Dio 2: Cistanozid Cistanche Herba ublažava reproduktivna oštećenja uzrokovana hipoksijom suzbijanjem oksidativnog stresa

Kontaktirajte Tinutina.xiang@wecistanche.com

https://www.xjcistanche.com/news/part1-cistanoside-of-cistanche-herba-ameliorat-54370405.html

Kliknite na poveznicu za informacije o 1. dijelu

Učinci Cis-a na reprodukciju kod štakora izazvanih hipobaričnom hipoksijom.

Kako bi se utvrdili učincihipobarična hipoksijana muškim štakorima prvo smo testirali morfološke promjene testisa kod štakora izazvanih hipobaričnom hipoksijom. Rezultati HE bojenja pokazali su da su u kontrolnoj skupini normalne spermatogene stanice u različitim stadijima bile raspoređene na uredan način od bazalne membrane do lumena, a zreli spermiji bili su vidljivi u lumenima tubula (Slika 4A). U usporedbi s kontrolama, u modelnoj skupini uočene su patološke promjene tkiva testisa, bazalna membrana epitelnih stanica testisa bila je labavo raspoređena, spermatogeni epitel bio je izrazito tanak, a razina i broj zametnih stanica bili su značajno smanjeni (Slika 4A) . Međutim, liječenje Cis-om značajno je poboljšalo histologiju oštećenja testisa izazvanog hipobaričnom hipoksijom in vivo (Slika 4A). Također smo mjerili tjelesnu težinu, težinu testisa, težinu epididimisa i težinu sjemene žlijezde, što je dovelo do izračuna indeksa reproduktivnih organa (omjer reproduktivnih organa i tjelesne težine). Kao što je prikazano na slici 4B-D, indeks reproduktivnih organa (tesisi, epididimis i žlijezda sjemenih mjehurića) bio je znatno niži u skupini modela (P< 0.01)than="" in="" the="" control="" group.="" however,="" the="" effect="">hipobarična hipoksijana indeksu reproduktivnih organa štakora je poništen tretmanom Cis (Slika 4B-D).

Zatim je također izmjerena aktivnost enzima akrosoma i stopa živih spermija sperme mužjaka štakora kako bi se razjasnilo oštećenje funkcije testisa. Kao što je prikazano na slikama 4E, 4F, aktivnost akrosomskog enzima i pokretljivost spermija bili su niži u modelnoj skupini štakora nego u kontrolnoj skupini (P< 0.01).="" however,="" compared="" with="" rats="" in="" the="" model="" group,="" acrosome="" enzyme="" activity="" was="" restored="" in="" rats="" treated="" with="" 8="" mg/kg/d="" cis="">< 0.05)(figure="" 4d).="" moreover,="" as="" shown="" in="" figure="" 4f,="" treatment="" with="" cis="" also="" enhanced="" the="" live="" sperm="" rate;="" the="" rats="" treated="" with="" 8="" mg/kg/d="" cis="" all="" showed="" a="" significantly="" increased="" live="" sperm="" rate(55.83="" ±=""><><><0.05; and=""><0.05 respectively)="" when="" compared="" with="" the="" model="" rats="" (43.83="">

Uzeti zajedno, ovi rezultati sugeriraju da jehipobarični hipoksičanokoline dovelo je do morfoloških promjena testisa, gubitka težine reproduktivnih organa i oštećenja funkcije testisa kod mužjaka štakora, a Cis bi mogao učinkovito zaštititi reproduktivne organe od oštećenja izazvanih hipoksijom.

Učinci Cis na OS u testisima štakora izazvanih hipobaričnom hipoksijom. Razine ROS i LPO u testisima štakora mjerene su kako bi se analizirali učinci Cis na OS izazvan hipobaričnom hipoksijom. Analiza ROS-a otkrila je da su u usporedbi s kontrolnom skupinom razine ROS-a u testisima u modelnoj skupini bile značajno povećane (P < 0.01="" slika="" 5a).="" nasuprot="" tome,="" lpo="" je="" bio="" dramatično="" povišen="" u="" testisima="" (p="">< 0.01)="" pod="" hipobaričnom="" hipoksijom="" u="" usporedbi="" s="" normoksičnim="" uvjetima="" (slika="" 5b).="" međutim,="" liječenje="" cis-om="" promijenilo="" je="" gore="" navedene="" promjene="" (p=""><0,05), u="" kojima="" je="" cis-b="" pokazao="" bolje="" učinke="" od="" ostalih="" cis-a="" (slika="" 5a,="" 5b).="" čini="" se="" da="" cis="" štiti="" testise="" smanjenjem="" os="" u="" hipobaričnim="" hipoksičnim="" uvjetima="" in="">

Dodatno, provedene su analize apoptoze kako bi se dodatno procijenio mehanizam kojim Cis štiti od oštećenja funkcije testisa izazvanog hipobaričnom hipoksijom. Rezultati TUNEL bojenja (Slika 5C) pokazali su da je postojala značajna apoptoza u modelnoj skupini kom.

usporediti s kontrolnom skupinom. Međutim, nakon liječenja Cis-om (8 mg/kg/dan), došlo je do manjeg broja apoptotskih stanica (P < 0.05)="" (slika="" 5c).="" to="" su="" pokazali="" i="" podaci="" western="">hipoksija i hipobarikliječenje je rezultiralo aktivacijom kaspaze{{0}} i PARP-a i povećanim omjerom Bax/Bcl-2 u tkivu testisa, što ukazuje na povećanje apoptoze (Slika 5D). Osim toga, različite vrste liječenja Cis-om značajno su smanjile apoptozu u tkivu testisa (Slika 5D). Slično tome, IHC analiza tkiva testisa pokazala je slične rezultate (dodatna slika 1). Kako bismo potvrdili mehanizam cis-smanjenog OS-a potaknutog hipobaričnom hipoksijom, dodatno smo testirali aktivnosti GR, GPx i SOD u tkivu testisa. Kao što je prikazano na slici 5E, u usporedbi s kontrolnom skupinom, liječenje hipobaričnom hipoksijom značajno je smanjilo aktivnosti GR, GPx i SOD (P < 0.01).="" međutim,="" liječenje="" cis-om="" obnovilo="" je="" aktivnosti="" enzima="" (gr,="" gpx="" i="" sod)="" tkiva="" testisa="" kod="" štakora="" liječenih="" hipobaričnom="" hipoksijom="" (p="">< 0,05).="" zaključno,="" čini="" se="" da="" cis="" štiti="" testise="" aktiviranjem="" snažnog="" obrambenog="" mehanizma="" endogenog="" antioksidativnog="" enzima="" u="" uvjetima="" hipobarične="">

Rasprava

U područjima s velikim nadmorskim visinama,hipobarična hipoksijapoznato je da utječe na više sustava kod ljudi, uključujući muški reproduktivni sustav [4, 20]. Nedavna eksperimentalna istraživanja usmjerena su na razumijevanje mehanizama kakohipobarična hipoksijaoštećuje muški reproduktivni sustav. U ovoj studiji terapeutski učinak ekstrakta Cis izCistanchesHerbaispitana su reproduktivna oštećenja izazvana hipoksijom. Rezultati su pokazali da Cis može zaštititi muški reproduktivni sustav od hipoksičnog oštećenja smanjenjem akumulacije ROS-a izazvane hipoksijom i OS-a povećanjem aktivnosti endogenih antioksidativnih enzima.

ROS su slobodni radikali dobiveni iz kisika koji igraju vitalnu ulogu u ljudskoj fiziologiji i patologiji. Niske doze ROS-a bitne su za kapacitaciju spermija, reakciju akrosoma i fuziju spermija i oocita [24, 25]. Međutim, prekomjerno nakupljanje ROS-a često dovodi do oštećenja zametnih stanica i stromalnih stanica, što rezultiramuška neplodnost[26]. ROS može lako oštetiti stanične membrane, nukleinske kiseline, proteine, enzime i druge biološke makromolekule peroksidacijom. Štoviše, oni također dovode do potencijalnog oštećenja stanica i DNK kada premašuju kapacitet nosivosti antioksidansa. Prikupljeni dokazi podupiru ključnu ulogu ROS-a u patogenezi muške plodnosti [27, 28]. Proizvodnja ROS-a regulirana je napetosti kisika. U uvjetima hipoksije smanjuje se raspoloživi kisik u okolišu, a povećava viskoznost krvi, što utječe na mnoge metaboličke procese ovisne o kisiku u organizmu [29, 30]. Međutim, niži atmosferski tlak na velikim visinama uzrokuje slabiji venski povrat i smanjenje količine kisika koji se krvotokom prenosi do svih stanica organizma, što dodatno povećava hipoksiju organa i stanica [29, 30]. Stoga izloženost visokom stavu dovodi do niza hipoksičnih fizioloških odgovora, uključujući proizvodnju i nakupljanje ROS-a, kada potražnja za kisikom premašuje vaskularnu opskrbu. Kao što je ranije spomenuto, nakupljanje ROS-a dovodi do različitih intracelularnih učinaka, od kojih je najkritičniji uzrok OS u stanicama.

OS se odnosi na neravnotežu između reakcija oksidacije i redukcije, što dovodi do stvaranja viška oksidansa ili molekula koje prihvaćaju elektron od drugog reaktanta, što zauzvrat proizvodi ROS [31, 32]. Dobro je poznato da OS može biti potaknut nizom endogenih i egzogenih čimbenika, uključujući izloženost velikim nadmorskim visinama. Spermatozoidi su stanice koje su posebno osjetljive na OS s obzirom na njihove neadekvatne sustave za popravak stanica i visok sadržaj polinezasićenih masnih kiselina u plazma membrani [33]. Tkiva testisa i epididimusa nisu iznimka, budući da je prisutnost teškog OS-a uočena u okruglim spermatidima kod štakora podvrgnutih hipoksiji [4]. OS utječe na stabilnost DNA, ugrožavajući tako integritet genetskog materijala gamete [34-36]. Međutim, potvrđeno je da visoka razina oštećenja DNA u muškim spolnim stanicama dovodi do aktivacije signalizacije apoptoze, što rezultira smanjenjem broja spermija epididimisa i povećanjem postotka defektnih stanica [28, 37]. U ovoj studiji, hipoksija je značajno smanjila održivost GC-1 stanica kroz indukciju apoptoze i zaustavljanje staničnog ciklusa. Što je još važnije, FCM analiza pokazala je značajno povećane razine ROS-a nakon stimulacije hipoksije, s povećanom stopom apoptoze i većom aktivacijom omjera kaspaze-3, PARP i Bax/Bcl-2, što ukazuje da bi se ROS mogao aktivirati apoptozu aktiviranjem signalnog puta kaspaze tijekom oštećenja plodnosti uzrokovanog hipoksijom. Sadašnji nalazi pokazali su da je hipoksija dovela do prekomjernog nakupljanja ROS, uzrokujući oksidativno oštećenje reproduktivnih stanica. Stoga je značajno identificirati nove antioksidanse koji mogu poslužiti kao učinkovit pristup za ublažavanje oštećenja plodnosti izazvanih hipoksijom. Za zaštitu od OS-a, u tijelu postoji složeni antioksidativni sustav, koji se uglavnom sastoji od enzimskih čimbenika. U fiziološkim uvjetima sadržaj ROS i antioksidativni sustav održavaju određenu ravnotežu. Međutim, prekomjerna proizvodnja ROS-a iscrpljuje antioksidativni sustav spermija, što dovodi do OS, što uzrokuje oštećenje DNK spermija i rezultira nižom plodnošću i stopama trudnoće [23]. Stoga, da bi se riješila prekomjerna proizvodnja ROS-a i povezani štetni učinci na staničnoj razini u muškom reproduktivnom sustavu, testirane su različite strategije antioksidansa [23]. Trenutačno postoji opsežna literatura o uporabi spojeva s antioksidativnim djelovanjem i poboljšanjem funkcije sperme. Važno je da većina izvješća opisuje poboljšanje parametara sperme nakon oralnog uzimanja antioksidansa, uključujući poboljšanja u koncentraciji i pokretljivosti spermija ili smanjenje oštećenja DNA [38]. Stoga sve veći broj urologa propisuje oralne antioksidanse za neplodnost zbog problema povezanih s OS [39]. Ti antioksidansi uglavnom uključuju karnitine, vitamine, cink, melatonin i prirodne spojeve [23, 40]. Trenutno, s razvojem tehnologije ekstrakcije lijekova, sve veći broj ekstrakata TCM-a također se razmatra za ublažavanjemuška neplodnostjer ti antioksidansi mogu smanjiti destruktivne učinke OS [41]. Yüce A. i sur. izvijestio je 2013. da cimet ima blagotvoran učinak na oksidativnu i antioksidacijsku ravnotežu u testisima i kvalitetu sperme [42]. Zhang L i sur. pokazalo je da kurkumin značajno poboljšava pokretljivost spermija kod pacijenata i smanjuje H2O2 [43]. Osim toga, niz drugih biljnih ekstrakata kao što su borovnica, crocus sativus, sjemenke nara i zeleni čaj također su pokazali da štite reproduktivni sustav putem antioksidativnih mehanizama [27, 44-47].Cistanches Herbavažan je TKM koji ima povoljan sigurnosni profil i široku medicinsku funkciju za liječenje neplodnosti, između ostalih stanja [13]. Moderne farmakološke studije su to pokazaleCistanches Herbaima različita djelovanja, poput antioksidativnog, protuupalnog, hepatoprotektivnog i djelovanja protiv neurodegenerativnih bolesti [13, 48]. Stoga, ekstrakti, frakcije ili spojevi izCistanches Herbamogu imati potencijalna antioksidativna svojstva za liječenje neplodnosti.

Aktivne tvari u biljkama koje poboljšavaju plodnost uključuju različite kemijske skupine kao što su PhG, saponini, oksigenirani hlapljivi spojevi i alkaloidi [41]. Studije farmakološke aktivnosti PhG-a pokazale su da PhGs pokazuju širok raspon bioaktivnosti, kao što su antioksidacija, neuroprotekcija protiv zračenja i poboljšanje seksualne funkcije [49, 50]. Među tim aktivnostima antioksidacija postupno privlači pozornost. Zabilježeno je da neke pojedinačne komponente ili frakcije PhG-a inhibiraju apoptozu zametnih stanica izazvanu različitim kemikalijama, a njihove antioksidacijske sposobnosti in vitro također su pokazane in vivo na nekoliko životinjskih modela [51, 52]. Ovi rezultati pokazuju da bi PhG mogli biti atraktivan kandidat za liječenjemuška neplodnost. Cis je aktivni PhG iz kojeg se može izoliratiCistanches Herba. U ovoj studiji istražili smo učinke Cis-a na stanice tretirane hipoksijom ili na modelu štakora i istražili temeljne molekularne mehanizme. Cis je pokazao zaštitno djelovanje na smanjenje vitalnosti izazvane hipoksijom i povećanje apoptoze u GC-1 stanicama, a također je pokazao zaštitni učinak na oštećenje izazvano hipoksijom u reproduktivnom sustavu štakora in vivo. Uočeno je značajno smanjenje aktivnosti GR, GPx i SOD pod hipoksijom u usporedbi s normoksičnim skupinama, dok su specifične aktivnosti GR, GPx i SOD značajno porasle u testisima ili GC-1 stanicama tretiranim Cis-om. Čini se da Cis štiti testise i GC-1 stanice u uvjetima hipoksije pojačavanjem aktivnosti antioksidativnih enzima.

Enzimski antioksidansi djeluju uglavnom tako što čiste superoksidne anione, čime sprječavaju peroksidaciju lipida i oštećenje DNA kako bi spriječili neplodnost. Enzimski antioksidativni mehanizmi igraju ključnu ulogu u sprječavanju oksidativnog oštećenja [23]. Enzimski mehanizam protiv OS uključuje hvatače slobodnih radikala i enzime ovisne o glutationu, uključujući GR, GPx i SOD [12]. Poznato je da su antioksidativni enzimi bitni za muški reproduktivni sustav. U trenutnoj studiji, učinak smanjene aktivnosti antioksidativnih enzima pod hipobaričnom hipoksijom bio je popraćen povećanim ROS i LPO u modelnoj skupini, što je u skladu s prethodnim izvješćima [12]. Međutim, primjena Cis-a dovela je do oporavka aktivnosti antioksidativnog enzima u GC-1 stanicama i testisima štakora, što je omogućilo stvaranje strategija za davanje Cistanches Herba za sprječavanje oštećenja izazvanih hipobaričnom hipoksijom, kao što je prethodno predloženo. Iako su sadašnji rezultati pokazali da liječenje Cis-om djelomično smanjuje oštećenje zametnih stanica izazvano hipoksijom kod štakora, potrebna su daljnja istraživanja kako bi se otkrila potpuna slika njegovih reproduktivnih zaštitnih učinaka. Na primjer, specifični mehanizam Cis-a utječe na aktivnost antioksidativnih enzima. Osim toga, postavlja se pitanje mogu li neki drugi mehanizmi također biti relevantni jer je Cis samo djelomično oporavio reproduktivna oštećenja uzrokovana hipoksijom. Konačno, također treba razmotriti ima li Cis izravan učinak na poticanje rasta zametnih stanica.

Zaključci

Općenito, nalazi ove studije naglašavaju potencijal Cis-a kao antioksidansa za liječenje reproduktivnih oštećenja uzrokovanih hipoksijom. Cis može zaštititi od muških reproduktivnih oštećenja izazvanih hipoksijom obnavljanjem aktivnosti antioksidativnog enzima, smanjenjem OS-a izazvanog ROS-om, istovremeno povećavajući vitalnost stanica i smanjujući apoptozu. Važno je da su svi podtipovi Cis (Cis-A, Cis-B, Cis-C i Cis-H) proučavani u ovoj studiji pokazali određeni zaštitni učinak na reproduktivni sustav, a Cis-B je pokazao najznačajniji učinak. Stoga nagađamo da bi Cis mogao biti dobar kandidat za antioksidans za liječenje reproduktivnih oštećenja uzrokovanih hipoksijom, iako točan temeljni mehanizam zahtijeva daljnje istraživanje.

Priznanja

Ova je studija podržana potporama Nacionalne zaklade za prirodne znanosti Kine (br. 81672535; 82002686) i Narodnooslobodilačke vojske Kine (Fond za istraživanje medicinskih znanosti; br. 16QNP114). Otkrivanje sukoba interesa Nema.

Reference

[1] Bracke A, Peeters K, Punjabi U, Hoogewijs D i Dewilde S. Potraga za molekularnim mehanizmima koji leže u osnovi muške idiopatske neplodnosti. Reprod Biomed Online 2018; 36: 327-339.

[2] Agarwal A, Mulgund A, Hamada A i Chyatte MR. Jedinstven pogled na mušku neplodnost diljem svijeta. Reprod Biol Endocrinol 2015; 13:37.

[3] Janković Veličković L i Stefanović V. Hipoksija i spermatogeneza. Int Urol Nephrol 2014; 46: 887-894.

[4] Farias JG, Bustos-Obregon E, Orellana R, Bucarey JL, Quiroz E i Reyes JG. Učinci kronične hipobarične hipoksije na histologiju testisa i oksidativni metabolizam okruglih spermatida. Andrologija 2005; 37: 47-52.

[5] Liao W, Cai M, Chen J, Huang J, Liu F, Jiang C i Gao Y. Hipobarična hipoksija uzrokuje štetne učinke na spermatogenezu kod štakora. Reprodukcija 2010.; 139: 1031-1038.

[6] Paul C, Teng S i Saunders PT. Jedan, blagi, prolazni toplinski stres skrotuma uzrokuje hipoksiju i oksidativni stres u testisima miša, što uzrokuje smrt zametnih stanica. Biol Reprod 2009; 80: 913-919.

[7] Gasco M, Rubio J, Chung A, Villegas L i Gonzales GF. Učinak izloženosti velikoj nadmorskoj visini na spermatogenezu i broj spermija epididimisa kod mužjaka štakora. Andrologija 2003; 35: 368- 374.

[8] Zepeda AB, Figueroa CA, Calaf GM i Farias JG. Muški reproduktivni sustav i antioksidansi u oksidativnom stresu izazvanom hipobaričnom hipoksijom. Andrologija 2014.; 46: 1-8.

[9] Quindry J, Dumke C, Slivka D i Ruby B. Utjecaj ekstremnog vježbanja na velikoj nadmorskoj visini na oksidativni stres kod ljudi. J Physiol 2016; 594: 5093-5104.

[10] Otašević V, Stančić A, Korać A, Janković A i Korać B. Reaktivne vrste kisika, dušika i sumpora u ljudskoj muškoj plodnosti. Raskrižje stanične signalizacije i patologije. Biofaktori 2020; 46: 206-219.

[11] Bui AD, Sharma R, Henkel R i Agarwal A. Utjecaj reaktivnih vrsta kisika na DNA spermija i njegovu ulogu u muškoj neplodnosti. Andrologija 2018.; 50: e13012.

[12] Bisht S, Faiq M, Tolahunase M i Dada R. Oksidativni stres i muška neplodnost. Nat Rev Urol 2017; 14: 470-485.

[13] Fu Z, Fan X, Wang X i Gao X. Cistanches Herba: pregled njegovih kemijskih, farmakoloških i farmakokinetičkih svojstava. J Ethnopharmacol 2018; 219: 233-247.

[14] Wang T, Chen C, Yang M, Deng B, Kirby GM i Zhang X. Ekstrakt etanola Cistanche tubulosa posreduje u razini spolnih hormona štakora indukcijom steroidogenih enzima testisa. Pharm Biol 2016; 54: 481-487.

[15] Wong HS i Ko KM. Herba Cistanches stimulira stanični redoks ciklus glutationa reaktivnim vrstama kisika koje nastaju disanjem mitohondrija u kardiomiocitima H9c2. Pharm Biol 2013; 51: 64-73.

[16] Wang N, Ji S, Zhang H, Mei S, Qiao L i Jin X. Herba cistanches: protiv starenja. Starenje Dis 2017; 8: 740-759.

[17] Gu C, Yang X i Huang L. Cistanches Herba: Neurofarmakološki pregled. Front Pharmacol 2016; 7: 289.

[18] Yan Q, He B, Hao G, Liu Z, Tang J, Fu Q i Jiang CX. KLF9 pogoršava ishemijsku ozljedu u kardiomiocitima kroz povećanje oksidativnog stresa. Life Sci 2019; 233: 116641.

[19] Xu F, Guo G, Zhu W i Fan L. Ispitivanja funkcije akrosoma ljudske sperme predviđaju stopu oplodnje in vitro: retrospektivna kohortna studija i meta-analiza. Reprod Biol Endocrinol 2018; 16: 81.

[20] Farias JG, Puebla M, Acevedo A, Tapia PJ, Gutierrez E, Zepeda A, Calaf G, Juantok C i Reyes JG. Oksidativni stres u testisima štakora i epididimisu pod intermitentnom hipobaričnom hipoksijom: zaštitna uloga dodatka askorbata. J Androl 2010; 31: 314-321.

[21] Saleh RA, Agarwal A, Nada EA, El-Tonsy MH, Sharma RK, Meyer A, Nelson DR i Thomas AJ. Negativni učinci povećanog oštećenja DNA sperme u odnosu na oksidativni stres sjemena u muškaraca s idiopatskim i muškim faktorom neplodnosti. Fertil Steril 2003; 79 Dodatak 3: 1597-1605.

[22] Aitken RJ i Baker MA. Uzroci i posljedice apoptoze u spermatozoidima; doprinos neplodnosti i utjecaj na razvoj. Int J Dev Biol 2013; 57: 265-272.

[23] Martin-Hidalgo D, Bragado MJ, Batista AR, Oliveira PF i Alves MG. Antioksidansi i muška plodnost: od molekularnih studija do kliničkih dokaza. Antioksidansi (Basel) 2019.; 8: 89.

[24] Drevet JR. Obitelj antioksidansa glutation peroksidaze i spermatozoidi: složena priča. Mol Cell Endocrinol 2006; 250: 70-79.

[25] Aitken RJ, Clarkson JS, Hargreave TB, Irvine DS i Wu FC. Analiza odnosa između neispravne funkcije spermija i stvaranja reaktivnih kisikovih vrsta u slučajevima oligozoospermije. J Androl 1989; 10: 214-220.

[26] Agarwal A, Sharma RK, Nallella KP, Thomas AJ, Jr, Alvarez JG i Sikka SC. Reaktivne kisikove vrste kao nezavisni biljeg muškog faktora neplodnosti. Fertil Steril 2006; 86: 878- 885.

[27] Zepeda A, Aguayo LG, Fuentealba J, Figueroa C, Acevedo A, Salgado P, Calaf GM i Farias J. Ekstrakti borovnice štite testise od oksidativnog stresa izazvanog hipobaričnom hipoksijom u štakora. Oxid Med Cell Longev 2012; 2012: 975870.

[28] Yang S, Zhang W, Xuan LL, Han FF, Lv YL, Wan ZR, Liu H, Ren LL, Gong LL i Liu LH. Akebia saponin D inhibira stvaranje ateroskleroze u ApoE(-/-) miševa slabljenjem apoptoze izazvane oksidativnim stresom u endotelnim stanicama. Ateroskleroza 2019; 285: 23-30.

[29] Saxena DK. Učinak hipoksije povremenim izlaganjem nadmorskoj visini na karakteristike sjemena i morfologiju testisa mužjaka rezus majmuna. Int J Biometeorol 1995; 38: 137- 140.

[30] Verratti V, Berardinelli F, Di Giulio C, Bosco G, Cacchio M, Pellicciotta M, Nicolai M, Martinotti S i Tenaglia R. Dokazi da kronična hipoksija uzrokuje reverzibilno oštećenje muške plodnosti. azijski J Androl 2008; 10: 602-606.

[31] Henkel RR. Leukociti i oksidativni stres: dilema za funkciju spermija i mušku plodnost. azijski J Androl 2011; 13: 43-52.

[32] Tremellen K. Oksidativni stres i muška neplodnost--klinička perspektiva. Hum Reprod Update 2008; 14: 243-258.

[33] Saradha B i Mathur PP. Indukcija oksidativnog stresa lindanom u epididimisu odraslih mužjaka štakora. Environ Toxicol Pharmacol 2006; 22: 90-96.

[34] Aitken RJ i Roman SD. Antioksidativni sustavi i oksidativni stres u testisima. Adv Exp Med Biol 2008; 636: 154-171.

[35] Wagner H, Cheng JW i Ko EY. Uloga reaktivnih kisikovih vrsta u muškoj neplodnosti: ažurirani pregled literature. Arapski J Urol 2018.; 16: 35-43.

[36] Agarwal A, Saleh RA i Bedaiwy MA. Uloga reaktivnih spojeva kisika u patofiziologiji ljudske reprodukcije. Fertil Steril 2003; 79: 829-843.

[37] Redza-Dutordoir M i Averill-Bates DA. Aktivacija signalnih putova apoptoze reaktivnim spojevima kisika. Biochim Biophys Acta 2016; 1863: 2977-2992.

[38] Zengerling F i Schmidt S. [Antioksidansi za neplodnost kod muškaraca]. Urologe A 2016; 55: 956- 959.

[39] Esteves SC i Agarwal A. Novi koncepti muške neplodnosti. Int Braz J Urol 2011; 37: 5-15.

[40] Pisoschi AM i Pop A. Uloga antioksidansa u kemiji oksidativnog stresa: pregled. Eur J Med Chem 2015; 97: 55-74.

[41] Tahvilzadeh M, Hajimahmoodi M, Toliyat T, Karimi M i Rahimi R. Pristup ljekovitim biljkama za liječenje abnormalnosti sperme u tradicionalnoj perzijskoj medicini utemeljen na dokazima. Andrologija 2016.; 48: 860-879.

[42] Yuce A, Turk G, Ceribasi S, Sonmez M, Ciftci M i Guvenc M. Učinci ulja kore cimeta (Cinnamomum zeylanicum) na antioksidativne vrijednosti testisa, apoptotičke zametne stanice i kvalitetu sperme. Andrologija 2013; 45: 248-255.

[43] Zhang L, Diao RY, Duan YG, Yi TH i Cai ZM. In vitro antioksidativni učinak kurkumina na kvalitetu ljudske sperme u leukocitospermiji. Andrologija 2017.; 49: e12760.

[44] Heidary M, Vahhabi S, Reza Nejadi J, Delfan B, Birjandi M, Kaviani H i Givrad S. Učinak šafrana na parametre sjemena neplodnih muškaraca. Urol J 2008; 5: 255-259.

[45] Safarinejad MR, Shafiei N i Safarinejad S. Prospektivna dvostruko slijepa randomizirana placebom kontrolirana studija učinka šafrana (Crocus sativus Linn.) na parametre sjemena i antioksidativni kapacitet sjemene plazme u neplodnih muškaraca s idiopatskom oligoastenoteratozoospermijom. Phytother Res 2011; 25: 508-516.

[46] Kolahdooz M, Nasri S, Modarres SZ, Kianbakht S i Huseini HF. Učinci ulja sjemenki Nigella sativa L. na abnormalnu kvalitetu sjemena u neplodnih muškaraca: randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano kliničko ispitivanje. Fitomedicina 2014; 21: 901-905.

[47] Jiao N, Chen Y, Zhu Y, Wang W, Liu M, Ding W, Lv G, Lu J, Yu B i Xu H. Zaštitni učinci katalpola na muška reproduktivna oštećenja izazvana dijabetesom melitusom suzbijanjem AGE-a /RAGE/Nox4 signalni put. Life Sci 2019; 116736.

[48] ​​Xiong Q, Kadota S, Tani T i Namba T. Antioksidativni učinci feniletanoida iz Cistanche deserticola. Biol Pharm Bull 1996; 19: 1580-1585.

[49] Shao SY, Feng ZM, Yang YN, Jiang JS i Zhang PC. Forsitenetozidi A i B: dva nova feniletanoidna glikozida s 15-članim prstenom iz Forsythia suspensa. Org Biomol Chem 2017; 15: 7034-7039.

[50] Xue Z i Yang B. Feniletanoidni glikozidi: napredak u istraživanju njihove fitokemije, farmakološke aktivnosti i farmakokinetike. Molekule 2016; 21: 991.

[51] Chen W, Lin HR, Wei CM, Luo XH, Sun ML, Yang ZZ, Chen XY i Wang HB. Echinacoside, feniletanoidni glikozid iz Cistanche deserticola, produljuje životni vijek Caenorhabditis elegans i štiti ih od toksičnosti izazvane Abeta. Biogerontologija 2018.; 19: 47-65.

[52] Xuan GD i Liu CQ. [Istraživanje učinka feniletanoidnih glikozida (PEG) Cistanche deserticola na usporavanje starenja kod starih miševa izazvano D-galaktozom]. Zhong Yao Cai 2008.; 31: 1385-1388.