenuti Warburgov učinak ciljanjem na signalne molekule povezane s mitohondrijskim respiratornim defektima. Štoviše, anti-Warburgov učinak flavonoida mogao bi se višestruko povećatiantioksidans, protuupalno, uklanjanje ROS-a, imunomodulatorne, antiangiogene [82] i druge aktivnosti protiv raka kao što je sudjelovanje u zaustavljanju staničnog ciklusa, indukcija apoptoze, autofagija i suzbijanje proliferacije i invazivnosti stanica raka [83].

Kliknite ovdje da saznate više proizvoda

4.1.2. Kardiovaskularne bolesti

Flavonoidi snažno utječu na složene puteve povezane s mitohondrijskim disfunkcijama povezanim s KVB. Nuklearni faktor-kB(NF-kB), faktor transkripcije, regulira mnoge stanične procese, uključujući imunitet, upalu i preživljavanje stanica. Osim toga, NF-kB signalizacija također je neophodna za mitohondrijske procese, kao što su biogeneza, metabolizam i apoptoza [120]. Nadalje, NF-kB je transkripcijski faktor osjetljiv na redoks jer ROS može regulirati njegovu aktivnost. Ekstrakt Aronije melanocarpa bogat polifenolima, posebice antocijanima, aktivirao je NF-kB proizvodnjom ROS-a u endotelnim stanicama ljudske aorte (HAEC), što je rezultiralo potencijalnom kardioprotekcijom [121]. Štoviše, obitelj receptora aktiviranih proliferacijom peroksisoma (PPAR) regulira funkciju mitohondrija, promet i energetski metabolizam. Stoga aktivnost PPAR-a može predstavljati terapijski cilj za obnavljanje poremećene funkcije mitohondrija [122]. Plodovi dreničaste trešnje (Cornus mas L.) bogati antocijanima, fenolnom kiselinom, flavonolima i iridoidima smanjili su razinu triglicerida u serumu i povećali ekspresiju proteina PPARa u jetri, što ukazuje na zaštitne učinke na hipertrigliceridemiju i aterosklerozu izazvanu prehranom u hiperkolesterolemičnom modelu kunića. Štoviše, povećana ekspresija PPAR-a u jetri ukazuje na njegov hipolipidemijski učinak dobiven pojačanim katabolizmom masnih kiselina koji je potom doveo do smanjenih razina triglicerida [123].

Zanimljivo je da disfunkcija mitohondrija pridonosi apoptozi kardiomiocita izazvanoj ishemijom miokarda-reperfuzijom. Yu i sur. nedavno je objavio da naringenin može ublažiti ishemijsko-reperfuzijsku ozljedu miokarda smanjujući oštećenje mitohondrijskog oksidativnog stresa, otpuštanje citokroma c i oksidativne markere. Štoviše, mitohondrijska biogeneza održavana je povećanim nuklearnim respiratornim faktorom 1 (NRF1), TFAM i kompleksima podjedinica OXPHOS I, ⅡII i IV in vitro (H9c2 kardiomioblasti) i in vivo (štakori) modeli [15].

Štoviše, mitohondrijska disfunkcija ima ključnu ulogu u patogenezi srčane hipertrofije izazvane fruktozom. Bioflavonoid naringin inhibirao je proizvodnju mtROS i time ublažio disfunkciju mitohondrija u mioblastima štakora H9c2 nakon izlaganja fruktozi i srčane hipertrofije izazvane visokom fruktozom. Doista, supresija hipertrofije kardiomiocita pomoću naringina bila je posredovana snižavanjem AMP-aktivirane protein kinaze (AMPK) - mehaničke mete signalne osi rapamicina (mTOR) [124]. Nadalje, proteini uključeni u dinamiku mitohondrija, uključujući mitofusin 2 (Mfn2), GTPazu sličnu mitohondrijskom dinaminu (OPA1), protein 1 (Drp1) povezan s dinaminom i fisiju 1 (Fis-1), reguliraju homeostazu mitohondrija pod stresom uvjetima [125]. Liječenje miševa s ishemijom miokarda sa 7,8-dihidroksiflavonom (7,8-DHF) poništilo je srčanu disfunkciju i abnormalnosti kardiomiocita putem supresije mitohondrijske fisije, što je pokazano smanjenim razinama proteina Fis-1 . Osim toga,7,8-DHF je poboljšao potencijal mitohondrijske membrane i smanjio razine mitohondrijskog superoksida u H9c2 mioblastima štakora tretiranim vodikovim peroksidom (H2O2).7,8-DHF također sprječava fisiju mitohondrija inhibiranjem proteolitičkog cijepanja OPA1 u stanicama H9c2 [126]. Slično, 7,8-DHF je poboljšao srčanu funkciju i inhibirao srčanu ozljedu posredovanu povećanom ekspresijom proteina OPAl, aktivacijom Akt, OXPHOS i disregulacijom potencijala mitohondrijske membrane u kardiotoksičnosti izazvanoj doksorubicinom u Kunming miševa i H9c2 stanica [127].

U mnogim slučajevima dijabetička kardiomiopatija uzrokuje zatajenje srca. Dihidromiricetin je povećao funkciju mitohondrija u dijabetičkih miševa izazvanih streptozotocinom, što je pokazano povećanjem sadržaja ATP-a, aktivnosti citrat sintaze i aktivnosti kompleksa I, II, I, IV i V[128]. Štoviše, kvercetin je zaštitio mitohondrije obnavljajući staničnu redoks ravnotežu nakon srčane hipertrofije izazvane izoproterenolom u miševa. Kvercetin je smanjio srčanu hipertrofiju povećanjem dostupnosti sulfhidrilne skupine i aktivnosti mitohondrijske superoksid dismutaze i smanjenjem prijelaznog otvaranja pora propusnosti mitohondrija u istom modelu [129]. Impresivno je da je intraperitonealna injekcija luteolina kod miševa s ozljedom miokarda izazvanom lipopolisaharidom ublažila ozljedu mitohondrija i oksidativni stres smanjenjem fosforilacije AMPK u septičnom srčanom tkivu i stabiliziranjem potencijala mitohondrijske membrane. Ukratko, luteolin smanjuje oštećenje miokarda izazvano lipopolisaharidima povezano s oštećenjem mitohondrija kod miševa inhibicijom apoptoze i pojačavanjem autofagije putem modulacije AMPK signalizacije [16]. Nadalje, icariin, prenilirani flavonol glikozid, štiti kardiomiocite H9C2 od oksidativnog stresa uklanjanjem ROS-a i promicanjem fosforilacije puta ERK. Icarian je također očuvao Ca2 plus homeostazu i stabilnost potencijala mitohondrijske membrane [130]. Štoviše, cijanidin, antocijanin pigment, poboljšao je funkciju mitohondrija u miševa s ozljedom miokarda izazvanom lipopolisaharidima smanjujući oksidativno oštećenje putem povezanog faktora Opal i antioksidativnog gena tioredoksina-1 (Trx1)[131]. Tilianin, prirodni flavonoidni glikozid, poznat je po svom kardioprotektivnom učinku protiv miokardijalne ishemije/reperfuzijske ozljede (MIRI). U opsežnoj pretkliničkoj studiji, mehanizam djelovanja ovog spoja određen je ometanjem Ca2 plus /kalmodulin-ovisne protein kinaze II (CaMKII) posredovana mitohondrijska apoptoza i c-Jun N-terminalna kinaza (JNK)/NF-kBinflammation [132]. Štoviše, kardioprotektivni učinak fisetina, prirodnog flavonoida, sveobuhvatno je istražen u kombiniranom eksperimentu (in vitro, in vivo i in silico). Rezultati su pokazali da liječenje fisetinom može potisnuti mitohondrijski oksidativni stres i mitohondrijsku disfunkciju te potisnuti aktivnost glikogen sintaze kinaze 3 (GSK3), pri čemu su inducirani učinci prijavljeni kao mogući mehanizmi djelovanja [133]. U drugoj studiji na životinjama, primjena fizetina (20 mg/kg) smanjila je veličinu infarkta miokarda, apoptozu, laktat dehidrogenazu i kreatin kinazu u serumu/perfuzatu srca štakora podvrgnutog ishemiji/reperfuzijskoj ozljedi. Rezultati su zaključili da je aktivacija fosfoinozitid 3-kinaze (PI3K) potrebna za posredovanje kardioprotekcije povezane s fisetinom protiv ishemije/reperfuzijske ozljede u srcu štakora [134]. Nadalje, fosforilacija Drpl na serinu 616 povezana je s povećanim aktivnostima Drpl enzima koji posljedično pridonose staničnoj smrti. Poznato je da ozljeda miokarda nakon srčanog zastoja (CA) dovodi do kritične disfunkcije miokarda i

smrti, uključujući disfunkciju mitohondrija. U tom smislu, baicalin, prirodna flavonoidna molekula, proučavana je in vivo zbog njegove kardioprotekcije protiv ozljeda izazvanih CA reguliranjem mitohondrijske disfunkcije. Mužjaci Sprague-Dawley štakora liječeni su baicalinom (100 mg/kg, primijenjen intragastrično jednom dnevno tijekom 4 tjedna) i rezultati su dokazali da je ovaj spoj snažno smanjio mitohondrijsku disfunkciju i pokazao kardioprotektivni učinak nakon CA mehanizmom putem inhibicije fosforilacije serina 616 i translokacija Drp1 i prekomjerna fisija mitohondrija. Zaključno, inhibicija Drp1-posredovanja mitohondrijske fisije mogla bi biti mogući mehanizam baicalina u prevenciji ozljede miokarda izazvane CA [135].

Nekoliko pretkliničkih (in vitro i in vivo) studija pokazuje da flavonoidi mogu preokrenuti mitohondriopatije povezane s kardiovaskularnim bolestima ciljanjem na različite molekule i signalne putove.

4.1.3. Neurodegenerativni poremećaji

Aluminij, neurotoksikant, uzrokuje oksidativno oštećenje kao što je uočeno u raznim neurodegenerativnim poremećajima kao što je AD [136]. Međutim, naringin je smanjio neurotoksične učinke aluminija kod štakora. Primjena veće doze naringina (80 mg/kg) značajno je poboljšala kognitivnu izvedbu, smanjila oksidativno oštećenje mitohondrija i smanjila određene mitohondrijske enzime, uključujući NADH dehidrogenazu, sukcinat dehidrogenazu i citokrom oksidazu, u usporedbi s kontrolnim štakorima tretiranim aluminijem [137]. . APP i A zajedno se lokaliziraju u mitohondrijima; A inhibira respiratorni lanac, a promijenjena funkcija mitohondrija može rezultirati promjenama u APP i eventualnim promjenama u proizvodnji amiloidogenih derivata [138]. Usprkos tome, kvercetin je smanjio A i BACE1-posredovano cijepanje APP-a u mišjem trostrukom transgeničnom AD modelu (3xTg-AD)[139]. Liječenje kvercetinom također je smanjilo razine ROS-a i obnovilo normalnu morfologiju mitohondrija u hipokampalnim neuronima pogođenim H2O2-induciranom neuronskom toksičnošću, i A-induciranom neurodegeneracijom, što sugerira da bi kvercetin mogao spriječiti mitohondrijsku disfunkciju neurona [140].

Nadalje, kvercetin pojačano regulira protein kinazu D1 (PKD1), Akt, cAMP odgovor-element vezujući protein (CREB) i CREB ciljni gen BDNF—svi su povezani s mitohondrijskom disfunkcijom povezanom s neurodegenerativnim poremećajima [141,142]—u mišjem MN9D dopaminergičke stanice. Osim toga, kvercetin je povećao bioenergetski kapacitet mitohondrija i zaštitio stanice MN9D od neurotoksičnosti izazvane 6-hidroksidopaminom (6-OHDA) [143]. Zanimljivo je da aktivnost acetilkolinesteraze uzrokuje oštećenje mitohondrija; međutim, inhibitori kolinesteraze povećavaju biogenezu mitohondrija putem PK aktivirane AMP-om u hipokampusu [144]. Mitohondrijska y-sekretaza sudjeluje u metabolizmu APP-a povezanog s mitohondrijima [145]. S tim u vezi, meta-analiza 17 pretkliničkih studija na životinjskim modelima AD otkrila je da EGCG ima neuroprotektivne učinke smanjenjem aktivnosti acetilkolinesteraze, pojačavanjem aktivnosti -, - i y-sekretaze, smanjenjem razine A 42 i fosforilacije tau, te modulacijom anti- oksidativni, protuupalni i antiapoptotski procesi [146]. Štoviše, flavonoid izokvercitrin pojačao je funkciju mitohondrija smanjenjem gubitka potencijala mitohondrijske membrane, regulacijom anionskog kanala ovisnog o naponu vanjske mitohondrijske membrane (VDAC) i sprječavanjem nakupljanja mtROS u modelu streptozotocinom induciranog AD-a kod mišjih neuro-2a stanice neuroblastoma [18]. Dva druga flavonoida, mangiferin i morin ublažili su A-inducirana oštećenja mitohondrija kao što su smanjeni respiratorni kapacitet, depolarizacija mitohondrijske membrane i otpuštanje citokroma c u kortikalnim neuronima u AD modelu [147].

Kvercetin je povećao aktivnost mitohondrijskog kompleksa I (pokazano povećanom oksidacijom NADH), ograničavajući proizvodnju mtROS u modelu PD-a kod štakora izazvanog rotenonom[17]. Nedavno je istraživan neuroprotektivni učinak kvercetina na 6-OHDA-tretiranim PC12 stanicama feokromocitoma štakora i 6-hidroksidopaminom (6-OHDA)-oštećenom modelu PD-a štakora. Rezultati in vitro testa pokazali su da liječenje kvercetinom (20 uM) potiče kontrolu kvalitete mitohondrija, smanjuje oksidativni stres, povećava razine markera mitofagije (Parkin i PINK1) i smanjuje ekspresiju -syn proteina u6-OHDA -tretirane PC12 stanice. Štoviše, rezultati in vivo testa dokazali su da je liječenje štakora s PD-om kvercetinom (10 mg/kg/dan i 30 mg/kg/dan) tijekom dva tjedna oralnom sondom dovelo do stvaranja progresivnog motoričkog ponašanja sličnog PD-u, ublažavanja neurona smrti, i smanjiti oštećenje mitohondrija i nakupljanje -syn. Svi eksperimentalni rezultati pretpostavljaju da je neuroprotektivni učinak kvercetina poražen rušenjem i PINK1 i Parkina[148]. Nadalje, u stanicama nadbubrežne žlijezde štakora PC12 prirodni hidroksi flavonoid miricitrin ublažio je 6-OHDA-inducirano oštećenje mitohondrija putem inhibicije mitohondrijske oksidacije, što je pokazano smanjenom proizvodnjom ROS-a i peroksidacijom lipida u mitohondrijima mozga štakora [149]. Miricitrin je također ublažio disfunkciju mitohondrija povećanjem aktivnosti DJ-1 u dopaminergičkim stanicama substantia nigra SN4741 s mitohondrijskom disfunkcijom izazvanom 1-metil-4-fenilpiridinijem [150]. Druga je studija otkrila da je hesperidin, flavanol iz citrusa, pokazao antioksidativna i antiapoptotička svojstva održavajući funkciju mitohondrija protiv apoptoze izazvane rotenonom u staničnom modelu SK-N-SH neuroblastoma PD [151].

Detaljno je opisan mehanizam neuroprotektivnog učinka Italianija protiv cerebralne ishemije korištenjem protokola deprivacije kisika i glukoze (OGD), gdje je utvrđeno da Italiani utječe na funkciju mitohondrija i upalu ublažavanjem apoptoze posredovane mitohondrijima ovisne o CaMKII i upalne aktivacije MAPK/NF-kB nakon ozljede OGD stanice [152]. U tradicionalnoj kineskoj medicini, hidroksisaflor žuti A (HSYA; C-glukozilkvinokalkon koji pripada obitelji flavonoida) naširoko se koristi kao zaštitni agens protiv ishemije/reperfuzijske ozljede. Također je primijećeno da ovaj spoj smanjuje razine ROS-a i potiskuje staničnu apoptozu. U mehaničkoj studiji utvrđeno je da HSYA smanjuje razine fenilalanina i potiče funkciju mitohondrija putem regulacije mitohondrijskog fisijskog proteina Drp1, što dovodi do izazivanja neuroprotektivnog učinka protiv cerebralne ishemije/reperfuzijske ozljede [153]. Nedavna in vivo studija na mužjacima štakora Sprague Dawley osmišljena je za procjenu zaštitnih učinaka HSYA-posredovane mitohondrijske propusnosti prijelazne pore (mPTP) na cerebralnu ishemiju/reperfuzijsku ozljedu i njezin mehanizam. Dobiveni rezultati pokazuju da je liječenje HSYA-om značajno povećalo vitalnost moždanih mikrovaskularnih endotelnih stanica (BMEC), smanjilo proizvodnju ROS-a, otvaranje mPTP-a i translokaciju citokroma c. Također je otkriveno da HSYA potencira MEK i pojačava fosforilaciju ekspresije ERK u BMEC-ovima, sprječava apoptozu posredovanu mitohondrijima i potiskuje ciklofilin D (CypD). Zanimljivo je da je otkriveno da HSYA smanjuje veličinu infarkta u životinjskim modelima[154]. Nobiletin, polimetoksilirani flavonoid, često se otkriva u rodu Citrus. U višestrukim biokemijskim istraživanjima, utvrđeno je da nobiletin regulira disfunkciju mitohondrija posredovanu regulacijom ETC sustava ometanjem kompleksa i ⅢI u čistim mitohondrijima i kortikalnim neuronima štakora. Primijećeno je da ova molekula u različitim koncentracijama u mikromolarnim rasponima snažno smanjuje proizvodnju ROS-a u mitohondrijima, ponovno napreže apoptotičku signalizaciju, poboljšava proizvodnju ATP-a i poboljšava vitalnost neurona u uvjetima represije kompleksa I. Inducirani učinak bio je povezan sa smanjenom regulacijom translokacije AI, pojačanom regulacijom aktivnosti kompleksa I i ekspresijom antioksidativnih čimbenika kao što su Nrf2 i heme oksigenaza 1(HO-1). Na temelju prikupljenih podataka, ova je studija pokazala da bi nobiletin mogao imati obećavajuće neuroprotektivno djelovanje protiv neurodegenerativnih bolesti kao što su AD i PD [155].

Kao što je gore objašnjeno, flavonoidi mogu ublažiti mitohondrijska oštećenja uglavnom smanjenjem ROS-a ili održavanjem mitohondrijskih funkcija; ove sposobnosti mogu poboljšati kognitivnu funkciju povezanu s dva najčešća neurodegenerativna poremećaja, AD i PD (Tablica 1).

4.2. Klinički podaci

Osim pretkliničkih studija, klinička istraživanja također naglašavaju učinkovitost flavonoida u etiopatologiji mitohondriopatija, uključujući karcinome, kardiovaskularne bolesti i neurodegenerativne poremećaje.

4.2.1.Rak

Unatoč blagotvornim učincima flavonoida razjašnjenim u pretkliničkimRakstudija, niti jedna klinička studija do danas nije bila izravno usmjerena na mehaničke učinke flavonoida na oštećenje mitohondrija. Otto Warburg pretpostavio je da mitohondrijska disfunkcija inicira stvaranje raka karakterizirano smanjenom proizvodnjom glikolitičke energije u suprotnosti s disanjem mitohondrija [156]. Ciljane terapije koje koriste flavonoide protiv Warburgovog učinka mogle bi imati važne primjene u budućem liječenju raka [157]. Suplementi s flavonoidima mogli bi pomoći u prevenciji raka, osobito kod visokorizičnih osoba; ključni čimbenici rizika uključuju pretilost (zbog niske tjelesne aktivnosti i/ili sjedilačkog načina života)[158,159], izloženost stresu [160], Flammerov sindrom [161], ubrzane procese starenja [162] i kronične upale [163]. Štoviše, genetske predispozicije [164], rano otkrivanje mitohondrijskih oštećenja [156] i otkrivanje raka s metastatskim potencijalom]165|visoko su prediktivni u liječenju raka. Stoga je individualizirano profiliranje bolesnika bitan alat za predispoziciju za rak i ranu dijagnostiku [166]. U procjeni primjene flavonoida u stratifikaciji pacijenata i individualiziranoj terapiji, bitno je uzeti u obzir različite mehanizme koji leže u podlozi raka, budući da se karcinomi povezani s oštećenjem mitohondrija mogu razlikovati od onih povezanih s nuklearnim mutacijama [167-169].

Naposljetku, primjena prirodnih tvari biljnog podrijetla kao što su flavonoidi sami ili u kombinaciji s lijekovima protiv raka mogla bi predstavljati obećavajuću strategiju protiv Warburg fenotipa unutar okvira 3 PM.

4.2.2.Kardiovaskularne bolesti

Mitohondriji imaju značajnu ulogu u patogenezi raznih KVB. Međutim, trenutačno kliničko istraživanje usmjereno na pronalaženje novih molekula primjenjivih protiv kardiovaskularnih bolesti prvenstveno se usredotočuje na opća zaštitna svojstva flavonoida, a ne na njihov izravan utjecaj na oštećenje mitohondrija.

Liječenje izoflavonom tijekom 12 tjedana smanjilo je razine visokoosjetljivog (hs)-C-reaktivnog proteina (CRP) u serumu i poboljšalo dilataciju posredovanu brahijalnim protokom u bolesnika s klinički manifestiranom aterosklerozom i prethodnim ishemijskim moždanim udarom [170]. Štoviše, prehrambeni unos hrane bogate flavonoidima može spriječiti mitohondriopatije povezane s kardiovaskularnim bolestima. Flavonoidi, uključujući flavonole, flavone, flavanone, antocijanidine i proantocijanidine, značajno smanjuju rizik od smrtnosti od KVB[171]. Zanimljivo je da flavonoidi u crnom, zelenom, biljnom čaju i čaju od bobičastog voća imaju zaštitne učinke protiv raznih kardiovaskularnih bolesti, uključujući moždani udar, infarkt miokarda i koronarne bolesti srca [172].

Štoviše, transtiretinska amiloidoza je rijetka progresivna sistemska bolest karakterizirana povećanom debljinom stijenke lijevog ventrikula i dijastoličkom disfunkcijom. U mnogim slučajevima ova bolest dovodi do amiloidotične transtiretinske mitohondrijske kardiomiopatije [173]. Nakon 12 mjeseci liječenja zelenim čajem i njegovim ekstraktima, u kojima je EGCG u izobilju, ehokardiografija nije otkrila promjene u debljini srčane stijenke i progresiji mase, što ukazuje na to da zeleni čaj ima zaštitne učinke protiv amiloidotičke transtiretinske mitohondrijske kardiomiopatije [174]. Nadalje, menopauza kod žena često je povezana s procesom starenja i većim rizikom od KVB s mogućim mitohondrijskim vezama [175,176]. U žena s ranom menopauzom, suplementacija proteinima soje i izoflavonima značajno je smanjila različite markere rizika od KVB [177].

Štoviše, promijenjene funkcije mitohondrija također uzrokuju hiperinzulinemiju, intoleranciju glukoze, dislipidemiju, pretilost i povišeni krvni tlak, zajednički poznate kao metabolički sindrom [178]. Borovnice bogate flavonoidima smanjile su koncentracije oksidiranog lipoproteina niske gustoće (LDL), malondialdehida i hidroksinonenala u plazmi u bolesnika s metaboličkim sindromom. Ovi rezultati sugeriraju da borovnice imaju kardioprotektivne učinke i ublažavaju metabolički sindrom [179]. Nadalje, brusnice (Vaccinium macrocarpon Ait.) bogate polifenolima, uključujući flavonoide i elaginsku kiselinu, povećavaju antioksidativni kapacitet plazme i smanjuju oksidaciju lipida smanjenjem oksidiranog LDL-a i malondialdehida u žena s metaboličkim sindromom [180].

Nadalje, promjene strukture i/ili funkcije mitohondrija povezane su s većim rizikom od raznih KVB, uključujući ishemijsku kardiomiopatiju, zatajenje srca i moždani udar [53]. Stoga je veći unos flavonoida baziranih na voću, posebno kroz hranu bogatu antocijaninom (cijanidin, delfinidin, malvidin, pelargonidin, petunidin, peonidin) i hranu bogatu flavanonom (eriodiktiol, hesperetin, naringenin), smanjio rizik od nefatalnog infarkta miokarda i ishemije moždani udar u muškaraca [181]. Flavonoidi također imaju potencijal u sekundarnoj prevenciji ishemijske bolesti srca. Flavonoidi u ekstraktu aronije (Aronia melanocarpa) smanjili su razine 8-izoprostana, oksidiranog LDL-a, hsCRP-a i monocitnog kemoatraktantnog proteina-1 (MCP-1) u serumu i povećali razinu adiponektina u pacijenata koji su preživjeli infarkt miokarda i primali su terapiju statinima [182]. Zaključno, trenutne kliničke studije pružaju pretežno općenite podatke o učinkovitosti flavonoida protiv kardiovaskularnih bolesti, a ne precizne mehanizme povezane s funkcijom mitohondrija.

4.2.3. Neurodegenerativni poremećaji

Neurodegenerativni poremećaji usko su povezani s deregulacijom mitohondrija [69]. Flavonoidi mogu snažno ublažiti negativan utjecaj mitohondrijske disfunkcije na patogenezu neurodegenerativnih poremećaja, kako su pokazala pretklinička istraživanja.

Međutim, trenutne kliničke studije primarno nude rezultate koji se bave općim učincima flavonoida na neurodegenerativne bolesti. Povećani stanični oksidativni stres dovodi do nakupljanja -syn i posljedično do mitohondrijske disfunkcije [183]. Flavonoid EGCG inhibira -syn agregaciju i smanjuje povezanu toksičnost. Stoga liječenje EGCG-om potencijalno može odgoditi ili spriječiti razne mitohondriopatije povezane s neurodegenerativnim poremećajima [184]. Međutim, liječenje EGCG-om nije promijenilo progresiju višestruke atrofije sustava, neurodegenerativne bolesti povezane s agregacijom -syn u neuronima i oligodendrocitima. Osim toga, veće doze (1200 mg) bile su povezane s hepatotoksičnim učincima kod nekoliko pacijenata [185].

Štoviše, disfunkcija mitohondrija povezana je s oštećenim metabolizmom homocisteina, što dovodi do degeneracije tkiva starenjem [186]. Stoga su povišene razine homocisteina u plazmi tipične za bolesnike s AD-om u umjerenoj fazi u usporedbi s bolesnicima s AD-om u početnoj i kontrolnoj skupini. Antioksidativni napitak bogat polifenolima smanjio je ukupnu razinu homocisteina u plazmi kod bolesnika s AD-om, osobito u umjerenoj fazi [187]. Ekstrakt Ginkgo biloba bogat flavonoidima (EGb 761) poboljšao je kogniciju, svakodnevni život i društveno ponašanje kod pacijenata s nekompliciranom AD ili multiinfarktnom demencijom—koje su obje povezane s mitohondrijskim oštećenjima [188]. Nadalje, primjena EGCG-a kod pacijenata odgodila je napredovanje invaliditeta povezanih s atrofijom višestrukih sustava |189].

Iako su u navedenim kliničkim studijama primijećeni korisni učinci flavonoida, detaljni mehanizmi oštećenja mitohondrija nisu procijenjeni. Stoga trenutna klinička istraživanja ukazuju na značajne pozitivne učinke flavonoida na neurodegenerativne bolesti, ali izravni učinci flavonoida na funkciju mitohondrija ostaju nerazjašnjeni. Tablica 2 daje detaljan pregled razmatranih kliničkih studija o ulozi flavonoida u etiopatologiji mitohondriopatija, uključujući rak, KVB i neurodegenerativne poremećaje.

5. Zaključci

Nedavni napredak u 3P medicini pokazuje da su stratifikacija pacijenata i individualizirano profiliranje pacijenata instrumenti za troškovno učinkovitu ciljanu prevenciju i tretmane prilagođene osobi [4,5,7,9]. Individualizirana procjena mitohondrijskih oštećenja [190,191] ključna je za procjenu rizika povezanih s mitohondriopatijama i povezanim patologijama, uključujući, ali ne ograničavajući se na rak, KVB i neurodegenerativne poremećaje [192-194]. Usmjeravanje na homeostazu mitohondrija obećavajuća je inovacija u ukupnoj terapijskoj strategiji.

Liječenje i prevencija bolesti u bolesnika s mitohondriopatijama privukli su veliku pozornost u aktualnim istraživanjima, novim terapijskim strategijama. Kontekstualno, flavonoidi, prirodni polifenolni spojevi od posebnog su interesa jer imaju značajne zdravstvene prednosti u primarnoj, sekundarnoj i tercijarnoj skrbi štiteći od preopterećenja stresom, genotoksičnosti, mitohondrijske disfunkcije i povezanih patologija [195-199].

I pretkliničke i kliničke studije pokazuju da su flavonoidi visoko zaštitni agensi koji smanjuju oštećenje mitohondrija i smanjuju rizik od povezanih patologija. Kako bi se poboljšali pojedinačni ishodi i povećala troškovna učinkovitost, snažno se preporučuje pristup 15:00 za implementaciju ovih prednosti u zdravstvu, pružajući nove mogućnosti za prevenciju i liječenje poremećaja povezanih sa stresom, onkologije, kardiologije i neurologije, između ostalog [4,5, 7,9,200,201].