Dio 2: Nefroprotektivne biljke: pregled upotrebe u pre-renalnim i post-renalnim bolestima

Za više informacija. kontakttina.xiang@wecistanche.com

4. Uloga biljaka u renalnoj patofiziologiji

4.1.Prerenalni čimbenici

4.1.1.Dijabetes melitus

Dijabetesmelitus (DM) je bolest koju karakteriziraju hiperglikemija i inzulinska rezistencija. Kod dijabetesa tipa 1, p-stanice gušterače odgovorne za proizvodnju inzulina su ugrožene i uzrokuju povišenje razine glukoze. Dijabetes tipa 2 je slab odgovor inzulina izlučenog u ciljna tkiva[72,73]. Tijekom vremena, DM je čimbenik rizika za KBB, a dijabetička nefropatija je najčešći uzrok završnog stadijabubrežna bolest[45,79]. Patofiziologija izazvana DM razvija se u multifaktorijalnim oblicima i može čak potaknuti druge bubrežne čimbenike rizika.

Dijabetes uzrokuje glomerularnu hiperfiltraciju i povećava intraglomerularni tlak zbog velikih količina glukoze za filtriranje. Transportni proteini natrij-glukoza (SLGT) i transporteri glukoze (GLUT) u proksimalnim zavojitim tubulima moraju raditi prekomjerno, što dovodi do bubrežne hiperperfuzije. Tubuli ne mogu podnijeti količinu glukoze, a njezino izlučivanje urinom izaziva osmotsku diurezu. Štoviše, to također može uzrokovati mikroalbuminuriju, makroalbuminuriju, nefrotski sindrom i kronično zatajenje bubrega, postupno. Hiperglikemija također uzrokuje dehidraciju stanice povećanjem osmotskog tlaka izvanstanične tekućine. Stoga se hipovolemično stanje može postići zbog gubitka urina, zbog nekoliko reapsorpcija i intracelularne dehidracije. Thebubreg, preko baroreceptora, otkriva nizak tlak i kontinuirano aktivira renin-angiotenzin-aldosteronski sustav (RAAS), što dovodi do hipertenzije [80-82]. S druge strane, inzulinska rezistencija uzrokuje prekomjernu proizvodnju mitohondrijskog superoksida, aktivirajući puteve proteinske kinaze C(PKC) preko akumulacije aldoznog sorbitola i stvaranja naprednih krajnjih proizvoda glikacije (AGE). Reaktivne kisikove vrste (ROS) izazivaju ozbiljno oštećenje peroksidacijom lipida, oksidirajući lipoprotein niske gustoće (LDL). ROS također aktiviraupalni odgovoraktiviranje signalnog puta s faktorima transkripcije Bcl2, NF-kB koji potiče ekspresiju upalnih citokina (IL-16, IL-2, IL-6, IL-12 i IL -18, TNF- i MCP1) i kaskada apoptoze[45,80]. Konačno, glomerularna hipertrofija se javlja sa zadebljanjem bazalne membrane i mezangijalnim širenjem, što može dovesti do glomeruloskleroze, hemodinamske disregulacije i tubulointersticijske fibroze (Slika 2) [45,79].

Kliknite ovdje da biste saznali više o organskoj cistanči

Kakao prah može pomoći u borbi protiv hiperglikemije reguliranjem homeostaze glukoze i inzulinske rezistencije. Dijeta s 10 posto kakaa za Zuckerove masne štakore s dijabetesom obnovila je transportere glukoze (SGLT-2 i GLUT-2) i spriječila inaktivaciju glikogeneze koja regulira GSK-3(glikogen sintaza kinaza 3) /GS(glikogen sintaza)put i fosforilacija (G-6-PASE: glukoza 6 fosfataze). Osim toga, kakao poništava smanjenje fosforiliranih razina inzulina fosforiliranog tirozinom [58]. Vodeni ekstrakt pulpe kave arabice, bogat polifenolima, učinkovito sprječava hiperglikemiju, inzulinsku rezistenciju i poremećaj metabolizma lipida. Ekstrakt pulpe kave podigao je razine jetrenih antioksidativnih enzima katalaze (CAT) i bakar-cink superoksid dismutaze (Cu-Zn SOD), blokirajući signalni put osjetljiv na stres smanjenjem razine ekspresije p-PKCo/PKCo i poboljšanjem kationske prijevoz. Takvi su učinci primijećeni s ekstraktom kave primijenjenim kao dodatak u dozi od 1000 mg/kg tjelesne težine (TM) u modelu dijabetesa tipa 2 kod štakora, izazvanog prehranom s visokim udjelom masti, a učinak je uspoređivan s metforminom kao antidijabetičkim tretmanom ( 30 mg/kg tjelesne težine) i kombinirani tretman ekstraktom pulpe kave/metforminom (1000/30 mg/kg tjelesne težine)[59]. Isto tako, kod Wistar štakora s oštećenjem bubrega uzrokovanim dijabetesom i nefrotoksičnim lijekom streptozotocinom, uporaba vodenog ekstrakta lista Anchomanes difformis poništava oštećenje tkiva mezangijalnih stanica, glomerularnu hipertrofiju i oštećenje membrane. Na molekularnoj razini, ekstrakt je smanjio koncentraciju uree u serumu, smanjio oksidativni stres povećanjem razine CAT i SOD te imao protuupalne učinke smanjenjem ekspresije NF-kB i Bdl2, čime je smanjen IL{{ 23}}, IL-18 i TNF, IL-18 razine. U ovom radu nije pronađena značajna razlika između dviju testiranih koncentracija: 200 i 400 mg/kg tjelesne težine, a učinak nije bio posebno povezan s fitokemikalijama [45]. Nasuprot tome, slični antioksidativni učinci infuzije Hibiscus sabdariffa u metaboličkom sindromu štakorskom modelu pripisuje se visokom sadržaju fitokemikalija antioksidansa kao što su polifenoli, antocijanini, flavonoidi i fenolne kiseline. Osim poboljšanih antioksidativnih fizioloških putova, fenolni spojevi sudjeluju u neutralizaciji ROS doniranjem atoma vodika ili elektrona. Koristan učinak na tjelesnu težinu, metabolizam lipida, homeostazu inzulina i bubrežnu funkciju postignut je tretmanom s 2 posto infuzije H. sabdariffa u vodi za piće [61]. Dodatno, izolirani flavonoidi iz Eysenhardtia polystachya testirani su na svoje antidijabetičke i nefroprotektivne učinke kod dijabetičkih miševa s oštećenjem bubrega izazvanim streptozotocinom. Rezultati su otkrili da 20 mg/kg tjelesne težine pročišćenog ekstrakta značajno smanjuje oksidativna oštećenja u bubrezima i jetri, a takav učinak je povezan s visokim antioksidativnim kapacitetom karakteriziranih fitokemikalija [60]. Uz polifenole, antioksidativni učinci i ublažavanje abnormalnosti lipida u serumu primijećeni kod Wistar štakora s dijabetesom liječenih ekstraktima nusproizvoda Agave lechuguilla pripisani su saponinima (triterpenoidni glikozidi), a učinkovita koncentracija utvrđena je na 300 mg/kg TT [ 83].

Korištenje biljaka kao dopunskog tretmana za dijabetes i zaštitu bubrega podupiru pregledane studije. Zajednički čimbenik biljaka za suzbijanje učinaka patologija povezanih s dijabetesom jesu njihova antioksidativna i protuupalna svojstva. Takve se bioaktivnosti uglavnom pripisuju fenolnim spojevima. Međutim, druge fitokemikalije također mogu biti odgovorne za opažene učinke i potrebna su daljnja ciljana istraživanja kako bi se razjasnio njihov terapeutski potencijal. S druge strane, potrebno je provesti studije o dozi i odgovoru kako bi se utvrdila doza.

4.1.2. Hipertenzija

Hipertenzija je bolest koju karakterizira trajni ili kontinuirani visoki tlak; prema međunarodnim smjernicama o hipertenziji, vrijednosti sistoličkog krvnog tlaka moraju biti veće od 140 mmHg, a dijastolički krvni tlak viši od 90 mmHg. Međutim, farmakološki tretmani ovise o dobi pacijenta i komorbiditetima [84-87]. Bubreg ima mehanizme samoregulacije za ublažavanje fluktuacija u sustavnom krvnom tlaku kako bi se izbjeglo povećanje intraglomerularnog tlaka. Međutim, pri konstantno visokom krvnom tlaku ti bubrežni mehanizmi otkazuju jer ulazne žile postaju slabije, kruće ili tanje, te dolazi do fenomena koji se naziva miogeni refleks. Tijekom prvog kompenzacijskog odgovora, depolarizacija membrane, povećanjem intracelularnog protoka kalcija kroz kanale L-tipa, uzrokuje promjenu kalibra (kontrakciju) u aferentnoj arterioli. Kada ovaj prvi mehanizam zakaže, dolazi do povećanja intraglomerularne filtracije i tlaka, što je također povezano s povećanjem opterećenja natrijevim kloridom. Kako bi se to kompenziralo, uključuje se još jedan autoregulacijski mehanizam nazvan tubuloglomerularna povratna sprega, koju u distalnom tubulu otkrivaju stanice macula densa. Neuspjeh u kompenzacijskim samoregulacijskim mehanizmima završio je glomerulonefritisom, razvojem glomeruloskleroze i rupturom fenestre, što dovodi do filtracije većih molekula poput proteina, što dovodi do proteinurije. Kako se proteini nakupljaju u tubulima, oni aktiviraju profibrotične, proupalne i citotoksične puteve, uzrokujući tubulointersticijska oštećenja i ožiljke na bubrezima (Slika 3) [88-90].

U tom kontekstu, tinktura dobivena iz zeljaste biljke Cichorium intybus pokazala je obećavajuće kardioprotektivne i nefroprotektivne učinke u modelu miokardijalne ishemije izazvane izoprenalinom. Terapeutski učinci dokazani su povećanom aktivnošću antioksidativnih i protuupalnih mehanizama te smanjenom razinom miokardijalne vrpce kreatinin kinaze (CK-MB), aspartat aminotransferaze (AST) i malondialdehida (MDA). Takvi učinci povezani su s visokim antioksidativnim kapacitetom utvrđenim in vitro i pripisanim polifenolnim kiselinama iflavonoidikvantificirani u ekstraktima. Veći nefroprotektivni učinak postignut je sa 100 mg/mL u vodi za piće u usporedbi s nižim koncentracijama, naglašavajući da veće koncentracije mogu imati štetne oksidativne i upalne učinke [62]. Slično tome, antihipertenzivni učinak infuzije H. sabdariffa bogate polifenolima dokazan je kod ljudi s nekontroliranom hipertenzijom. Dokaz učinka dobiven je s dozama u rasponu od 10,000 do 20,000 mg/d, međutim, autori su pretpostavili da bi niža doza mogla biti dovoljna, od 2500 do 5000 mg/d, i može pomoći u smanjenju vjerojatnosti želučane kiselosti koja je uočena kao nuspojava u vrlo malom broju slučajeva [46]. Mehanizam regulacije krvnog tlaka dodatno je opisan u štakora sa spontanom hipertenzijom i Wistar-Kyoto štakora kojima je dodano 360 mg/kg TT etanolnih ekstrakata Gardenia jasminoides ili 25 i 50 mg/kg TT pročišćenog aktivnog spoja genipozida (terpenski iridoidni glikozid). Ovaj je rad pokazao da je genipozid smanjio krajnji dijastolički promjer lijeve klijetke (LVEDD) i krajnji sistolički promjer lijeve klijetke (LVESD), te poboljšao sistoličku funkciju povećanjem ejekcijske frakcije lijeve klijetke (LVEF) i skraćivanja frakcije lijeve klijetke (LVFS) . Na molekularnoj razini, analiza biomarkera ozljede miokarda otkrila je da liječenje genipozidom poboljšava srčanu funkciju aktiviranjem energetskog metaboličkog puta (AMPK/SirT1/FOXO1) i smanjuje stopu apoptoze reguliranjem p38/Bcl2/BAX puta [63]. Učinci G.jasminoides samo su djelomično objašnjeni genocidom; prema tome, drugi bioaktivni spojevi također moraju imati kardioprotektivne prednosti i moraju se karakterizirati. Iz druge perspektive, sinergijski učinak fitokemikalija na biljne ekstrakte mogao bi potencijalno povećati terapeutski učinak.

Dobiveni dobri rezultati, posebno u pokusima na ljudima, potiču daljnja istraživanja antihipertenzivnih svojstava biljaka kako bi se odredile učinkovite doze, karakterizirale bioaktivne fitokemikalije, procijenile potencijalne nuspojave i povezale njihovu upotrebu s nefroprotektivnim učincima.

4.1.3. Ozljeda jetre

Jetra je glavni organ zadužen za metaboliziranje ksenobiotika i metaboličke procese kao što su hidroksilacija, konjugacija, acilacija, redukcija, oksidacija, sulfonacija i glukuronidacija [50]. Glavni uzroci oštećenja jetre su visoke doze nesteroidnih protuupalnih lijekova, konzumacija alkohola, leptospiroza, infekcije, trovanje acetaminofenom, antibiotici i virusna hemoragijska groznica [91,92].

Bolest jetre ima 4 različita stadija; stadiji 1 i 2 pripadaju kompenzacijskoj fazi koju karakterizira asimptomatika, dok stadiji 3 i 4 pripadaju dekompenzacijskoj fazi, koju karakteriziraju ascites, varikozno krvarenje i jetrena encefalopatija, završavajući u posljednjoj fazi sepsom i zatajenjem bubrega. Ciroza je predstavnik zadnjeg stadija kronične bolesti jetre, obično nazvane ciroza, koju karakteriziraju regenerativni noduli, progresivna fibroza i kronični upalni odgovor, što dovodi do hipertenzije. Uočeno je više mehanizama koji uzrokuju akutno oštećenje bubrega, sekundarno cirozu. Promjene u krvožilnom sustavu jetre kao posljedica kronične upale i hipertenzije rezultiraju prekomjernim oslobađanjem vazodilatatora kao što su ugljikov monoksid (CO) i dušikov oksid (NO). Navedeno smanjuje vaskularni otpor uzrokujući zatajenje srca, što se u početku kompenzira povećanjem brzine otkucaja srca. Kako bolest napreduje, GFR se smanjuje, što dovodi do aktivacije endogenih vazokonstriktornih sustava kao što su simpatički živčani sustav (SNS), endotelin (ET), arginin vazopresin (AT), RAAS, tromboksan A2 i leukotrieni, što zauzvrat uzrokuje edem i ascites(Slika 4).

Sekundarno u odnosu na gore navedeno, postoji povećanje crijevne propusnosti, što uzrokuje bakterijsku translokaciju, sustavnu upalu i oksidativni stres [91,93].

Model oštećenja jetre induciranog ugljičnim tetrakloridom (CCl) karakteriziran je peroksidacijom lipida i naknadnim MDA. Osim toga, CCl3O2· radikal stupa u interakciju s višestruko nezasićenim masnim kiselinama endoplazmatskog retikuluma što se odražava u visokim koncentracijama bilirubina, serumske glutaminsko-piruvične transaminaze (SGPT), serumske glutaminske oksaloacetat transaminaze (SGOT) i alkalne fosfataze (ALP). S vremenom takva metabolička promjena stvara nekrozu jetrenog tkiva. U modelu Wistar štakora induciranom CCl4-, metanolni ekstrakt ljekovite biljke Tinospora crispa značajno je ublažio povišenje svih biomarkera i poboljšao antioksidativni odgovor povećavajući razine SOD. Maksimalno hepatoprotektivno djelovanje primijećeno je pri 400 mg/kg tjelesne težine, što je bila najveća koncentracija testirana u ispitivanju. Među fitokemikalijama karakteriziranim u ekstraktu, in silico predviđanje spektra aktivnosti za tvari sugeriralo je da diterpenoid tinokrispozid ima najveći hepatoprotektivni potencijal. Međutim, računalno potpomognuta farmakodinamička analiza otkrila je da ovaj spoj nije prikladan kandidat za lijek, zapravo, samo se flavonoid genkwanin pojavio kao siguran hepatoprotektivni prirodni lijek. Ova je studija istaknula paradoks između terapeutskih svojstava i potencijalne toksičnosti fitokemikalija [50]. U istom modelu, nepolarni ekstrakti cvjetova Cirsium vulgare i Cirsium ehrenbergi pokazali su usporedive hepatoprotektivne učinke s dijelom dokaza o odgovoru ovisnom o dozi između 250 i 500 mg/kg TT. Glavna molekula koja se nalazi u ekstraktima je lupeol acetat (triterpenoid), stoga su pretpostavili da je on zaštitni agens. Studija je pokazala da lupeol acetat ima antioksidativna svojstva izbjegavajući oštećenja uzrokovana oksidativnim stresom; inhibira proupalne enzime i sprječava smanjenje glikogena [51]. Iako se takva terapijska svojstva moraju potvrditi procjenom izoliranog učinka lupeol acetata in vivo ili predviđanjem njegove aktivnosti kroz in silico PASS i farmakodinamičku analizu. Vodeno-etanolni ekstrakt jestive halofitne biljke Suaeda vermiculata, s visokim udjelom antioksidativnih flavonoida, dokazano hvata slobodne radikale koje stvara CCl, ovaj ekstrakt je postigao smanjenje AST i ALT, u mužjaka Sprague Dawley štakora. Uz hepatoprotektivne, nefroprotektivne i kardioprotektivne učinke pokazane pri dozi od 250 mg/kg tjelesne težine, sigurnost ekstrakta potvrđena je pri dozi od 5 g/kg tjelesne težine, a IC50 je utvrđen na 56,19 i 78,40 ug/mL testom in vitro. Nadalje, IC50 citotoksičnog lijeka doksorubicina bio je 277-puta obrnut kada se istodobno primjenjivao s ekstraktima S. vermiculata, a taj je učinak definiran kao sinergijski [52]. Isto tako, kurkumin u prahu (polifenolni spoj dobiven iz rizoma Curcuma longa) štitio je bubrege od oštećenja uzrokovanih doksorubicinom kod Wistar štakora u dozi od 200 mg/kg BW. Analiza biomarkera otkrila je da kurkumin povećava antioksidativno djelovanje

aktivnost enzima (GPx(glutation peroksidaza), CAT i SOD), sprječava peroksidaciju lipida, smanjuje upalu modulacijom razine citokina (TNF-, NF-kB, IL-1, iNOS i COX-2) , i ublažava toksičnost ograničavanjem aktivacije apoptoze (kaspaza 3)[65].

Druga vrsta hepatotoksičnosti je toksičnost izazvana acetaminofenom (APAP) koja je posljedica proizvodnje reaktivnog metabolita N-acetil-p-benzokinon imina (NAPQI) putem metaboličkih putova sulfatizacije i glukuronidacije. Pri visokim koncentracijama, jetreni GSH je preopterećen i NADQI, koji nije očišćen, reagira s mitohondrijskim proteinima hepatocita. Oštećenje mitohondrija povećava oksidativni stres i posljedično dovodi do nekroze hepatocita [92]. Štoviše, razine dušikovog oksida (NO) rastu u proksimalnim uvijenim tubulima bubrega, glomerulusu i distalnim uvijenim tubulima; ovaj vazodilatator mijenja cirkulacijski sustav bubrega. U švicarskoj studiji albino miševa s oštećenjima izazvanim acetaminofenom, istodobna primjena ekstrakta sjemena Descurainia Sophia u dozi od 300 mg/kg bila je značajno zaštićena od nefrotoksičnosti. Sačuvana je struktura proksimalnih zavojitih tubula, upala, oteklina i nekroza su smanjeni, a primijećene su niže razine mokraćne kiseline, kreatinina i dušika uree u krvi (BUN) [53].

U drugom modelu toksičnosti, tioacetamid (TAA) ponovno stvara akutnu ozljedu jetre i cirozu slično kao CCL4 i APAPA. Kada se metabolizira, proizvodi se visoko reaktivni tioacetamid-S-dioksid s naknadnim povećanjem razine oksidativnog stresa i upalnih citokina [94]. U mužjaka Sprague-Dawley štakora hepatotoksičnost i nefrotoksičnost izazvana tioacetamidom uspješno su ublažene biljnim ekstraktom. Visok sadržaj antioksidativnih polifenola u ekstraktima Euphorbia para las poboljšao je redoks status bubrežnog tkiva, smanjujući serumski kreatinin i serumsku ureu te povećavajući razine CAT i SOD. Histološka analiza otkrila je da je ekstrakt, primijenjen u dozi od 200 mg/kg tjelesne težine, učinkovito spriječio oštećenje nefrona zbog kongestije krvnih žila i oštećenja glomerula [67].

Hepatotoksičnost i posljedičnu nefrotoksičnost također mogu izazvati nesteroidni protuupalni (NSAID) lijekovi kao što je paracetamol, jedan od najčešće konzumiranih analgetika u svijetu. U studiji modela toksičnosti izazvane paracetamolom kod Wistar štakora liječenih Eurycoma longifolia, zaštita je primijećena smanjenjem razina kreatinina, uree, albumina i ukupnih proteina u serumu. Na razini tkiva postignuto je očuvanje glomerula, intersticija i tubula u bubrezima. Ekstrakt ljekovitog bilja pokazao je učinak pri dozi od 200 mg/kg tjelesne mase, s učinkom ovisnim o dozi uočenim kada se poveća na 400 mg/kg tjelesne mase [54]. Slično tome, ekstrakt kore marakuje (Passiflora spp.) održavao je biomarkere bubrežne funkcije u serumu, kao što su urea i kreatinin, na normalnim razinama kada se istodobno davao s paracetamolom u albino štakora. Autori su također istaknuli nefroprotektivno djelovanje ovisno o dozi od 150 do 500 mg/kg TT. Ovaj učinak je povezan s antioksidativnim potencijalom flavonoida i tanina kao glavnih fitokemikalija pronađenih u ekstraktima [66].

Kada prerenalne bolesti dođu u završnu fazu, oštećenja su nepovratna i potrebno je presađivanje organa. Ciklosporin-A se koristi kao imunosupresivni lijek za poboljšanje uspjeha transplantacije, iako predoziranje ovom molekulom uzrokuje oštećenje organa. U albino mužjaka štakora Wistar s nefrotoksičnošću izazvanom ciklosporinom-A, ekstrakt lista ljekovite biljke Costus nakon što je, pri 200 mg/kg tjelesne težine, smanjio serumske razine kalija i dušika uree u krvi, inhibirao je povišenje MDA, povećao antioksidacijsku obranu i spriječio bilo koja strukturna promjena (glomerularna i tubularna histologija)[69].

Ozljede jetre uglavnom su posljedica gutanja otrovnih tvari, a hepatotoksičnost i nefrotoksičnost usko su povezane. Zaštitni učinak biljnih proizvoda zabilježen je od 200 mg/kg tjelesne težine s odgovorom ovisnim o dozi. Takav terapijski potencijal biljaka, u nekoliko modela toksičnosti iu kombinaciji s široko korištenim lijekovima, podupire njihovu upotrebu u liječenju pre-renalne bolesti, kao i za sprječavanje sekundarnih oštećenja bubrega. Spomenuti rad istaknuo je mehanizme djelovanja biljnih proizvoda, iako je potrebna daljnja analiza kako bi se uočeni učinak točno povezao s fitokemikalijama, što bi se moglo postići kroz ciljanu in vivo analizu ili nove in silico pristupe.

4.1.4. Oštećenje antibioticima

Dodatni čimbenici rizika su infekcije koje također mogu proizvesti multirezistentne bakterije; u tim slučajevima treba uzeti u obzir korištenje određenih antibiotika kao što su polimiksini i kolistin kao posljednje sredstvo. Biljke su naširoko priznate kao izvor antibakterijskih sredstava i od interesa su jer djeluju protiv sojeva otpornih na antibiotike. Na primjer, sirovi ekstrakti i frakcije otapala listova i stabljika ljekovite biljke Arbutus Bavaria procijenjeni su na sojevima Staphylococcus aureus (MRSA) otpornim na meticilin. Ispitivanja in vitro pokazala su da svi ekstrakti i frakcije imaju bakteriostatske i baktericidne učinke. Profiliranje metabolita pokazalo je da su fenolne kiseline i flavonoidi, kao glavne fitokemikalije u ekstraktima i frakcijama, odgovorne za antibakterijsko djelovanje [55]. Antimikrobna svojstva biljaka naširoko su poznata. Međutim, većina istraživanja provodi se in vitro, a rezultati se moraju dodatno potvrditi in vivo testovima kako bi se preporučila njihova upotreba u liječenju zaraznih bolesti. To bi moglo objasniti zašto se antibiotici još uvijek u velikoj mjeri koriste.

Antibiotici mogu dovesti do hepatotoksičnosti i nefrotoksičnosti. Toksični učinak nastaje usidrenjem u membranu proksimalnog tubula; na rubu četkice nalaze se negativni naboji i ovi antibiotici u svojoj strukturi imaju polikationski prsten za kasniju internalizaciju i oštećenje stanica. Osim toga, regulira biosintezu kolesterola i povećava razinu kolesterola u mokraći. Nefrotoksičnost gentamicina slijedi usidrenje u istom području proksimalnog tubula, naknadnu internalizaciju endocitozom, rupturu unutar stanice, oslobađanje proteaza i oštećenje organela, stvaranje ROS-a, što završava nekrozom [56,95]. Neki antibiotici mogu uzrokovati AKI kroz oštećenje mitohondrija s naknadnom proizvodnjom ROS-a i promjenom puta metaboličke potrošnje energije, promjenama u bubrežnoj cirkulaciji na mikro i makro razinama i oštećenjem tkiva[13]. Korištenje antibiotika ključno je u svakodnevnom životu u borbi protiv infekcija koje, ako se ne liječe, mogu uzrokovati sepsični šok; ovdje se može primijetiti da borba protiv ovih bolesti antibiotskim lijekovima također uzrokuje hepatotoksičnost i nefrotoksičnost. In vivo, biljke su dokazale svoj potencijal u popravljanju oštećenja tkiva jetre i bubrega uzrokovana antibioticima. Kod Wistar štakora liječenih gentamicinom i Atlasovim stablom mastike (Pistacia Atlantica), ekstrakti listova su istodobno pokazali nižu nefropatiju izazvanu antibioticima s odgovorom ovisnim o dozi između 200 i 800 mg/kg tjelesne težine. Zaštitni učinak pripisuje se antioksidativnom i protuupalnom učinku fenolnih kiselina i flavonoida. Smanjenje upale dokazuje smanjenje razine lipidnog profila u serumu i povećanje razine lipoproteina visoke gustoće (HDL). Zaštitni učinci protiv oksidativnog oštećenja ogledali su se u smanjenju prevalencije MDA povećanjem antioksidativnog kapaciteta plazme uz veću aktivnost CAT i SOD i više razine vitamina C [68]. Slično, u istom modelu nefropatije izazvane gentamicinom, ekstrakt lista Punica granatum (šipak) smanjio je serumske razine kreatinina, uree i albumina, kao i razine albumina u mokraći. Dodatno, ovaj ekstrakt je eliminirao hidroksilne radikale i singletni kisik, povećao broj antioksidativnih enzima kao što su CAT, SOD i GSH, smanjio MDA i ekspresiju TNF-a, i konačno, u tkivu je poboljšao morfološke promjene kao što su tubularna atrofija, nekroza, vaskularizacija i kongestija peritubularnih krvnih žila. Takav je učinak dokazan pri dozama od 200 i 400 mg/kg TT, dok je kod 100 mg/kg TT postignuta nepotpuna nefroprotekcija |56]. Nasuprot tome, 100 mg/kg tjelesne težine ekstrakta kore ploda nara pokazalo je učinkovita hepatoprotektivna i nefroprotektivna svojstva u istodobnom liječenju visokim dozama antibiotika vankomicina, a istaknuta je bolja zaštita kada se davalo prije liječenja vankomicinom 57]. Ovaj rezultat ukazuje na antagonistički učinak antibiotika i biljnog ekstrakta.

Stoga se biljke i njihovi različiti dijelovi mogu koristiti za poništavanje toksičnosti antibiotika ne samo u bubrezima, već i u jetri i crijevima, posebice djelujući kao antioksidansi i protuupalno. Strategija komplementarnog liječenja, poput načina primjene i doza, mora se dalje proučavati kako bi se zajamčio terapijski učinak biljnih proizvoda i antibiotika.

4.1.5. Mikrobiota crijeva

Studije crijevne mikrobiote dobile su na važnosti jer je dokazano da njezina promjena dovodi do stvaranja uremičnih retencijskih otopljenih tvari (URS) i izravno je povezana s pogoršanjem funkcije bubrega. Jedan od tih toksičnih metabolita je trimetilamin N-oksid (TMAO) . Molekulu TMA proizvodi mikrobiota iz prehrambenih prekursora kao što su karnitin, kolin i betain koji se uglavnom dobivaju iz životinjskih proteina. Kasnije se u jetri zahvaljujući monooksigenazi oksidira, otpušta u cirkulaciju i dolazi do bubrega, u tom dijelu bubrezi moraju raditi na izlučivanju metabolita. TMAO povećava endogenu upalu, potiče aterogenezu i modulira metabolizam lipida. Pokazalo se in vivo studijama i kliničkim ispitivanjima da unos biljnih proteina smanjuje razine TMAO [96,97], podupirući dobrobit biljne prehrane i upotrebe biljnih dodataka prehrani za liječenje pre-renalnih bolesti.

Antidijabetici, antibiotici, analgetici i antipiretici te drugi lijekovi, osim što uzrokuju oštećenja jetre i bubrega, odgovorni su i za promjene u crijevnoj mikrobioti, uzrokujući između ostalih fizioloških poremećaja proljev. Kod proljeva utječe na smanjenje probiotika i dolazi do prekomjernog rasta oportunističkih patogena. Jedna od najčešćih upotreba biljaka kao komplementarnog farmaceutskog tretmana je kao prebiotik. Već je dokazano da nekoliko fitokemikalija pozitivno modulira crijevnu mikrobiotu, pospješujući rast probiotika i ograničavajući razvoj patogena. Među njima, polifenol resveratrol je spoj sintetiziran velikom raznolikošću biljaka. Zbog svoje niske bioraspoloživosti, ne metabolizira se rano te tako dospijeva u debelo crijevo i stupa u interakciju s crijevnom mikrobiotom, mijenjajući sastav mikrobne zajednice. Promjenom mikrobiote, uski spojevi mogu se povećati kako bi se stvorila barijera koja sprječava štetni metabolički otpad da prijeđe i stigne u jetru; ova se interakcija naziva crijevo-jetrena osovina. Resveratrol (50 mg/kg tjelesne težine) popravio je usko spajanje kod nealkoholne masne bolesti jetre izazvane prehranom s visokim udjelom masti u modelu C57BL/6J miševa. Također je povećao rod Olsenella i Allocaculu, koji pokazuju korisnu promjenu za bolest [98]. U mišjem modelu C57BL/6 s proljevom izazvanim linkomicin hidrokloridom, nekoliko ostataka ljekovitog bilja (Dioscorea nasuprotni rizom, gomolj korijena Pseudostellaria heterophylla, plod Crataegus pinnatifida, plod Citrus reticulata pericarp i plod Hordeum Tulare) fermentiralo je s probioticima (Bacillus subtilis, Aspergillus oryzae i Lactobacillus Plantarum M3) testiran je njihov povoljan učinak na crijevnu mikrobiotu. Supernatant fermentacije značajno je inhibirao proljev uzrokovan antibioticima, povećao bakterijsku raznolikost i obnovio dominaciju Lactobacillus johnsoni u zajednici crijevnih mikroba. Nadalje, antioksidativna i antibakterijska svojstva dokazana su in vitro [99]. U ovom posljednjem referiranom radu, autori potiču korištenje ostataka ljekovitog bilja koje su prethodno obradile farmakološke tvrtke za dobivanje novih terapeutskih proizvoda. To naglašava da je potencijal biljaka u farmakologiji daleko od potpunog iskorištenja.

4.1.6. Rabdomioliza

Rabdomioliza je sindrom karakteriziran ozljedama mišićne sarkoleme. Identificirana su dva puta, neuspjeh u proizvodnji energije pomoću natrij-kalijeve AT-paze i kalcijeve ATPaze pumpi, te aktivacija fosfolipaza i proteaza ovisnih o kalciju povećanjem intracelularnog kalcija. Ovi enzimi uništavaju membranu i proteine ​​citoskeleta uzrokujući nekrozu. Zbog nekroze, elektroliti i unutarstanični proteini kao što su mioglobin, kreatin kinaza, laktat dehidrogenaza, aspartat transaminaza i aldoza otpuštaju se u sustavnu cirkulaciju. Sindrom rabdomiolize uglavnom je uzrokovan metaboličkim, genetskim, strukturnim, upalnim i/ili traumatskim uzrocima kao što su crush sindrom, mišićna hipoksija, intenzivno vježbanje, genetski defekti, zlouporaba droga i/ili lijekova[100,101]. Osim ovih čimbenika, postoji povezanost s antibioticima kao što su cefditoren, daptomicin, cefaklor, norfloksacin, eritromicin, klaritromicin, azitromicin, meropenem, cefdinir, trimetoprim-sulfametoksazol, piperacilin-tazobaktam, linezolid i ciprofloksacin [102].

Rabdomioliza naknadno uzrokuje oštećenje bubrega aktivacijom trombocita i skupine hema (produkt nekroze mišića); ova skupina stupa u interakciju s antigenom 1 (Mac-1) makrofaga i potiče citrulinaciju histona, proizvodnju ROS-a i naknadno stvaranje izvanstanične zamke (MET) makrofaga. Oštećenje bubrega nastaje oštećenjem stanica proksimalnog zavojitog tubula zbog nakupljanja ROS, peroksidacije lipida i taloženja mioglobina uromodulinom (Slika 5)[100,103].

Budući da se ova bolest mora pažljivo liječiti, važno je voditi dodatnu brigu o bubrezima, izbjegavajući bilo kakve štetne učinke lijekova. Na primjer, istraživano je da su neke ljekovite biljke (Pteridium sp.) odgovorne za rabdomiolizu i višestruku disfunkciju organa kod pacijenata bez posebne povijesti bolesti i onih s hipertenzijom. Ova biljka sadrži flavonoide, srčaneglikozidi, saponini ifenoli; međutim, toksičnost se ne može pripisati određenoj fitokemikaliji [104]. Nasuprot tome, učinci kurkumina predstavljeni su kao obećavajuća opcija za liječenje rabdomiolize. U modelu rabdomiolize izazvane glicerolom kod miševa C57BL/6J, kurkumin je smanjio proizvodnju ROS-a aktivacijom osi Nrf2/HO-1, preokrenuo smanjenje razine GSH u bubrezima i smanjio aktivaciju NF-KB i ERK pro -upalni putevi. Štoviše, histopatologija je pokazala da kurkumin poboljšava smrt stanica tubula i dilataciju lumena, intersticijski edem i gubitak ruba četkice. Takvi su učinci postignuti korištenjem 1000 mg/kg tjelesne težine kurkumina kao preventivnog tretmana i nakon indukcije rabdomiolize. Nadalje, HO-1 je identificiran kao ključni put uključen u nefroprotektivni učinak kurkumina [64]. Upotreba biljaka za sprječavanje oštećenja bubrega zahtijeva posebnu pozornost kada je predbubrežni čimbenik rabdomioliza zbog potencijalnog štetnog učinka nekih biljnih fitokemikalija. U tom kontekstu, pročišćeni ekstrakti i spojevi moraju imati prednost umjesto složenih ekstrakata kako bi se izbjegli negativni učinci i pružila terapeutska alternativa.