Drugi dio Istraživanje novih mogućnosti liječenja pacijenata s kroničnom bubrežnom bolešću u dijabetesu tipa 2: uloga finerenona
May 30, 2023
Projekt Finerenone faze iii
FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD su opsežna (n=5674 odnosno n=7354) međunarodna, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja koja istražuju učinkovitost i sigurnost finijeg enona u smanjenju progresije CKD-a i KV smrtnosti i morbiditet u bolesnika s CKD i T2D [43, 44]. U studije su uključeni pacijenti iz 48 zemalja i teritorija na 6 kontinenata (Slika 3 i Dodatni podaci, Slika 1) [43, 44].
FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD neovisna su ispitivanja vođena događajima koja pojedinačno, s ukupnim brojem prikupljenih primarnih krajnjih točaka, daju najmanje 90 posto snage za otkrivanje 20 posto relativnog smanjenja rizika u svojim odgovarajućim primarnim krajnjim točkama s finijim enonom u usporedbi s placebo. Ispitivanja su osmišljena tako da uključuju zajedničke i recipročne primarne i ključne sekundarne krajnje točke koje se sastoje od važnih i relevantnih bubrežnih i kardiovaskularnih ishoda (Slika 3). Primarna krajnja točka FIDELIO-DKD kombinacija je vremena do prve pojave zatajenja bubrega, definiranog ili kao početak kronične dijalize tijekom 90 dana ili transplantacije bubrega (ESKD) ili održivog eGFR-a<15 mL/min/1.73 m2 over at least 4 weeks, a sustained decrease in eGFR of 40% from baseline over at least 4 weeks or renal death, whereas the key prespecified secondary endpoint is a composite of CV death, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke or hospitalization for heart failure [43]. The FIGARO-DKD primary endpoint is the composite of CV death, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke, or hospitalization for heart failure, with the key prespecified secondary endpoint replicating the primary composite endpoint of FIDELIO-DKD (Figure 3) [43, 44]
Ostale sekundarne krajnje točke uključuju smrti i hospitalizacije iz bilo kojeg uzroka. Istraživačke krajnje točke kao što je godišnji nagib eGFR također će se proučavati. Osim toga, ispitivanja će prospektivno procijeniti promjenu u kvaliteti života povezanoj sa zdravljem, koja će se procijeniti kod svih pacijenata pomoću 36-stavke Bolest bubrega Kvaliteta života i 5-razina europske kvalitete života { {3}} Dimensions upitnici. Štoviše, ispitivanja će uključivati ehokardiografiju i substudije biomarkera, čime će se pridonijeti dubini uvida koji uzima u obzir patofiziologiju, kao i ishode usmjerene na pacijenta, aspekte koji dosad nisu bili u tolikoj mjeri razmatrani u ovoj populaciji pacijenata.
Kliknite ovdje za preuzimanjekoristi Cistanche
Usporedba populacija FIGARO-DKD i FIDELIO-DKD s drugim ispitivanjima u CKD s T2D
Bolesnici s očuvanom eGFR često su isključeni iz CKD u ispitivanjima T2D. Prethodno nedovoljno istražene skupine pacijenata u vezi s bubrežnim i KV ishodima, poput onih s visokom albuminurijom (UACR 30–<300 mg/g) or very high albuminuria (UACR >300 mg/g) and eGFR >60 mL/min/1,73 m2 (Slika 4A i Tablica 1) sada je dobro zastupljeno. Ukupno je 39,9 posto (5196/ 13 028) pacijenata uključenih u oba ispitivanja odgovaralo ovoj populaciji s očuvanom eGFR.
Kako bismo bolje kvantificirali kardiorenalni rizik u populaciji pacijenata FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD, koristili smo validirani alat. Radna skupina KDIGO CKD koristi kombinaciju kategorija eGFR i UACR u svom alatu za stratifikaciju rizika za predviđanje ishoda CKD i CV [12]. Rezultati su prikazani na slici 4B. Kroz dva ispitivanja, umjereni, visoki i vrlo visoki KDIGO rezultati rizika zabilježeni su u 10, 41,1, odnosno 48,3 posto pacijenata; ~90 posto imalo je barem visok rizik od velikog kliničkog ishoda.
Ekstrakt cistanke i prah cistanke
Za daljnju usporedbu populacije pacijenata FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD s drugim ispitivanjima iscrtali smo sažetak procjena osnovnih podataka UACR i eGFR upisanih u nedavnim ispitivanjima CKD u T2D ispitivanjima koja su istraživala CV i/ili bubrežne ishode (Slika 5; Dodatni podaci, Slika 2 i dopunski podaci, tablica 2). Populacija s visokom albuminurijom nedovoljno je zastupljena u drugim ispitivanjima, ali je dobro zastupljena u programu FIDELIODKD i FIGARO-DKD, gdje 4070 (31,2 posto) pacijenata ima visoku albuminuriju na početku (Slika 5; Dopunski podaci, Slika 2 i Dopunski podaci, Tablica 2) . Albuminurija je neovisni pokazatelj rizika za KV i mortalitet iz svih uzroka, čak i na razinama unutar gornjeg normalnog raspona [8, 9]. U skladu s tim, ova visokorizična KV populacija trebala bi omogućiti bolji uvid u moguću korist finijeg enona za smanjenje KV ishoda u ovoj skupini pacijenata s ranijim stadijima KBB-a.
Unatoč tome što je objedinjena populacija ispitivanja bila izložena visokom riziku od KV događaja i imala je nižu srednju vrijednost eGFR na početku u usporedbi s CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes and Nephropathy Clinical Evaluation) ispitivanjem kanagliflozina u bolesnika s T2D i CKD (Tablica 1; Dodatna podaci, tablica 2 i dopunski podaci, slika 2), populacija FIDELIODKD i FIGARO-DKD bila je dobro kontrolirana u odnosu na ispitivanje CREDENCE u vezi s nižim početnim HbA1c i sistoličkim krvnim tlakom (tablica 1; dopunski podaci, tablica 2). Procjena dobro kontrolirane populacije pacijenata smanjuje varijacije i zbunjujuće čimbenike unutar ishoda ispitivanja. Nadalje, omogućuje provjeru potencijalne kardiorenalne dobrobiti finijeg enona uz najbolji standard skrbi za kontrolu glikemije i KV rizik.
Ispitivanja FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD osmišljena su za istraživanje učinka finijeg enona na smanjenje rizika od KV bolesti u FIGARO-DKD kao i progresije CKD u FIDELIO-DKD, ali uz unakrsnu provjeru nalaza unutar jednog programa ispitivanja. Nijedan prethodni probni program nije bio dizajniran na ovaj način. Kao i kod drugih ispitivanja, FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD istraživali su pacijente koji su primali odobrenu standardnu njegu s maksimalno podnošljivim označenim dozama ACEi ili ARB (Tablica 1). Osim toga, ~7 posto uključenih pacijenata također je primalo SGLT2is i agoniste receptora peptida -1 sličnog glukagonu na početku (Tablica 1). Iako je populacija koja prima SGLT2is u ispitivanjima FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD relativno mala, ova podskupina može pružiti uvid u učinke primanja finijeg enona i SGLT2i.
Herba Cistanche
Zaključci
Studije FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD sadržavaju najveći program ishoda CKD-a do danas i utvrdit će učinak novog pristupa liječenju CKD-a u T2D-u koji cilja na procese temeljne bolesti. Ovaj pristup proširuje doseg bolesnika s kroničnom bubrežnom bolesti uključujući prethodno nedovoljno istražene i visokorizične kardiorenalne podskupine. Kao takva, ispitivanja su namjerno uključila bolesnike s visokom i vrlo visokom albuminurijom s visokim kardiorenalnim rizikom unatoč najboljem standardu skrbi za kontrolu glikemije i kontrolu KV čimbenika rizika (Tablica 1). Također, pokusi su osnaženi da pokažu i učinkovitost i sigurnost na glavne ishode bubrega i KV u ovoj visokorizičnoj populaciji. Konačno, ispitivanja FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD unaprijed su određene studije superiornosti za razliku od ispitivanja sigurnosti i procjenjuju liječenje koje nema učinak snižavanja glukoze. Ova ispitivanja imaju potencijal smanjiti progresiju KBB-a i pružiti kardiorenalnu zaštitu u bolesnika s T2D u cijelom kontinuumu KBB-a. Očekuje se da će ispitivanja završiti 2020., odnosno 2021. godine
Cistanche pilule
REFERENCE
1. Nacionalna zaklada za bubrege. KDOQI kliničke smjernice za dijabetes i kroničnu bubrežnu bolest: ažuriranje iz 2012. Am J Kidney Dis 2012; 60: 850–886
2. Međunarodna federacija za dijabetes. IDF Atlas dijabetesa, 9. izdanje. Bruxelles: Međunarodna federacija za dijabetes, 2019
3. Abbasi M, Chertow G, Hall Y. Završni stadij bubrežne bolesti. Am Fam Physician 2010; 82: 1512
4. Luyckx VA, Tonelli M, Stanifer JW. Globalni teret bolesti bubrega i ciljevi održivog razvoja. Bull Svjetska zdravstvena organizacija 2018.; 96: 414–422
5. Državna zdravstvena služba. Kronična bolest bubrega u Engleskoj: ljudski i financijski trošak. 2012.
6. Wen CP, Chang CH, Tsai MK i sur. Dijabetes s ranim oštećenjem bubrega može skratiti životni vijek za 16 godina. Kidney Int 2017; 92: 388–396
7. Lovre D, Shah SJ, Sihota A et al. Upravljanje dijabetesom i kardiovaskularnim rizikom u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću. Endocrinol Metab Clin 2018; 47: 237–257
8. Solomon SD, Lin J, Solomon CG, et al. Utjecaj albuminurije na kardiovaskularni rizik u bolesnika sa stabilnom koronarnom bolešću. Naklada 2007.; 116: 2687-2693
9. Gansevoort RT, Correa-Rotter R, Hemmelgarn BR i sur. Kronična bubrežna bolest i kardiovaskularni rizik: epidemiologija, mehanizmi i prevencija. Lancet 2013; 382: 339–352
10. Pavkov ME, Collins AJ, Coresh J et al. Bolesti bubrega kod dijabetesa. U: CC Cowie, SS Casagrande, A Menke et al. (ur.). Dijabetes u Americi, 3. izdanje. Publikacija 17-1468. Bethesda, MD, Nacionalni instituti za zdravlje, 2018.: 22-1–22-80.
11. Aličić RZ, Rooney MT, Tuttle KR. Dijabetička bolest bubrega: izazovi, napredak i mogućnosti. Clin J Am Soc Nephrol 2017; 12: 2032–2045
12. Bolesti bubrega: Radna skupina za poboljšanje globalnih ishoda CKD. KDIGO 2012 kliničke smjernice za procjenu i liječenje kronične bubrežne bolesti. Kidney Int Suppl 2013; 3: 1–150
13. Američka udruga za dijabetes. Mikrovaskularne komplikacije i njega stopala: standardi medicinske skrbi u šećernoj bolesti. Skrb za dijabetes 2020.; 43 (Dodatak 1): S135–S151
14. Perković V, Jardine MJ, Neal B et al. Kanagliflozin i bubrežni ishodi kod dijabetesa tipa 2 i nefropatije. N Engl J Med 2019; 380: 2295-2306
15. Kolkhof P, Jaisser F, Kim SY et al. Steroidni i novi nesteroidni antagonisti mineralokortikoidnih receptora u zatajenju srca i kardiorenalnim bolestima: usporedba na klupi i uz krevet. Handb Exp Pharmacol 2017; 243: 271–305
16. Agarwal R, Kolkhof P, Bakris G, et al. Steroidni i nesteroidni antagonisti mineralokortikoidnih receptora u kardiorenalnoj medicini. Eur Heart J 2020; 10.1093/eurheartj/ehaa736
17. Whaley-Connell A, Nistala R, Chaudhary K. Važnost ranog otkrivanja kronične bubrežne bolesti. Mo Med 2011; 108: 25–28
18. Pfizer. Aldactone (spironolakton) tablete za oralnu primjenu, informacije o propisivanju. http://labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?format¼PDF&id¼520 (9. studenog 2020., datum zadnjeg pristupa)
19. Upjohn UK Ltd. 2020. Eplerenon 25 mg filmom obložene tablete, sažetak opisa svojstava lijeka.
20. Pfizer Inc. 2020. Inspra (eplerenon) tablete za oralnu upotrebu, informacije o propisivanju.
21. Pfizer Ltd. 2019. Aldactone 25 mg filmom obložene tablice, sažetak opisa svojstava lijeka.
22. Pitt B, Zannad F, Remme WJ et al. Učinak spironolaktona na morbiditet i mortalitet u bolesnika s teškim zatajenjem srca. Istraživači randomizirane studije evaluacije Aldactona. N Engl J Med 1999; 341: 709–717
23. Zannad F, McMurray JJ, Krum H, et al. Eplerenon u bolesnika sa sistoličkim zatajenjem srca i blagim simptomima. N Engl J Med 2011; 364: 11–21
24. Kolkhof P, Delbeck M, Kretschmer A et al. Finerenone, novi selektivni antagonist nesteroidnih mineralokortikoidnih receptora štiti od kardiorenalne ozljede štakora. J Cardiovasc Pharmacol 2014; 64: 69–78
25. Lattenist L, Lechner SM, Messaoudi S et al. Nesteroidni antagonist mineralokortikoidnog receptora finiji enon štiti od kronične bubrežne bolesti posredovane akutnom ozljedom bubrega: uloga oksidativnog stresa. Hipertenzija 2017; 69: 870–878
26. Barrera-Chimal J, Estrela GR, Lechner SM i sur. Mijeloični mineralokortikoidni receptor kontrolira upalne i fibrotične odgovore nakon ozljede bubrega putem signalizacije receptora interleukina-4 makrofaga. Kidney Int 2018; 93: 1344–1355
27. Kolkhof P, Barfacker L. 30 godina mineralokortikoidnog receptora: antagonisti mineralokortikoidnog receptora: 60 godina istraživanja i razvoja. J Endocrinol 2017; 234: T125-T140
28. Bakris GL, Agarwal R, Chan JC et al. Učinak finijeg enona na albuminuriju u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom: randomizirano kliničko ispitivanje. JAMA 2015.; 314: 884–894
29. Huang LL, Nikolić-Paterson DJ, Han Y et al. Aktivacija mijeloičnog mineralokortikoidnog receptora doprinosi progresivnoj bolesti bubrega. J Am Soc Nephrol 2014; 25: 2231–2240
30. Farquharson CA, Struthers AD. Spironolakton povećava bioaktivnost dušikovog oksida, poboljšava disfunkciju endotelnog vazodilatatora i potiskuje vaskularnu konverziju angiotenzina I/angiotenzina II u bolesnika s kroničnim zatajenjem srca. Naklada 2000; 101: 594–597
31. Davies JI, Band M, Morris A, et al. Spironolakton smanjuje funkciju endotela i varijabilnost srčanog ritma u bolesnika s dijabetesom tipa 2. Diabetologia 2004; 47: 1687–1694
32. Yamaji M, Tsutamoto T, Kawahara C et al. Učinak eplerenona u odnosu na spironolakton na razine kortizola i hemoglobina A1c u bolesnika s kroničnim zatajenjem srca. Am Heart J 2010; 160: 915–921
33. Zhao JV, Xu L, Lin SL, et al. Spironolakton i metabolizam glukoze, sustavni pregled i meta-analiza randomiziranih kontroliranih ispitivanja. J Am Soc Hypertens 2016; 10: 671–682
34. Bayer AG. Podaci u datoteci. 2015
35. Savarese G, Carrero JJ, Pitt B et al. Čimbenici povezani s nedovoljnom upotrebom antagonista mineralokortikoidnih receptora kod zatajenja srca sa smanjenom ejekcijskom frakcijom: analiza 11 215 pacijenata iz Švedskog registra zatajenja srca. Eur J Heart Fail 2018; 20: 1326–1334
36. Amazit L, Le Billan F, Kolkhof P et al. Finerenon sprječava nuklearni uvoz mineralokortikoidnog receptora ovisan o aldosteronu i sprječava genomsko regrutiranje koaktivatora steroidnog receptora-1. J Biol Chem 2015; 290: 21876-21889
37. Grune J, Beyhoff N, Smeir E et al. Selektivna modulacija kofaktora mineralokortikoidnog receptora kao molekularna osnova za finiju antifibrotičku aktivnost enona. Hipertenzija 2018; 71: 599–608
38. Grune J, Benz V, Brix S et al. Steroidni i nesteroidni antagonisti mineralokortikoidnog receptora uzrokuju različitu ekspresiju srčanih gena kod hipertrofije srca izazvane preopterećenjem tlakom. J Cardiovasc Pharmacol 2016; 67: 402–411
39. Ma FY, Han Y, Nikolić-Paterson DJet al. Suzbijanje brzo progresivnog mišjeg glomerulonefritisa s nesteroidnim antagonistom mineralokortikoidnog receptora BR-4628. PLoS One 2015; 10: e0145666
40. Filippatos G, Anker SD, Bohm M, et al. Randomizirana kontrolirana studija finijeg enona u odnosu na eplerenon u bolesnika s pogoršanjem kroničnog zatajenja srca i dijabetes melitusa i/ili kronične bolesti bubrega. Eur Heart J 2016.; 37: 2105–2114
41. Pitt B, Kober L, Ponikowski P et al. Sigurnost i podnošljivost novog nesteroidnog antagonista mineralokortikoidnog receptora BAY 94-8862 u bolesnika s kroničnim zatajenjem srca i blagom ili umjerenom kroničnom bolešću bubrega: randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje. Eur Heart J 2013.; 34: 2453-2463
42. Bolignano D, Palmer SC, Navaneethan SD i sur. Antagonisti aldosterona za sprječavanje napredovanja kronične bolesti bubrega. Cochrane Database Syst Rev 2014; 4: CD007004
43. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD et al. Dizajn i osnovne karakteristike finijeg enona u smanjenju zatajenja bubrega i progresije bolesti u ispitivanju dijabetičke bolesti bubrega. Am J Nephrol 2019; 50: 333–344
44. Ruilope LM, Agarwal R, Anker SD et al. Dizajn i osnovne karakteristike finijeg enona u smanjenju kardiovaskularne smrtnosti i morbiditeta u ispitivanju dijabetičke bolesti bubrega. Am J Nephrol 2019; 50: 345–356
45. Boehringer Ingelheim. EMPA-KIDNEY (Studija zaštite srca i bubrega s empagliflozinom).
46. Fried LF, Emanuele N, Zhang JH et al. Kombinirana inhibicija angiotenzina za liječenje dijabetičke nefropatije. N Engl J Med 2013; 369: 1892–1903
47. Heerspink HJL, Parving HH, Andress DL et al. Atrasentan i bubrežni događaji u bolesnika s dijabetesom tipa 2 i kroničnom bolešću bubrega (SONAR): dvostruko slijepo, randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje. Lancet 2019; 393: 1937–1947
48. Heerspink HJL, Stefansson BV, Chertow GM, et al. Obrazloženje i protokol randomiziranog kontroliranog ispitivanja dapagliflozina i prevencije štetnih ishoda kod kronične bubrežne bolesti (DAPA-CKD). Nephrol Dial Transplant 2020; 35: 274–282
49. Parving HH, Brenner BM, McMurray JJ, et al. Kardiorenalne krajnje točke u ispitivanju aliskirena za dijabetes tipa 2. N Engl J Med 2012; 367: 2204-2213
Rajiv Agarwal 1, Stefan D. Anker2, George Bakris3, Gerasimos Filippatos4, Bertram Pitt5, Peter Rossing6,7, Luis Ruilope8,9,10, Martin Gebel11, Peter Kolkhof12, Christina Nowack13 i Amer Joseph14; u ime istražitelja FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD
1 Medicinski centar Richard L. Roudebush VA i Sveučilište Indiana, Indianapolis, IN, SAD,
2 Odjel za kardiologiju (CVK) i Berlinski institut zdravstvenog centra za regenerativne terapije, Njemački centar za kardiovaskularna istraživanja Partner Site Berlin, Charite´ Universita¨tsmedizin, Berlin, Njemačka,
3 Odjel za medicinu Medicinskog sveučilišta Chicago, Chicago, IL, SAD,
4 Nacionalno i Kapodistrian sveučilište u Ateni, Medicinski fakultet, Odjel za kardiologiju, Sveučilišna bolnica Attikon, Atena, Grčka,
5 Odjel za medicinu, Medicinski fakultet Sveučilišta u Michiganu, Ann Arbor, MI, SAD,
6 Steno Diabetes Center Copenhagen, Gentofte, Danska,
7 Odjel za kliničku medicinu, Sveučilište u Kopenhagenu, Kopenhagen, Danska,
8 Kardiorenalni translacijski laboratorij i Jedinica za hipertenziju, Institut za istraživanje imas12, Madrid, Španjolska,
9 IBER-CV, Hospital Universitario, 12 de Octubre, Madrid, Španjolska,
10 Fakultet sportskih znanosti, Europsko sveučilište u Madridu, Madrid, Španjolska,
11 Istraživanje i razvoj, statistika i podaci, Bayer AG, Berlin, Njemačka,
12 Istraživanje i razvoj, Predklinička istraživanja kardiovaskularnog sustava, Bayer AG, Wuppertal, Njemačka,
13 Istraživanje i razvoj, Operacije kliničkog razvoja, Bayer AG, Wuppertal, Njemačka
14 Klinički razvoj kardiologije i nefrologije, Bayer AG, Berlin, Njemačka
