Drugi dio Učinak polifenola na bubrežne bolesti: ciljanje na mitohondrije

Antioksidansi i bolesti bubrega

1. Fenetil ester kavene kiseline

Fenetil ester kafeinske kiseline (CAPE) prirodni je fenolni spoj koji ima protuupalno, antioksidativno i imunomodulatorno djelovanje [124]. CAPE pokazuje snažan antioksidativni potencijal hvatanjem slobodnih radikala i olakšavanjem oksidativne homeostaze [125]. Nadalje, CAPE je poboljšao OXPHOS mitohondrija kroz supstrat(e) ovisan o kompleksu I glutamat/malat [69]. Kasnije je pokazano da CAPE prije tretmana štiti aktivnost kompleksa II (SDH) i inhibira stvaranje ROS-a na kompleksu II F [68]. CAPE je reducirao Fe3 plus (oksidirani oblik citokroma C) u Fe2 plus, inhibirajući otpuštanje citokroma C u citosol i apoptozu. Ova zaštita smanjila je MDA i ksantin oksidazu (XO) dok je povećala antioksidativni enzim GSH [68]. Stoga je CAPE inhibirao peroksidaciju lipida u bubrežnom tkivu [126]. Nadalje, CAPE prethodni tretman ublažio je oticanje mitohondrija i rasipanje membranskog potencijala nakon bubrežne toksičnosti kadmijem [127]. Özeren i sur. [128] pokazalo je da CAPE sprječava ishemiju/reperfuzijsko oštećenje bubrega inhibicijom peroksidacije lipida i poboljšanjem mitohondrijskog unosa Ca2 plus, što rezultira poboljšanim metabolizmom mitohondrijske energije [69]. Nadalje, liječenje CAPE-om također je povisilo razine NO iz endotelnih stanica, sprječavajući tako patološko oštećenje u ishemiji [129]. Posljedično, CAPE je povećao funkciju mitohondrija za unos kalcija i poticao OXPHOS [69,129]. Naposljetku, CAPE je uspio smanjiti oksidativni stres, povećati aktivnost antioksidativnog enzima i sadržaj GSH te inhibirati otvaranje pora MPT, što je rezultiralo poboljšanim zdravljem bubrega [130]. Dodatno, CAPE je blokirao proizvodnju ROS-a i povećao aktivnost antioksidativnih enzima, kao što su SOD i CAT [126]. Budući da CAPE pokazuje snažne antioksidativne, protuupalne i mitohondrijske zaštitne učinke u stanicama i tkivima bubrega, to promiče CAPE kao obećavajuće novo terapeutsko sredstvo koje ima potencijal zaštititi bubrege od oštećenja [126].

Kliknite ovdje za kupnjuEkstrakt cistanče

2. Kurkumin

Kurkumin je prirodni polifenolni proizvod dobiven iz rizoma Curcuma longa, koji ima protuupalno, antioksidativno, antitumorsko i antifibrotično djelovanje [131]. Prisutnost konjugiranih dvostrukih veza u strukturi kurkumina omogućuje doniranje elektrona i uklanjanje ROS [132]. Kurkumin je pokazao zaštitni učinak u modelima oštećenja bubrega putem svoje antioksidativne aktivnosti, što dovodi do očuvanja funkcije mitohondrija [133]. Nadalje, kurkumin je spriječio disfunkciju mitohondrija štiteći mitohondrijske respiratorne komplekse [134]. Neki lijekovi, uključujući gentamicin, smanjuju aktivnost kompleksa I, II i IV [134]. Koncentracija i aktivnosti kompleksa I i IV vraćene su tretmanom kurkuminom [134]. Posljedično, omjer učinkovitosti fosforilacije (adenozin difosfat (ADP)/kisik) u mitohondrijima koji oksidiraju malat/glutamat i nespregnuto disanje je oporavljeno, a redoks homeostaza je održana kako bi se spriječila disfunkcija mitohondrija. Kurkumin potiskuje aktivnost NF-κB posredovanu TNF-om- - u razvoju kroničnog zatajenja bubrega i upale [135,136]. Nadalje, kurkumin je smanjio ekspresiju interferona-gama (IFN), ali je povećao razine IL-10 u modelu bubrežne ishemije/reperfuzije [137].

Kurkumin je također pokazao zaštitne učinke protiv raznih nefrotoksičnih agenasa, kao što su cisplatin, gentamicin i kadmij [138]. Konkretno, liječenje kurkuminom povećalo je razine PGC-1 i ekspresiju TFAM-a u AKI izazvanoj nefrotoksičnošću [139,140]. Kurkumin je također zaštitio bubrege od oksidativnog stresa kod nefrotoksičnosti izazvane cisplatinom [141]. Na primjer, kurkumin je smanjio oksidativni stres i peroksidaciju lipida uklanjanjem ROS-a, obnavljanjem aktivnosti mangan superoksid dismutaze (MnSOD), povećanjem aktivnosti glutation transferaze (GST) i modulacijom razine GSH u mitohondrijima bubrega [142]. Mehanički gledano, kurkumin štiti od oksidativnog oštećenja izazvanog cisplatinom aktiviranjem transkripcijskog faktora EB (TFEB), što dovodi do regulacije autofagije i smanjenih razina ROS-a nakon eliminacije oštećenih mitohondrija [143]. Štoviše, kurkumin je također uspio vratiti neravnotežu mitohondrijske dinamike u nefrotoksičnosti cisplatina kroz smanjenje razine Fis1 i vraćanje razine OPA1 [144]. Kurkumin je značajno regulirao SIRT3, što je dovelo do integriteta mitohondrija, smanjenja mitohondrijske fisije i poboljšane mitohondrijske fuzije. Pojačavanje SIRT3 pomoću kurkumina također je smanjilo razine proteina 1 (DRP1) i spriječilo depolarizaciju mitohondrijske membrane kod nefrotoksičnosti s cisplatinom [142,145]. Nadalje, liječenje kurkuminom pokazalo je veći broj mitohondrija normalne strukture i manji broj natečenih mitohondrija kod oštećenja bubrega izazvanih gentamicinom, zahvaljujući njegovoj sposobnosti da povrati potrošnju kisika mitohondrija [134]. Osim toga, kurkumin je također poboljšao otvaranje MPT pora i zaštitio ih od štetnih učinaka očuvanjem mitohondrijskog integriteta [134]. Kurkumin je također pokazao zaštitne učinke kod štakora s modelom bubrežne intersticijske fibroze. U ovoj studiji, kurkumin je inhibirao cilj PI3K/Akt aktivacije signalnog puta rapamicina (mTOR) kod sisavaca i pojačao reguliranje esencijalnih proteina, posredujući u stvaranju autofagosoma. To je dovelo do supresije upalnog odgovora i razvoja mitohondrijske disfunkcije [131]. Nadalje, sposobnost kurkumina da pojača mitohondrijsku biogenezu opravdava njegovo istraživanje i upotrebu za bubrežne bolesti [146].

3. kvercetin

Kvercetin, prirodni flavonoid kojim obiluje voće, povrće i lišće, snažan je antioksidans koji ublažava starenje stanica smanjenjem oksidativnog stresa [107,147]. Kvercetin ublažava oksidativni stres, sprječava oštećenje bubrega i inhibira bubrežnu upalu u životinjskim modelima dijabetičke nefropatije [148]. Nadalje, liječenje kvercetinom spriječilo je strukturno i funkcionalno oštećenje bubrežnog tkiva i potisnulo oksidativni stres kod štakora s tubulointersticijskom nekrozom i nefrotoksičnošću kadmija [149]. Nedavno je otkriveno da kvercetin ima kemoprotektivne i antiapoptotičke učinke kao rezultat povećane ekspresije p53, p21 i p27 i smanjene ekspresije Bax in vitro [150]. Kvercetin je kelirao metalne ione, kao što su željezo i bakar, koji su bili u stanju ukloniti slobodne radikale in vitro eksperimentima [151]. Kvercetin također suzbija NF-κB, peroksidaciju lipida i ekspresiju proupalnih matričnih metaloproteaza, dok može povisiti razine dušikovog oksida i neenzimski antioksidativni kapacitet plazme [107]. Kvercetin je također ublažio oksidativni stres izazvan nefrektomijom povećanjem GPx i smanjenjem razine MDA u štakora [46,152]. Osim toga, kvercetin je obnovio funkciju mitohondrija i zaštitio od lomljenja dvostrukog lanca DNK nakon tretmana doksorubicinom u stanicama H9c2 [153]. Pokazalo se da kvercetin može povećati ekspresiju Nrf2 u jezgri kako bi se poboljšalo kodiranje antioksidativnih enzima i ekspresija gena HO-1 u štakora s KBB [46]. Kod bubrežne intersticijske fibroze, kvercetin je značajno pojačao mitofagiju aktiviranjem SIRT1 i induciranjem PINK1-Parkinovog signalnog puta [153]. Štoviše, smanjenje sistoličkog krvnog tlaka bilo je povezano sa smanjenjem ekspresije epitelnog Na plus kanala (ENaCs) u bubrezima hipertenzivnih Dahl štakora osjetljivih na sol liječenih kvercetinom [154,155]. Na temelju studija, kvercetin se može smatrati polifenolom sa sposobnošću smanjenja oksidativnog stresa i apoptoze, dok poboljšava mitofagiju mitohondrija i biogenezu u bubrezima.

Cistanche prah

4. Resveratrol

Resveratrol je prirodni stilbenoidni polifenol koji se nalazi u grožđu, borovnicama i kikirikiju [156]. Pokazuje protuupalno, antikancerogeno djelovanje i djelovanje protiv starenja, kako u stanicama tako i kod životinja [157]. Nadalje, resveratrol ima potencijal u liječenju bolesti bubrega za poboljšanje cjelokupnog zdravlja [34]. Studije su primijetile da resveratrol pojačava ulazak NADH u prijenos elektrona, čime se povećava omjer NAD plus -NADH, što bi moglo utjecati na aktivnost SIRT1 [72,158]. Postoje brojni dokazi koji ukazuju na to da je resveratrol povećao sve ciljne proteine ​​SIRT1, koji su bili ključni za mitohondrijske funkcije i smanjenje oksidativnog stresa u bubrezima [159]. Aktivnost SIRT1 izazvana resveratrolom izazvala je smanjenje fibroze, širenja mezangija, oksidativnog stresa i upalnih razina citokina, što je rezultiralo poboljšanom funkcijom bubrega [160,161]. U bubrezima SIRT1 KO db/db miševa, ekspresija proupalnih čimbenika posredovana NF-κB i pretvaračem signala i aktivatorom transkripcije 3 (STAT3) dramatično je porasla, podupirući ključnu ulogu SIRT1 izazvanu resveratrolom u upali bubrega [162] . Isto tako, resveratrol je štitio od dijabetičke bolesti bubrega kod db/db miševa s dijabetesom tipa 2 preko AMPK/SIRT1-neovisnog mehanizma [163]. Liječenje db/db miševa s 20 mg resveratrola/kg/dan tijekom 12 tjedana dovelo je do smanjenja oštećenja bubrega i modifikacije fenotipova bubrežnog dijabetesa [164]. Nedavna studija otkrila je da je resveratrol bitan u obnavljanju mitohondrijske funkcije i biogeneze putem SIRT1/PGC-1 aktivacije u bubrezima dijabetičkih miševa [165]. Pokazalo se da aktivacija puteva ovisnih o SIRT1-resveratrolom oslabljuje ozljedu bubrega pojačanom regulacijom faktora mitohondrijske biogeneze [72]. Nadalje, u kokoši koje su liječene resveratrolom aktivirano je signaliziranje Nrf2 kako bi se poništilo oksidativno oštećenje bubrega uzrokovano ozljedom kadmijem i aktivirali faktori detoksikacije faze II nizvodno, kao što su HO-1, NAD(P)H dehidrogenaza kinon 1 (NQO1 ), i GST-ovi [82]. Isto tako, Kim i sur. dokazali su da smanjenje oksidativnog stresa putem aktivacije Nrf2 poboljšava bubrežnu funkciju, proteinuriju i patološke promjene kod miševa koji stare [157]. Alternativno, liječenje resveratrolom spriječilo je smanjenje aktivnosti kompleksa II i kompleksa IV nakon hemoragičnog šoka, što je smanjilo proizvodnju ROS-a i oštećenja u modelu bubrežne bolesti štakora [72]. Dodatno, Hui et al. pokazalo je da liječenje resveratrolom povećava MMP i aktivnosti kompleksa I i III; stoga je proizvodnja ATP-a poboljšana i smanjena proizvodnja ROS-a u štakorskom modelu CKD [34]. Nadalje, Zhang et al. pokazalo je da resveratrol poništava oštećenje mitohondrija, smanjuje broj autofagičnih vakuola i poboljšava mitohondrijsku fisiju u bubrezima kokoši [82]. Osim toga, poboljšanjem mitohondrijske elongacije, resveratrol je olakšao autofagiju, potisnuo Parkin i PINK1 fosforilaciju i degradirao mitohondrije koji su uklonjeni [82]. Općenito, ove su studije sugerirale da bi liječenje bubrežnih ozljeda resveratrolom moglo ublažiti nefrotoksičnost, I/R, oksidativni stres i apoptozu dok bi se povećala aktivnost antioksidativnih enzima. Osim toga, liječenje resveratrolom može utjecati na biogenezu mitohondrija i dinamiku u bubrežnim bolestima kako bi se ublažila disfunkcija mitohondrija i metabolički stres.

Cistanche suplementi

5. Katehin

Katehin, kao dio obitelji flavonoida, prisutan je u biljkama, voću, čajevima, crnom vinu i kakaovcu [166]. Osim što ima antioksidativna svojstva, također pokazuje snažna protuupalna svojstva [167]. Katehin štiti bubrege hvatanjem slobodnih radikala, inhibicijom unutarstaničnog ROS-a, keliranjem redoks-aktivnih metala i jačanjem antioksidativnih obrambenih mehanizama [168,169]. Uz to, katehin je imao potencijal spriječiti gubitak MMP-a i apoptozu obnavljanjem aktivnosti mitohondrijskog kompleksa I i sinteze ATP-a [170]. U SK-N-MC stanicama, katehin je pojačao ekspresiju anti-apoptotičkog proteina Bcl-2 i inhibirao ekspresiju apoptotičkog proteina Bax [171,172].

Epigalokatehin galat (EGCG) je katehin esterificiran galnom kiselinom [173]. To je glavni polifenol u zelenom čaju s antioksidativnim djelovanjem u smanjenju mitohondrijskog oksidativnog stresa [174,175]. Utvrđeno je da je EGCG vratio funkciju transportnog lanca mitohondrija elektrona u normalu u mišjim bubrezima s oštećenjem izazvanim cisplatinom [176]. Nadalje, EGCG je štitio od oštećenja bubrega uzrokovanog cisplatinom favorizirajući mitohondrijske antioksidativne enzime, kao što su MnSOD i GPx, i pojačavajući protuupalni učinak [177]. Nadalje, liječenje EGCG-om značajno je smanjilo oštećenje DNA uzrokovano p65 i P53 i modulirano nakupljanje jezgre NF-κB u nefrotoksičnosti cisplatina [176]. U štakorskom modelu opstruktivne nefropatije, liječenje EGCG-om inhibiralo je aktivaciju NF-κB, dok je poboljšavalo fosforilirani IkappaB (IκB) protein i induciralo Nrf2 nuklearnu translokaciju [177]. EGCG je inducirao ekspresiju GST, GPx i HO-1, gdje su bili u mogućnosti eliminirati ili inaktivirati ROS i oksidativni stres; stoga bi mogao suzbiti oksidativni stres i akutno oštećenje bubrega [178,179]. U mišjem modelu nefrotoksičnosti, EGCG je modulirao receptor Bax, a Bcl-2 oslabio apoptozu izazvanu cisplatinom [180]. Stoga je EGCG-inducirana modulacija NF-κB i Nrf2 kritičan element za oksidativni stres i ublažavanje upale kod akutnog oštećenja bubrega [177,181]. Nadalje, polifenoli zelenog čaja (polifenol plus katehin plus EGCG) zaštitili su bubrege štakora od oksidativnog oštećenja uzrokovanog prehranom s visokim udjelom masti putem SIRT3/MnSOD puta posredovanog PPAR [182]. Predloženo je da polifenoli zelenog čaja povećavaju PGC1- i TFAM os, mitohondrijsku DNA, OXPHOS proteine ​​i aktivnost SIRT1 u vezi sa smanjenjem oštećenja bubrega i poboljšanjem bubrežne funkcije nakon liječenja štakora ciklosporinom [103]. Naposljetku, EGCG i katehin mogli bi poboljšati funkciju mitohondrija utječući na biogenezu, dinamiku i OXPHOS za prevenciju ili liječenje bolesti bubrega.

6. Kemferol

Kemferol, prirodni flavonoid, nalazi se u čaju, povrću i voću, poput brokule, grožđa, kelja, rajčice i citrusa [183,184]. Kemferol ima antioksidativno, antikancerogeno i protuupalno djelovanje [97]. Zabilježeno je da je kempferol uzrokovao značajno smanjenje razine MDA, pokazatelja oksidativnog stresa, citotoksičnosti i oštećenja bubrega kod oštećenja bubrega izazvanih inhibitorima kalcineurina i kronične bubrežne bolesti [185]. Osim toga, kemferol može smanjiti peroksidaciju lipida i poboljšati antioksidacijsku obrambenu aktivnost [186]. Faktor 6 povezan s receptorom čimbenika tumorske nekroze (TRAF6), faktor transkripcije uzvodno od NF-κB, reguliran je prema dolje pomoću kemferola, smanjujući bubrežnu upalu i fibrozu u epitelnim stanicama bubrežnih tubula [187]. Pokazalo se da je prethodno liječenje kemferolom smanjilo otpuštanje proupalnih citokina, kao što su IL-12 i TNF-, i reguliralo razine NF-κB ometanjem fosforilacije IkappaB kinaze (IKK) i razgradnje IκB; stoga je ublažio upalu posredovanu cisplatinom u epitelnim stanicama proksimalnog tubula mišjeg bubrega (TKPTS) [97]. Nadalje, kemferol je inhibirao aktivaciju p38, ERK i c-Jun N-terminalne kinaze (JNK), dok je povećavao biosintezu i sadržaj koenzima Q (CoQ) [97]. Liječenje kemferolom povećalo je GSH i SOD2, dok je smanjilo TNF- i IL-6 u bubrezima štakora liječenih doksorubicinom [106]. Štoviše, liječenje i prethodno liječenje s kaempferolom u štakora povećalo je nuklearnu akumulaciju Nrf2, što je bilo neophodno za mitohondrijsku biogenezu, za razliku od životinja liječenih cisplatinom i doksorubicinom [106,180]. Osim toga, zaštitni učinci kemferola protiv dijabetičke nefropatije izazvane streptozotocinom mogu se pripisati njegovom snažnom antioksidativnom učinku, posredovanom regulacijom i aktivacijom Nrf2 [188]. Sve u svemu, kempferol može biti potencijalni terapeut koji se koristi u liječenju, sprječavajući oštećenje mitohondrija bubrega jer ima protuupalna i antioksidativna svojstva.

Standardizirani Cistanche

7. Proantocijanidin sjemenki grožđa

Drugi biljni polifenoli, kao što su ekstrakti proantocijanidina sjemenki grožđa (GSPE), imaju jaka terapeutska svojstva protiv oksidativnog stresa i upalnih oštećenja [189,190]. Učinci GSPE na pretile štakore uključivali su stimulaciju potrošnje energije, povećanje termogenog kapaciteta i inhibiciju mitohondrijske disfunkcije u smeđem masnom tkivu [191]. Štakori liječeni GSPE-om imali su manje mitohondrijskih degeneracija, stabilizirane mitohondrijske enzime i ispravljenu mitohondrijsku disfunkciju u miokardu i smeđem masnom tkivu [191-193]. GSPE je služio za smanjenje proteinurije i oštećenja podocita, kao i progresiju nefropatije u dijabetičkih štakora [194]. Nadalje, antioksidativni kapacitet GSPE pojačao je aktivnost SOD2 i CAT i smanjio razine MDA i upalnih citokina, kao što su TNF- i protein kemoatraktanta monocita (MCP1), u tkivima bubrega dijabetičkih štakora [195,196]. Uz to, GSPE je uspio obnoviti mitohondrijsku DNA i povećati ekspresiju Nrf1 i TFAM RNA, što je moglo potisnuti mitohondrijsku disfunkciju bubrega [123]. Uz to, GSPE je zaštitio dijabetičke podocite od ozljeda obnavljanjem razina fosfor-AMPK, SIRT1 i PGC-1 [123]. Pokazalo se da je protein SIRT1 bio terapijski cilj GSPE protiv H2O2 oštećenja. GSPE je pojačao SIRT1 i ponovno uspostavio homeostazu mitohondrijskih kompleksa I, II, III i IV, poboljšao antioksidativne enzime, kao što je SOD2, dok je inhibirao faktore apoptoze, kao što su BAX i P53, u HEK-293 stanicama [ 197]. Nadalje, GSPE je povećao GSH i TBARS i razine proteina Nrf2, HO-1 i GST u bubrezima dijabetičara i nefrotoksičnost [198,199]. Smanjenjem razine ROS-a, GSPE je zaštitio bubrege od ozljeda izazvanih oksidativnim stresom [195]. Nadalje, GSPE je inhibirao NF-κB kod I/R ozljeda u štakora; stoga je smanjio markere bubrežne ozljede i oksidativnog oštećenja i čak inaktivirao upalni put [200]. Stoga je GSPE smanjio oštećenje bubrega kod štakora aktivacijom signalnog puta Nrf2, što je posljedično poboljšalo antioksidativni kapacitet tkiva [198]. Ove su studije otkrile da bi GSPE mogao biti siguran terapijski kandidat za regulaciju mitohondrijske disfunkcije kod bubrežnih bolesti.

8. Hesperetin

Kao prirodni flavonoid koji se nalazi u biljkama citrusa [201], hesperetin ima antioksidativno djelovanje, regulaciju kardiovaskularnog sustava i djelovanje protiv raka [93]. Oksidativni stres i stvaranje ROS značajni su čimbenici u AKI izazvanoj cisplatinom [202]. Hesperetin smanjuje bubrežne razine MDA i NO i vraća razine antioksidativnih enzima, kao što su GSH, CAT, GPx i SOD, na normalne razine u štakora s nefrotoksičnošću [93]. Zabilježeno je da su razine MDA i NO u bubrezima smanjene hesperetinom i da su razine antioksidativnih enzima, kao što su GSH, CAT, GPx i SOD, vraćene na normalne razine. Hesperetin je značajno normalizirao povišenu razinu upalnih citokina, kao što su TNF-, IL-1 i IL-6, i tako zaštitio bubrege od upalnog inzulta u štakora s nefrotoksičnošću [93,203]. Štoviše, hesperetin je inhibirao fosforilaciju Akt u dijabetičkoj nefropatiji, što ukazuje da bi put PI3K/Akt mogao biti uključen u zaštitne učinke hesperetina [204]. Hesperetin je također inhibirao fosforilaciju JNK, ERK i p38, što sugerira da bi mogao inhibirati upalu izazvanu cisplatinom [205]. Aktivacija signalnog puta Nrf2 pomoću hesperetina značajno je smanjila oksidativno oštećenje ARPE-19 stanica i pospješila ekspresiju SIRT6 za zaštitu od I/R ozljeda [206,207]. Pokazalo se da hesperetin može inhibirati apoptozu induciranu cisplatinom, smanjiti ekspresiju Bax i kaspaze-3 i povećati ekspresiju Bcl-2 [208]. Općenito, hesperetin štiti od nefrotoksičnosti i dijabetičke ozljede bubrega inhibicijom upale, oksidativnog stresa i apoptoze.

9. Elaginska kiselina

Elaginska kiselina je fenolna kiselina prisutna u voću i povrću, poput malina, jagoda, oraha, grožđa i crnog ribiza [209]. Antioksidativni učinak elaginske kiseline dovodi do uklanjanja O2·−, OH− i lipidnog peroksida, čime se inhibira peroksidacija lipida i poboljšava status antioksidansa [210]. Studija je dokazala da je elaginska kiselina smanjila serumske razine MDA i povećala razine SOD, što ukazuje da ublažava simptome dijabetičke nefropatije smanjenjem oksidativnog stresa [211,212]. Također je prijavljeno da elaginska kiselina snižava razine TNF-a i IL-1 kod miševa s dijabetičkom nefropatijom i nefrotoksičnim oštećenjem bubrega, što bi moglo biti posredovano preko NF-κB; stoga bi elagična kiselina mogla biti snažan inhibitor aktivacije NF-κB [211,213]. Nadalje, elaginska kiselina smanjila je oštećenje stanične membrane uklanjanjem slobodnih radikala kod štakora s nefrotoksičnošću i nefropatijom [90]. Ta se zaštita pokazala pokrivanjem osiromašenih razina SOD, GSH, CAT i Bcl2 u bubregu, inhibicijom aktivacije kaspaze-3 i povećanjem omjera ekspresije Bcl-2/Bax. Otkrili su da je elaginska kiselina značajno smanjila mitohondrijski sadržaj ROS-a, preokrenula oticanje mitohondrijskog bubrega i spriječila gubitak membranskog potencijala mitohondrija. Nadalje, sugerirano je da se anti-apoptotski učinci elaginske kiseline mogu pripisati pojačanoj regulaciji Nrf2 [90,120,214]. Dodatno, Nrf2 može suzbiti upalu inhibicijom TNF- i NF-κB u dijabetičkoj nefropatiji u staničnim linijama, životinjskom modelu ili oboje [215]. Također je aktivirao različite antioksidativne enzime, kao što su HO-1, NQO1, GST i GSH [216,217]. Disfunkcija mezangijskih stanica u dijabetičkoj nefropatiji mogla bi biti povezana s aktivacijom signalnog puta PI3K/Akt inhibiranog elaginskom kiselinom [218]. Liječenje elaginskom kiselinom također je pokrenulo prekomjernu ekspresiju SIRT1 u bubrežnom tkivu, što je dovelo do bubrežne tolerancije na oksidativni stres [214]. Štoviše, ekspresija SIRT1 inducirana elaginskom kiselinom potisnula je p53 i pospješila preživljavanje stanica preko ekspresije antioksidativnih enzima, kao što je CAT [214]. Sveukupno, ovi rezultati sugeriraju da elaginska kiselina smanjuje bubrežnu upalu i oksidativni stres, što dovodi do poboljšane funkcije bubrega (Slika 2).

Rasprava i perspektive

Kao što je gore objašnjeno, disfunkcionalna mitohondrijska biogeneza, dinamika ili OXPHOS vitalni su temeljni čimbenici oštećenja mitohondrija bubrega [11]. Iako često korišteni lijekovi, poput cisplatina, gentamicina, ciklosporina A i doksorubicina, u kliničkoj praksi imaju antikancerogeno, antibiotsko i protuupalno djelovanje, oni imaju ireverzibilne nuspojave na bubrege [225]. Trenutna literatura sugerira da mitohondrijska disfunkcija nepovoljno mijenja funkciju bubrega i pogoršava komplikacije koje mogu potaknuti složene bubrežne bolesti [6]. Bubrežne mitohondrijske promjene povezane su s oštećenjem stanica, oksidativnim stresom, upalom i apoptozom [226]. Na kraju, poremećena bubrežna mitohondrijska homeostaza dovodi do CKD-a, AKI-a koji proizlazi iz nefrotoksičnosti i I/R-a te nefropatije [11]. Sveukupno, dostupne studije pokazuju potrebu za usmjeravanjem mitohondrijske disfunkcije kako bi se obnovila funkcija bubrega i stimulirao popravak bubrega ili spriječilo daljnje oštećenje bubrežnog tkiva. Iako su defektni mitohondriji povezani s bubrežnim bolestima, patogeni odnos i naše znanje o utjecaju mitohondrijske disfunkcije na bolesnike s bubrežnom bolešću ostaju neizvjesni. U životinjskim modelima oštećenja bubrega pokazalo se da terapeutici usmjereni na mitohondrije čuvaju mitohondrijske strukture i funkcije [227]. Doista, prehrambeni antioksidansi, kao što su vitamini C i E, višestruko nezasićene masne kiseline (PUFA), probiotici, N-acetilcistein (NAC) i tjelovježba, mogu biti prikladni terapeutici za oksidativno oštećenje mitohondrija [12,148]. Polifenoli su pokazali obećavajući potencijal kod specifičnih ozljeda i bolesti bubrega u studijama na životinjama i stanicama [18,228-230]. Pokazalo se da ovi antioksidansi koji ciljaju mitohondrije učinkovito smanjuju nakupljanje ROS-a, inhibiraju otpuštanje proupalnih citokina i oštećenje bubrega, te pogoduju mitohondrijskoj biogenezi i funkciji bubrega u različitim modelima bubrežnih bolesti.

Herba Cistanche

Prvenstveno, struktura polifenola omogućuje im da djeluju kao antioksidansi, budući da mogu donirati elektron i ukloniti ROS kako bi bili stabilni [68,133]. Štoviše, nedavna su istraživanja otkrila da polifenoli mogu imati specifičnije mehanizme stanične signalizacije od općeg antioksidativnog djelovanja putem složene regulacije funkcije mitohondrija [231]. Novi dokazi pokazuju da polifenoli, kao što su resveratrol, kvercetin, kurkumin, EGCG, kaempferol, elagična kiselina, hesperetin i GSPE, obnavljaju mitohondrijsku biogenezu stimulirajući PGC-1, NRF1/2 i TFAM za poboljšanje funkcije bubrega [72,134,139,140,198,199 ]. S druge strane, smanjena regulacija apoptotskih proteina i oslobađanje citokroma C pomoću polifenola, kao što su katehin, elaginska kiselina, hesperetin, kvercetin i EGCG, predstavljaju anti-apoptotski mehanizam i citoprotektivne učinke za sprječavanje oštećenja bubrega [90,150,182,208] . Naime, neki polifenoli, uključujući kurkumin i kavenu kiselinu, mogu poboljšati otvaranje MPT pora, posljedično očuvajući integritet mitohondrija [126,134]. Još jedno mitohondrijsko djelovanje ograničeno na katehin i resveratrol inhibira gubitak MMP-a i poboljšava proizvodnju ATP-a putem proteinskih kompleksa mitohondrija [130,134]. Nadalje, polifenoli, uključujući kavenu kiselinu, kurkumin, resveratrol, katehin, EGCG i GSPE, mogu izravno spriječiti disfunkciju mitohondrija kod ozljeda bubrega pojačavanjem aktivnosti mitohondrijskih kompleksa transportnog lanca elektrona [170,176,197]. Osim djelovanja kao antioksidansa, djelovanje polifenola uključuje izravnu regulaciju antioksidativnih obrambenih sustava, kao što su SOD, CAT, GSH i GPx, dok smanjuju MDA i proupalne citokine, kao što je IL-12 i TNF- -moduliran NF-κB [96,106,126,137,178,179]. Uzeti zajedno, polifenoli mogu regulirati aktivnost transportnog lanca elektrona, poboljšati potrošnju kisika, održavati mitohondrijsku membranu i podržati stvaranje ATP-a, vjerojatno hvatanjem slobodnih radikala i inhibicijom oksidacije proteina i lipida kod nefrotoksičnosti, I/R i nefropatije.

Iako su polifenoli prirodni spojevi i predstavljaju se kao terapijske mogućnosti, preporučuju se detaljnije studije o dozi polifenola za kliničku intervenciju. Budući da se većina studija temelji na životinjama i stanicama, sigurnost i učinkovitost polifenola za obnavljanje mitohondrija bubrega treba ispitati kod ljudi. Nadalje, prethodni tretman nekim polifenolima, kao što su kafeinska kiselina i kaempferol, smanjio je trajanje liječenja bubrežne bolesti, osobito nefrotoksičnosti [68,97]. Stoga su potrebna daljnja istraživanja kako bi se razjasnio točan učinak polifenola prije tretmana kao sredstva za prevenciju bolesti bubrega. Potrebno je analizirati mijenjaju li polifenoli mitohondrijske disfunkcije kod bolesti bubrega u usporedbi sa standardnom medicinom; stoga se mogu koristiti kao alternativni tretman u usporedbi s kemijskom medicinom s manje nuspojava. Nadalje, potrebno je promatrati interakcije između klinički korištenih lijekova i polifenola kako bi se odgovorilo na sigurnosne aspekte farmakologije. Također nedostaju podaci koji bi prikazali utjecaj konzumacije voća, povrća, žitarica, orašastih plodova i biljaka na zdravlje bubrega i rad mitohondrija. Nadalje, proizvodnja hrane bogate polifenolima, obogaćivanje hrane i suplementacija polifenolima igra značajnu ulogu u farmaceutskoj upotrebi ove strategije. U skladu s tim, potrebno je provesti opsežne studije o dizajnu novih prehrambenih obrazaca.

Reference

125. Bankova, V.; Trusheva, B.; Popova, M. Fenetil ester kavene kiseline (CAPE)—prirodni izvori, analitički postupci i sintetski pristupi. Comptes Rendus Lacademie Bulg. Sci. 2018, 71, 1157–1169.

125. Zhang, P.; Tang, Y.; Li, N.-G.; Zhu, Y.; Duan, J.-A. Bioaktivnost i kemijska sinteza fenetil estera kafeinske kiseline i njezinih derivata. Molecules 2014, 19, 16458–16476.

126. Akyol, S.; Ugurcu, V.; Altuntas, A.; Hasgul, R.; Čakmak, O.; Akyol, O. Fenetil ester kavene kiseline kao zaštitni agens protiv nefrotoksičnosti i/ili oksidativnog oštećenja bubrega: detaljan sustavni pregled. Sci. World J. 2014, 2014, 561971.

128. Erdemli, HK; Akyol, S.; Armutcu, F.; Gulec, MA; Canbal, M.; Akyol, O. Melatonin i fenetil ester kafeinske kiseline u regulaciji mitohondrijske funkcije i apoptoze: osnova za buduće medicinske pristupe. Life Sci. 2016, 148, 305–312.

129. Ozeren, M.; Šuću, N.; Tamer, L.; Aytacoglu, B.; Bayri, O.; Dundas, A.; Ayaz, L.; Dikmengil, M. Fenetil ester kafene kiseline (CAPE) s dodatkom bolničke kardioplegične otopine St. Thomas poboljšava antioksidativni obrambeni sustav miokarda štakora tijekom ishemijsko-reperfuzijske ozljede. Pharmacol. Res. 2005., 52, 258–263.

130. Migliori, M.; Cantaluppi, V.; Mannari, C.; Bertelli, AAE; Medica, D.; Quercia, AD; Navarro, V.; Scatena, A.; Giovannini, L.; Biancone, L.; et al. Kavena kiselina, fenol koji se nalazi u bijelom vinu, modulira endotelnu proizvodnju dušikovog oksida i štiti od ozljeda endotelnih stanica povezanih s oksidativnim stresom. PLoS ONE 2015, 10, e0117530.

130. Teixeira, J.; Deus, CM; Borges, F.; Oliveira, PJ Mitochondria: Ciljanje mitohondrijskih reaktivnih vrsta kisika s mitohondriotropnim antioksidansima na bazi polifenola. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2018, 97, 98–103.

131. Lu, M.; Li, H.; Liu, W.; Zhang, X.; Li, L.; Zhou, H. Kurkumin smanjuje bubrežnu intersticijsku fibrozu reguliranjem autofagije i zadržavanjem mitohondrijske funkcije u štakora s jednostranom opstrukcijom uretera. Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 2020, 128, 594–604.

132. Shakeri, A.; Ciceron, AFG; Panahi, Y.; Mohajeri, M.; Sahebkar, A. Kurkumin: modulator autofagije koji se pojavljuje u prirodi. J. Cell. Physiol. 2019, 234, 5643–5654.

133. Avila-Rojas, SH; Lira-León, A.; Aparicio-Trejo, OE; Reyes-Fermín, LM; Pedraza-Chaverri, J. Uloga autofagije na oštećenje bubrega izazvano teškim metalima i zaštitni učinci kurkumina u autofagiji i očuvanju bubrega. Medicina 2019, 55, 360.

134. Negrette-Guzmán, M.; García-Niño, WR; Tapia, E.; Zazueta, C.; Huerta-Yepez, S.; León-Contreras, JC; Hernández-Pando, R.; Aparicio-Trejo, OE; Madero, M.; Pedraza-Chaverri, J. Kurkumin ublažava mitohondrijske promjene bubrega izazvane gentamicinom: moguća uloga mehanizma mitohondrijske biogeneze. Evid. Na temelju komplementa. Alternativa. Med. 2015, 2015, 917435.

135. Iglesias, DE; Cremonini, E.; Oteiza, PI; Fraga, CG Kurkumin ublažava TNF-induciranu Caco-2 permeabilizaciju monosloja stanica kroz modulaciju NF-κB, ERK1/2 i JNK putova. Mol. Nutr. Food Res. 2022, 66, 2101033.

136. Ghosh, S.; Banerjee, S.; Sil, PC Korisna uloga kurkumina na upalu, dijabetes i neurodegenerativne bolesti: nedavno ažuriranje. Food Chem. Toxicol. 2015, 83, 111–124.

137. Liu, F.-H.; Ni, W.-J.; Wang, G.-K.; Zhang, J.-J. Zaštitna uloga kurkumina kod bubrežne ishemije-reperfuzijske ozljede putem slabljenja upalnih medijatora i kaspaze-3. Ćelija. Mol. Biol. 2016, 62, 95–99.

138. Avila-Rojas, SH; Aparicio-Trejo, OE; Briones-Herrera, A.; Medina-Campos, ON; Reyes-Fermín, LM; Martínez-Klimova, E.; León-Contreras, JC; Hernández-Pando, R.; Tapia, E.; Pedraza-Chaverri, J. Promjene u homeostazi mitohondrija u modelu akutne ozljede bubrega s kalijevim dikromatom i njihovo ublažavanje kurkuminom. Food Chem. Toxicol. 2020, 145, 111774.

139. Baldelli, S.; Aquilano, K.; Ciriolo, MR Punctum o dva različita faktora transkripcije koje regulira PGC-1: nuklearni faktor eritroidnog porijekla 2-kao što je 2 i nuklearni respiratorni faktor 2. Biochim. Biophys. Acta (BBA) Gen. Subj. 2013, 1830, 4137–4146.

140. Liu, H.; Li, S.; Liu, X.; Chen, Y.; Deng, H. Prekomjerna ekspresija SIRT3 inhibira rast stanica tumora bubrega i pojačava mitohondrijsku biogenezu. J. Proteome Res. 2018, 17, 3143–3152.

141. Ridzuan, NRA; Rashid, NA; Othman, F.; Budin, SB; Hassan, F.; Teoh, SL Zaštitna uloga prirodnih proizvoda u nefrotoksičnosti izazvanoj cisplatinom. Mini-rev. Med. Chem. 2019, 19, 1134–1143.

142. Ortega-Domínguez, B.; Aparicio-Trejo, OE; García-Arroyo, FE; León-Contreras, JC; Tapia, E.; Molina-Jijón, E.; HernándezPando, R.; Sanchez-Lozada, L.-G.; Barrera-Oviedo, D.; Pedraza-Chaverri, J. Kurkumin sprječava bubrežne promjene izazvane cisplatinom u bioenergetici i dinamici mitohondrija. Food Chem. Toxicol. 2017., 107, 373–385.

143. Zhang, J.; Wang, J.; Xu, J.; Lu, Y.; Jiang, J.; Wang, L.; Shen, H.-M.; Xia, D. Kurkumin cilja na put TFEB-lizosoma za indukciju autofagije. Oncotarget 2016, 7, 75659–75671.

144. Molina-Jijón, E.; Aparicio-Trejo, OE; Rodriguez-Munoz, R.; León-Contreras, JC; Cárdenas-Aguayo, MDC; MedinaCampos, ON; Tapia, E.; Sanchez-Lozada, L.-G.; Hernández-Pando, R.; Reyes, JL; et al. Nefroprotekcija koju vrši kurkumin kod oštećenja bubrega izazvanih maleatom povezana je sa smanjenom mitohondrijskom fisijom i autofagijom. BioFactors 2016, 42, 686–702.

145. Morigi, M.; Perico, L.; Rota, C.; Longaretti, L.; Conti, S.; Rottoli, D.; Novelli, R.; Remuzzi, G.; Benigni, A. Sirtuin 3-ovisna mitohondrijska dinamička poboljšanja štite od akutne ozljede bubrega. J. Clin. Istražite. 2015, 125, 715–726.

146. Alvarenga, LDA; Leal, VDO; Borges, NA; de Aguiar, AS; Faxén-Irving, G.; Stenvinkel, P.; Lindholm, B.; Mafra, D. Curcumin— Obećavajuća prehrambena strategija za pacijente s kroničnom bubrežnom bolešću. J. Funkt. Hrana 2017, 40, 715–721.

148. Malavolta, M.; Pierpaoli, E.; Giacconi, R.; Costarelli, L.; Piacenza, F.; Basso, A.; Cardelli, M.; Provinciali, M. Pleiotropni učinci tokotrienola i kvercetina na stanično starenje: Uvođenje perspektive senolitičkih učinaka fitokemikalija. Curr. Drug Targets 2016, 17, 447–459.

148. Roumeliotis, S.; Roumeliotis, A.; Dounousi, E.; Eleftheriadis, T.; Liakopoulos, V. Dijetetski antioksidativni dodaci i mokraćna kiselina kod kronične bubrežne bolesti: pregled. Nutrijenti 2019, 11, 1911.

149. Renegade, J.; Prabu, SM Kvercetin štiti kadmij od bubrežne disfunkcije povezane s oksidativnim stresom. Exp. Toxicol. Pathol. 2010, 62, 471–481.

150. Ko, C.-C.; Chen, Y.-J.; Chen, C.-T.; Liu, Y.-C.; Cheng, F.-C.; Hsu, K.-C.; Chow, L.-P. Kemijska proteomika identificira heterogeni nuklearni ribonukleoprotein (hnRNP) A1 kao molekularnu metu kvercetina u njegovim učincima protiv raka u PC{10}} stanicama. J. Biol. Chem. 2014, 289, 22078–22089.

151. Symonowicz, M.; Kolanek, M. Flavonoidi i njihova svojstva za stvaranje kelatnih kompleksa; Repozitorij Tehnološkog sveučilišta u Lodzu: Łód ´z, Poljska, 2012. 152. Padma, VV; Baškaran, R.; Roopesh, RS; Poornima, P. Kvercetin smanjuje oksidativni stres izazvan lindanom kod Wistar štakora. Mol. Biol. Rep. 2012, 39, 6895–6905.

153. Liu, T.; Yang, Q.; Zhang, X.; Qin, R.; Shan, W.; Zhang, H.; Chen, X. Kvercetin ublažava fibrozu bubrega smanjujući starenje epitelnih stanica bubrežnih tubula kroz osovinu SIRT1/PINK1/mitofagija. Life Sci. 2020, 257, 118116.

154. Aoi, W.; Niisato, N.; Miyazaki, H.; Marunaka, Y. Flavonoidom izazvano smanjenje ekspresije ENaC u bubrezima Dahlovog štakora s hipertenzijom osjetljivim na sol. Biochem. Biophys. Res. Komun. 2004., 315, 892–896.

155. Zhang, D.; Li, S.; Cruz, P.; Kone, BC Sirtuin 1 funkcionalno i fizički djeluje s disruptorom telomernog utišavanja-1 kako bi regulirao -ENaC transkripciju u sabirnom kanalu. J. Biol. Chem. 2009, 284, 20917-20926.

156. Ashkar, F.; Eftekhari, MH; Tanideh, N.; Koohpeyma, F.; Mokhtari, M.; Irajie, C.; Iraji, A. Učinak hidroalkoholnog ekstrakta Berberis integerrima i resveratrola na morfologiju jajnika i biokemijske parametre kod štakorskog modela sindroma policističnih jajnika izazvanog letrozolom: Eksperimentalna studija. Int. J. Reprod. Biomed. (IJRM) 2020, 18, 637.

157. Kim, EN; Lim, JH; Kim, MY; Ban, TH; Jang, IA; Yoon, HE; Park, CW; Chang, YS; Choi, BS Resveratrol, aktivator Nrf2, ublažava progresivno oštećenje bubrega povezano sa starenjem. Starenje 2018, 10, 83–99.

158. Sack, MN; Finkel, T. Mitohondrijski metabolizam, sirtuini i starenje. Cold Spring Harb. Perspektiva. Biol. 2012, 4, a013102.

159. Danz, EDB; Skramsted, J.; Henry, N.; Bennett, JA; Keller, RS Resveratrol sprječava kardiotoksičnost doksorubicina stabilizacijom mitohondrija i putem Sirt1. Besplatno. Radić. Biol. Med. 2009, 46, 1589–1597.

160. Jang, I.-A.; Kim, EN; Lim, JH; Kim, MY; Ban, TH; Yoon, HE; Park, CW; Chang, YS; Choi, BS Učinci resveratrola na sustav renin-angiotenzin u bubregu koji stari. Nutrijenti 2018, 10, 1741.

162. Albertoni, G.; Schor, N. Resveratrol igra važnu ulogu u zaštitnim mehanizmima kod bolesti bubrega—Mini-Review. J. Bras. Nefrol. 2015, 37, 106–114.

162. Saldanha, JF; Leal, VDO; Stenvinkel, P.; Carraro-Eduardo, JC; Mafra, D. Resveratrol: Zašto je to obećavajuća terapija za pacijente s kroničnom bubrežnom bolešću? Oksid. Med. Ćelija. Longev. 2013, 2013, 963217.

163. Kitada, M.; Kume, S.; Imaizumi, N.; Koya, D. Resveratrol poboljšava oksidativni stres i štiti od dijabetičke nefropatije kroz normalizaciju disfunkcije Mn-SOD u AMPK/SIRT1-nezavisnom putu. Dijabetes 2011, 60, 634–643.

164. Kim, MY; Lim, JH; Youn, HH; Hong, YA; Yang, KS; Park, HS; Chung, S.; Koh, SH; Shin, SJ; Choi, BS; et al. Resveratrol sprječava bubrežnu lipotoksičnost i inhibira glukotoksičnost mezangijskih stanica na način koji ovisi o osi AMPK–SIRT1–PGC1 u db/db miševa. Diabetologia 2012, 56, 204–217.

165. Zhang, T.; Chi, Y.; Kang, Y.; Lu, H.; Niu, H.; Liu, W.; Li, Y. Resveratrol poboljšava oštećenje podocita u dijabetičkih miševa putem SIRT1/PGC-1 posredovanog slabljenja mitohondrijskog oksidativnog stresa. J. Cell. Physiol. 2018, 234, 5033–5043.

166. Grzesik, M.; Naparło, K.; Bartosz, G.; Sadowska-Bartosz, I. Antioksidativna svojstva katehina: Usporedba s drugim antioksidansima. Food Chem. 2018, 241, 480–492.

167. Crespy, V.; Williamson, G. Pregled zdravstvenih učinaka katehina zelenog čaja u in vivo životinjskim modelima. J. Nutr. 2004, 134, 3431S-3440S.

168. Li, X.; Jiang, X.; Sun, J.; Zhu, C.; Li, X.; Tian, ​​L.; Liu, L.; Bai, W. Citoprotektivni učinci dijetalnih flavonoida protiv toksičnosti izazvane kadmijem. Ann. NY Acad. Sci. 2017, 1398, 5–19.

169. Zhang, T.; Mu, Y.; Yang, M.; Al Maruf, A.; Li, P.; Li, C.; Dai, S.; Lu, J.; Dong, Q. (plus)-katehin sprječava mitohondrijsku disfunkciju i apoptozu u EA izazvanu metilglioksalom. hy926 stanice. Arh. Physiol. Biochem. 2016, 123, 121–127.

170. Silva Santos, LF; Stolfo, A.; Calloni, C.; Salvador, M. Katehin i epikatehin smanjuju disfunkciju mitohondrija i oksidativni stres izazvan amiodaronom u fibroblastima ljudskih pluća. J. Aritmija 2016, 33, 220–225.

171. Gheysarzadeh, A.; Yazdanparast, R. Reaktivacija STAT5 katehinom modulira H2O2-induciranu apoptozu kroz miR- 182/FOXO1 put u SK-N-MC stanicama. Cell Biophys. 2014, 71, 649–656.

172. Šahid, A.; Ali, R.; Ali, N.; Hasan, SK; Bernwal, P.; Afzal, SM; Vafa, A.; Sultana, S. Modulacijski učinci katehin hidrata protiv genotoksičnosti, oksidativnog stresa, upale i apoptoze inducirane benzo (a) pirenom u miševa. Food Chem. Toxicol. 2016, 92, 64–74.

173. de Oliveira, MR; Nabavi, SF; Daglia, M.; Rastrelli, L. Epigalokatehin galat i mitohondriji – priča o životu i smrti. Pharmacol. Res. 2016, 104, 70–85.

175. Schroeder, EK; Kelsey, NA; Doyle, J.; Pasmina, E.; Bouchard, RJ; Loucks, FA; Harbison, RA; Linseman, DA Epigalokatehin 3-galat zelenog čaja akumulira se u mitohondrijima i pokazuje selektivni antiapoptotički učinak protiv induktora mitohondrijskog oksidativnog stresa u neuronima. Antioksid. Redox signal. 2009, 11, 469–480.

175. Singh, BN; Shankar, S.; Srivastava, RK Katehin zelenog čaja, epigalokatehin-3-galat (EGCG): Mehanizmi, perspektive i kliničke primjene. Biochem. Pharmacol. 2011, 82, 1807–1821.

176. Wang, Y.; Wang, B.; Du, F.; Su, X.; Sun, G.; Zhou, G.; Bian, X.; Liu, N. Epigalokatehin-3-galat smanjuje oksidativni stres i upalu kod opstruktivne nefropatije putem regulacije signalnog puta NF-κB i Nrf2/HO-1. Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 2015., 117, 164–172.

177. Bao, H.; Peng, A. Polifenol (−)-epigalokatehin-3-galat zelenog čaja i njegova korisna uloga u kroničnoj bolesti bubrega. J. Transl. intern. Med. 2016, 4, 99–103.

178. Zhou, P.; Yu, JF; Zhao, CG; Sui, FX; Teng, X.; BIN Wu, Y. Terapijski potencijal EGCG-a na akutno oštećenje bubrega kod štakorskog modela opstruktivne nefropatije. Mol. Med. Rep. 2013, 7, 1096–1102.

180. Kim, HJ; Vaziri, ND Doprinos oštećenog Nrf2-Keap1 puta oksidativnom stresu i upali kod kroničnog zatajenja bubrega. Am. J. Physiol. Physiol. 2010, 298, F662-F671.

180. Sahin, K.; Tuzcu, M.; Gencoglu, H.; Dogukan, A.; Timurkan, M.; Sahin, N.; Aslan, A.; Kucuk, O. Epigalokatehin-3-galat aktivira Nrf2/HO-1 signalni put kod nefrotoksičnosti izazvane cisplatinom u štakora. Life Sci. 2010, 87, 240–245.

181. Pan, H.; Chen, J.; Shen, K.; Wang, X.; Wang, P.; Fu, G.; Meng, H.; Wang, Y.; Jin, B. Mitohondrijska modulacija epigalokatehinom 3-galatom ublažava oštećenje bubrega izazvano cisplatinom kroz smanjenje oksidativnog/nitrativnog stresa, upale i NF-kB u miševa. PLoS ONE 2015, 10, e0124775.

182. Hui, Y.; Zuo, XZ; Tian, ​​C.; Liang, D.; Yi, WJ; Chen, Z.; Zhang, PW; Ding, SB; Ying, CJ Polifenoli zelenog čaja smanjuju bubrežni oksidativni stres izazvan prehranom bogatom masnoćama putem deacetilacije ovisne o SIRT3-. Biomed. Okolina. Sci. 2015, 28, 455–459.

183. Devi, KP; Malar, DS; Nabavi, SF; Sureda, A.; Xiao, J.; Nabavi, SM; Daglia, M. Kaempferol i upala: od kemije do medicine. Pharmacol. Res. 2015, 99, 1–10.

184. Calderon-Montaño, JM; Burgos-Morón, E.; Perez-Guerrero, C.; Lopez-Lazaro, M. Pregled prehrambenog flavonoida kaempferola. Mini-rev. Med. Chem. 2011, 11, 298–344.

185. Ali, AS; Almalki, AS; Alharthy, BT Učinak kaempferola na takrolimusom izazvanu nefrotoksičnost i razinu ekspresije kalcineurina B1 u životinjskom modelu. J. Exp. Pharmacol. 2020, 12, 397–407.

187. Imran, M.; Rauf, A.; Shah, ZA; Saeed, F.; Imran, A.; Arshad, MU; Ahmad, B.; Bawazeer, S.; Atif, M.; Peters, DG; et al. Kemo-preventivni i terapeutski učinak dijetetskog flavonoida kaempferola: Sveobuhvatan pregled. fitoter. Res. 2018, 33, 263–275.

188. Luo, W.; Chen, X.; Da, L.; Chen, X.; Jia, W.; Zhao, Y.; Samorodov, AV; Zhang, Y.; Hu, X.; Zhuang, F.; et al. Kemferol smanjuje dijabetičku nefropatiju izazvanu streptozotocinom tako što smanjuje ekspresiju TRAF6: uloga TRAF6 u dijabetičkoj nefropatiji. J. Ethnopharmacol. 2020, 268, 113553.

188. Alshehri, AS Kaempferol smanjuje dijabetičku nefropatiju u dijabetičkih štakora izazvanih streptozotocinom hipoglikemijskim učinkom i istodobnom aktivacijom osi Nrf-2/Ho-1/antioksidansi. Arh. Physiol. Biochem. 2021, 127, 1–14.

189. Devi, SA; Chandrasekar, BS; Manjula, K.; Ishii, N. Proantocijanidin sjemenki grožđa smanjuje oksidativni stres mozga kod odraslih i sredovječnih štakora. Exp. Gerontol. 2011, 46, 958–964.

190. Li, J.; Liu, H.; Ramachandran, S.; Waypa, GB; Yin, J.-J.; Li, C.-Q.; Han, M.; Huang, H.-H.; Sharp, WW; Hoek, TLV; et al. Proantocijanidini iz sjemenki grožđa ublažavaju kardiotoksičnost izazvanu doksorubicinom. Am. J. Chin. Med. 2010, 38, 569–584.

192. Pajuelo, D.; Quesada, H.; Díaz, S.; Fernández-Iglesias, A.; Arola-Arnal, A.; Bladé, C.; Salvado, J.; Arola, L. Kronični dodaci prehrani proantocijanidina ispravljaju mitohondrijsku disfunkciju smeđeg masnog tkiva uzrokovanu pretilošću izazvanom prehranom u Wistar štakora. Br. J. Nutr. 2011., 107, 170–178.

192. Cheng, M.; Gao, H.-Q.; Xu, L.; Li, B.-Y.; Zhang, H.; Li, X.-H. Kardioprotektivni učinci ekstrakata proantocijanidina iz sjemenki grožđa kod štakora s dijabetesom izazvanih streptozocinom. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2007, 50, 503–509.

193. Karthikeyan, K.; Bai, BS; Devaraj, SN Proantocijanidini sjemenki grožđa ublažavaju ozljede miokarda izazvane izoproterenolom kod štakora stabiliziranjem mitohondrijskih i lizosomalnih enzima: studija in vivo. Life Sci. 2007., 81, 1615–1621.

194. Li, X.; Xu, L.; Gao, H.; Li, B.; Cheng, M. Učinci ekstrakta proantocijanidina iz sjemenki grožđa na AGEs i ekspresiju koštanog morfogenetskog proteina -7 kod štakora s dijabetesom. J. Nephrol. 2008, 21, 722–733.

195. Bao, L.; Zhang, Z.; Dai, X.; Ding, Y.; Jiang, Y.; Li, Y.; Li, Y. Učinci ekstrakta proantocijanidina iz sjemenki grožđa na oštećenje bubrega kod štakora s dijabetesom tipa 2. Mol. Med. Rep. 2014, 11, 645–652.

197. Kadye, R.; Kramer, AH; Joos-Vandewalle, J.; Parsons, M.; Njengele, Z.; Hoppe, H.; Prinsloo, E. Guardian of the Furnace: mitohondriji, TRAP1, ROS i održavanje matičnih stanica. IUBMB Život 2013, 66, 42–45.

198. Rigotti, M.; Cerbaro, AF; Silva, IDRD; Agostini, F.; Branco, CS; Moura, S.; Salvador, M. Proantocijanidini sjemenki grožđa sprječavaju disfunkciju mitohondrija i apoptozu izazvanu H2O2 - putem SIRT 1 aktivacije u embrionalnim stanicama bubrega. J. Food Biochem. 2020, 44, e13147.

198. Ding, Y.; Li, H.; Li, Y.; Liu, D.; Zhang, L.; Wang, T.; Liu, T.; Ma, L.; De La Puerta, R. Zaštitni učinci proantocijanidina sjemenki grožđa na bubrege dijabetičkih štakora kroz Nrf2 signalni put. Evid. Na temelju komplementa. Alternativa. Med. 2020, 2020, 5205903.

200. Yousef, M.; Saad, A.; El-Shennawy, L. Zaštitni učinak ekstrakta proantocijanidina sjemenki grožđa protiv oksidativnog stresa izazvanog cisplatinom u štakora. Food Chem. Toxicol. 2009, 47, 1176–1183.

200. Wei, R.; Ding, R.; Tang, L.; Wang, Y. Ekstrakt proantocijanidina iz sjemenki grožđa smanjuje bubrežnu ishemiju/reperfuzijske ozljede kod štakora. Am. J. Med. Sci. 2012, 343, 452–457.

201. Wang, L.; Zhang, S.; Cheng, H.; Lv, H.; Cheng, G.; Ci, X. Nrf2-Posredovana zaštita jetre eskulentozidom A protiv toksičnosti acetaminofena kroz AMPK/Akt/GSK3 put. Slobodan Radić. Biol. Med. 2016, 101, 401–412.

202. Ma, Q.; Xu, Y.; Tang, L.; Yang, X.; Chen, Z.; Wei, Y.; Shao, X.; Shao, X.; Xin, Z.; Cai, B.; et al. Astragalus polisaharid ublažava akutnu ozljedu bubrega izazvanu cisplatinom suzbijanjem oksidativnog oštećenja i mitohondrijske disfunkcije. BioMed Res. Int. 2020, 2020, 2851349.

203. Yang, Z.; Liu, Z.; Wang, J.; Zhu, H. Antioksidativni učinci hesperetina protiv oksidativnog stresa izazvanog olovnim acetatom kod štakora. Indian J. Pharmacol. 2013, 45, 395–398.

204. Zhang, Y.; Wang, B.; Guo, F.; Li, Z.; Qin, G. Uključenost signalnog puta TGF 1- ILK-Akt u učinke hesperidina u dijabetičkoj nefropatiji tipa 2. Biomed. Pharmacother. 2018, 105, 766–772.

205. Chen, X.; Wei, W.; Li, Y.; Huang, J.; Ci, X. Hesperetin ublažava akutnu ozljedu bubrega izazvanu cisplatinom ublažavanjem oksidativnog stresa, upale i apoptoze. Chem. Interakcija. 2019, 308, 269–278.

206. Zhu, C.; Dong, Y.; Liu, H.; Ren, H.; Cui, Z. Hesperetin štiti od oksidativnog oštećenja izazvanog H2O2 - putem regulacije signalnog puta Keap1-Nrf2/HO-1 u ARPE-19 stanicama. Biomed. Pharmacother. 2017., 88, 124–133.

207. Zhang, W.; Wei, R.; Zhang, L.; Tan, Y.; Qian, C. Sirtuin 6 štiti mozak od cerebralne ishemije/reperfuzijske ozljede putem NRF2 aktivacije. Neuroznanost 2017, 366, 95–104.

209. Rabb, H.; Griffin, MD; McKay, DB; Swaminathan, S.; Pickkers, P.; Rosner, MH; Kellum, JA; Ronco, C. Upala u AKI: Trenutno razumijevanje, ključna pitanja i praznine u znanju. J. Am. Soc. Nefrol. 2015, 27, 371–379.

210. Mutanen, M.; Pajari, A.-M.; Päivärinta, E.; Misikangas, M.; Rajakangas, J.; Martinen, M.; Oikarinen, S. Bobičasto voće kao kemopreventivni sastojci prehrane – mehanički pristup s ApcMin/ plus mišem. Asia Pac. J. Clin. Nutr. 2008., 17, 123–125.

210. Iino, T.; Ogawa, Y.; Tashima, K.; Kato, S.; Takeuchi, K. Manje štetni učinak viskija na želuce štakora u usporedbi s čistim etanolom: uloga elaginske kiseline, bezalkoholnog sastojka. Gastroenterology 2001, 120, A150.

211. Zhou, B.; Li, Q.; Wang, J.; Chen, P.; Jiang, S. Ellagic acid smanjuje dijabetičku nefropatiju izazvanu streptozocinom putem regulacije oksidativnog stresa i upalne signalizacije. Food Chem. Toxicol. 2018, 123, 16–27.

212. Polce, SA; Burke, C.; França, LM; Kramer, B.; Paes, AMDA; Carrillo-Sepulveda, MA Elagična kiselina ublažava oksidativni stres jetre i inzulinsku rezistenciju kod dijabetičkih ženki štakora. Nutrijenti 2018, 10, 531.

213. Bhattacharjee, A.; Kulkarni, VH; Chakraborty, M.; Habbu, PV; Ray, A. Elaginska kiselina obnovila je nefrotoksičnost izazvanu olovom protuupalnim, antiapoptotskim djelovanjem i djelovanjem hvatanja slobodnih radikala. Heliyon 2021, 7, e05921.

214. Mohammed, ET; Hashem, KS; Abdelazem, AZ; Foda, FAMA Prospektivni zaštitni učinak elaginske kiseline kao aktivatora SIRT1 kod oštećenja bubrega izazvanih nanočesticama željeznog oksida kod štakora. Biol. Trace Elem. Res. 2020., 198, 177–188.

216. Adelusi, TI; Du, L.; Hao, M.; Zhou, X.; Xuan, Q.; Apu, C.; Sun, Y.; Lu, Q.; Yin, X. Keap1/Nrf2/ARE signalizacija razotkriva terapeutske ciljeve za bolesti posredovane redoks neuravnoteženošću i dijabetičku nefropatiju. Biomed. Pharmacother. 2020, 123, 109732.

217. Aslan, A.; Gok, O.; Beyaz, S.; A ˘gca, CA; Erman, O.; Zerek, A. Ellagic acid sprječava ozljedu bubrega i oksidativno oštećenje putem regulacije Nrf-2/NF-κB signalizacije u štakora induciranih ugljikovim tetrakloridom. Mol. Biol. Rep. 2020, 47, 7959–7970.

218. Dizakar, SA; Saribas, GS; Tekcan, A. Učinci elaginske kiseline u testisima streptozotocinom izazvanih dijabetičkih štakora. Drug Chem. Toxicol. 2021, 44, 1–8.

219. Lin, W.; Liu, G.; Kang, X.; Guo, P.; Shang, Y.; Du, R.; Wang, X.; Chen, L.; Yue, R.; Kong, F.; et al. Elaginska kiselina inhibira ozljede izazvane visokim sadržajem glukoze u mezangijalnim stanicama štakora putem signalnog puta PI3K/Akt/FOXO3a. Exp. Ther. Med. 2021., 22. 1017.

220. Soto-Urquieta, MG; López-Briones, S.; Pérez-Vázquez, V.; Saavedra-Molina, A.; A González-Hernández, G.; Ramírez-Emiliano, J. Kurkumin obnavlja mitohondrijske funkcije i smanjuje peroksidaciju lipida u jetri i bubrezima dijabetičkih db/db miševa. Biol. Res. 2014, 47, 74.

220. Wang, D.; Yang, Y.; Zou, X.; Zheng, Z.; Zhang, J. Kurkumin poboljšava disfunkciju mitohondrija izazvanu CKD-om i oksidativni stres inhibiranjem aktivnosti GSK-3. J. Nutr. Biochem. 2020, 83, 108404.

221. Fu, B.; Zhao, J.; Peng, W.; Wu, H.; Zhang, Y. Resveratrol spašava mitohondrijske ozljede izazvane kadmijem pojačavanjem regulacije transkripcije PGC-1 i SOD2 putem Sirt3/FoxO3a puta u TCMK-1 stanicama. Biochem. Biophys. Res. Komun. 2017, 486, 198–204.

222. Wang, H.; Guan, Y.; Widlund, AL; Becker, LB; Baur, JA; Reilly, PM; Sims, CA Resveratrol ublažava disfunkciju mitohondrija, ali povećava rizik od hipoglikemije nakon hemoragičnog šoka. J. Trauma Acute Care Surg. 2014, 77, 926–933.

223. Xu, S.; Gao, Y.; Zhang, Q.; Mi je.; Chen, Z.; Dai, X.; Zeng, Z.; Zhao, K. SIRT1/3 aktivacija resveratrolom ublažava akutnu ozljedu bubrega u septičkom modelu štakora. Oxidative Med. Ćelija. Longev. 2016, 2016, 7296092.

224. Wongmekiat, O.; Peerapanyasut, W.; Kobroob, A. Suplementacija katehinom sprječava oštećenje bubrega kod štakora opetovano izloženih kadmiju kroz zaštitu mitohondrija. Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 2018, 391, 385–394.

225. Barnett, LMA; Cummings, BS Stanični i molekularni mehanizmi toksičnosti bubrega. Semin. Nefrol. 2019, 39, 141–151. [CrossRef] 226. Small, DM; Coombes, JS; Bennett, N.; Johnson, DW; Gobe, GC Oksidativni stres, antioksidativne terapije i kronična bubrežna bolest. Nefrologija 2012, 17, 311–321.

227. Tábara, LC; Poveda, J.; Martin-Cleary, C.; Selgas, R.; Arduan, AO; Sanchez-Niño, MD Terapije usmjerene na mitohondrije za akutnu ozljedu bubrega. Stručnjak Mol. Med. 2014, 16, e13.

229. Rodrigo, R.; Bosco, C. Oksidativni stres i zaštitni učinci polifenola: Usporedne studije u bubrezima ljudi i glodavaca. Recenzija. Comp. Biochem. Physiol. Dio C Toxicol. Pharmacol. 2006., 142, 317–327.

229. Yeh, W.-J.; Hsia, S.-M.; Lee, W.-H.; Wu, C.-H. Polifenoli s antiglikacijskim djelovanjem i mehanizmi djelovanja: Pregled nedavnih saznanja. J. Food Drug Anal. 2016, 25, 84–92.

230. Vargas, F.; Romecín, P.; Guillen, AIG; Wangesteen, R.; Vargas-Tendero, P.; Paredes, MD; Atucha, NM; García-Estañ, J. Flavonoidi u zdravlju i bolesti bubrega. Ispred. Physiol. 2018, 9, 394.

231. Virgili, F.; Marino, M. Regulacija staničnih signala iz prehrambenih molekula: Specifična uloga fitokemikalija, izvan antioksidativne aktivnosti. Slobodan Radić. Biol. Med. 2008, 45, 1205–1216.

Fatemeh Ashkar, Khushwant S. Bhullar i Jianping Wu.

Department of Agricultural Food and Nutritional Science, University of Alberta, Edmonton, AB T6G 2R3, Canada; fashkar@ualberta.ca (FA); bhullar@ualberta.ca (KSB)