Prvi dio Istraživanje novih mogućnosti liječenja bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću u dijabetesu tipa 2: uloga finerenona

Sažetak

Unatoč standardu skrbi, pacijenti s kroničnom bubrežnom bolešću (CKD) i dijabetesom tipa 2 (T2D) napreduju do dijalize, hospitaliziraju se zbog zatajenja srca i prerano umiru. Pretjerana aktivacija mineralokortikoidnog receptora (MR) uzrokuje upalu i fibrozu koja oštećuje bubrege i srce. Finerenone, nesteroidni, selektivni antagonist MR-a, pruža zaštitu bubrega i srca iu životinjskim modelima iu kliničkim studijama faze II; učinci na serumski kalij i funkciju bubrega su minimalni. Sadrži najveći program ishoda CKD do sada, FIDELIO-DKD (FInerenon u smanjenju zatajenja bubrega i progresije bolesti kod dijabetičke bolesti bubrega) i FIGARO-DKD (FInerenon u smanjenju kardiovaskularnog mortaliteta i morbiditeta kod dijabetičke bolesti bubrega) su ispitivanja faze III koja istražuju učinkovitost i sigurnost finijeg enona na zatajenje bubrega i kardiovaskularne ishode od rane do uznapredovale CKD kod T2D. Uključivanjem ehokardiograma i biomarkera, oni proširuju naše razumijevanje patofiziologije; uključivanjem mjerenja kvalitete života daju ishode usmjerene na bolesnika; i uključivanjem nedovoljno proučenih, ali visokorizičnih kardiorenalnih subpopulacija, imaju potencijal proširiti opseg terapije u T2D s CKD.

ključne riječi

albuminurija, CKD, kliničko ispitivanje, dijabetička bolest bubrega, antagonist mineralokortikoidnih receptora.

Kliknite ovdje za preuzimanjekoristi Cistanche

Uvod

Dijabetes je vodeći uzrok kronične bubrežne bolesti (CKD) [1, 2], čimbenik je rizika za napredovanje KBB-a u završni stadij bubrežne bolesti (ESKD) [3] i skup je [4]. U 2015. rashodi US Medicare iznosili su više od 64 milijarde USD, odnosno 34 milijarde USD za kroničnu bolest bolesti i ESKD, dok su ukupni izdaci u Velikoj Britaniji koji se mogu pripisati kroničnoj bolesti bolesti procijenjeni na 1,45 milijardi funti u 2010. [4, 5]. CKD kod dijabetesa tipa 2 (T2D) također je povezana sa skraćenim životnim vijekom. Nedavna studija na 512 700 pacijentima pokazala je da dok sam dijabetes može skratiti životni vijek za 10 godina, a rana kronična bubrežna bolest za 6 godina, rana kronična bubrežna bolest s T2D skraćuje život za 16 godina [6]. Oni s ranom CKD u T2D imaju mnogo veću vjerojatnost da će umrijeti nego napredovati u ESKD, ali su ipak često isključeni iz randomiziranih ispitivanja zatajenja bubrega. Nadalje, i dijabetes i KBB su snažno povezani s kardiovaskularnim (KV) bolestima [2, 7]. Konkretno, albuminurija, marker oštećenja bubrega, neovisni je prediktor KV-a i smrtnosti od svih uzroka [8, 9].

Over the last 2 decades, treatments to slow the progression of CKD in T2D have primarily focused on the improved management of hyperglycemia and hypertension and the use of angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEis) or angiotensin II receptor blockers (ARBs) [10–12]. Since mid-2019, the American Diabetes Association has recommended sodium–glucose cotransporter-2 inhibitors (SGLT2is) in addition to an ACEi or ARB for the reduction of kidney and CV risk in patients with T2D with albuminuria >30 mg/g if their estimated glomerular filtration rate (eGFR) is 30 mL/min/1.73 m2, particularly in those with albuminuria >300 mg/g [13]. Međutim, unatoč primjeni ACEis ili ARB-a i istodobnoj primjeni SGLT2is, ostaje neispunjena potreba za smanjenjem rezidualnog rizika od progresije u ESKD i CV morbiditeta i mortaliteta [11, 14].

Sve je više dokaza da patofiziološka prekomjerna aktivacija mineralokortikoidnog receptora (MR) dovodi do upale i fibroze te je ključni pokretač progresije CKD-a i s njim povezanog morbiditeta. Stoga se istražuje blokada MR-a kao novi pristup liječenju za usporavanje progresije CKD [15, 16]. Intervencije u ranoj KBB [Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) stadiji G1A2, G2A1 ili G2A2] su učinkovitije u odgađanju napredovanja KBB-a i morbiditeta i mortaliteta povezanih s KBB-om [12, 17]. Smanjenje upale i fibroze u najranijoj mogućoj fazi stoga se može pokazati najučinkovitijom intervencijom. Iako su steroidni hormoni koji aktiviraju MR - aldosteron i kortizol - poznati većini liječnika, antagonisti MR (MRA) nisu indicirani za upotrebu u bolesnika s KBB-om i T2D-om i stoga se ne koriste često [18-21]. Nadalje, postoje samo ograničeni podaci koji podupiru njihovu primjenu u ovoj populaciji pacijenata. Dostupni steroidni MRA, spironolakton i eplerenon, učinkoviti su u smanjenju smrtnosti i hospitalizacije u liječenju zatajenja srca [22, 23]; međutim, njihova uloga u smanjenju stope progresije bubrežne bolesti u ESKD je nepoznata. Finerenon je novi, nesteroidni, selektivni MRA koji ima visok afinitet za MR i jedinstven način vezanja za koji se pokazalo da smanjuje upalu i fibrozu u životinjskim modelima [16, 24-27]. Osim toga, ispitivanja faze II pokazala su značajno smanjenje albuminurije s finijim enonom i nuspojavama u usporedbi s placebom, kao i manju hiperkalemiju u usporedbi sa spironolaktonom [28]. Ispitivanja FIDELIO-DKD (FInerenon u smanjenju zatajenja bubrega i progresije bolesti kod dijabetičke bolesti bubrega) i FIGARO-DKD (FInerenon u smanjenju kardiovaskularnog mortaliteta i pobolijevanja kod dijabetičke bolesti bubrega) temeljena su na biološkoj vjerojatnosti kardiorenalne dobrobiti i obećavajućim podacima iz faze II pokusi [16]. Ovdje istražujemo ulogu ovih ispitivanja u pružanju novih mogućnosti liječenja za poboljšanje kardiorenalnih ishoda u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolesti u T2D. Ističemo upotrebu finijeg enona kao novi pristup liječenju kronične bubrežne bolesti kod T2D. Istražujemo obrazloženje za program randomiziranog kliničkog ispitivanja s dva neovisna i pojedinačno pokretana ispitivanja koja procjenjuju bubrežne i CV zaštitne učinke finijeg enona u usporedbi s placebom uz standardnu ​​pozadinu terapije.

Ekstrakt cistanke i prah cistanke

Mehanizam djelovanja Finerenona

MR pripada superobitelji nuklearnih hormonskih receptora i pretežno se eksprimira u srcu, bubrezima, vaskulaturi, mozgu, crijevima i mijeloidnim stanicama [15]. Dobro je poznato da ekspresija gena za MR kontrolira homeostazu tekućine, elektrolita i hemodinamiku [16, 29]. Manje je poznata činjenica da prekomjerna aktivacija MR-a, koja je implicirana u kroničnim patofiziološkim bolesnim stanjima kao što su T2D i CKD, rezultira visokim razinama upale i fibroze što dovodi do oštećenja krajnjih organa kod kardiorenalne bolesti (Slika 1) [15, 16] .

I steroidni MRA, kao i novi, nesteroidni MRA, mogu se koristiti za inhibiciju prekomjerne aktivacije MR-a i smanjenje njegovih štetnih učinaka smanjenjem ekspresije proupalnih i profibrotičnih gena [16, 29]. I spironolakton i eplerenon pokazali su učinkovito smanjenje KV morbiditeta i mortaliteta u bolesnika s kroničnim zatajenjem srca i smanjenom ejekcijskom frakcijom lijeve klijetke [15]. Osim toga, dokazano je da spironolakton poboljšava endotelnu disfunkciju i povećava bioraspoloživost dušikovog oksida u bolesnika sa zatajenjem srca, čime se smanjuje KV smrtnost [30]. Međutim, ova korist nije uočena u bolesnika s dijabetesom [31]. Važno je napomenuti da steroidni MRA nisu indicirani za liječenje bolesnika s CKD i T2D; njihova je uporaba povezana s hiperkalemijom i, za neselektivni MRA spironolakton, antiandrogenim nuspojavama kao što je ginekomastija (kao što je navedeno u informacijama o propisivanju spironolaktona u SAD-u i UK-u) [18, 21]. Nadalje, studije su pokazale povećanje razine kortizola i glikiranog hemoglobina (HbA1c) u bolesnika koji su primali spironolakton [32, 33]. Nasuprot tome, nisu primijećene promjene u HbA1c s finijim enonom u studijama faze II [34]. Eplerenon je kontraindiciran u hipertenzivnih bolesnika s klirensom kreatinina<50 mL/min, any patient with creatinine clearance  of 30 mL/min, or those with T2D and microalbuminuria (USA and UK prescribing information) [19, 20]. Despite the class 1A guideline recommendation in patients with heart failure, analysis of registry data reveals that MRAs remain underused in these patients, with their use decreasing with impaired renal function, even in patients with creatinine clearance of 30–<60 mL/min, where MRAs are not contraindicated [35].

Finerenon dovodi do blokade MR koja je barem jednako snažna kao spironolakton (Slika 1) i selektivnija od eplerenona [27]. Za razliku od spironolaktona i eplerenona, finiji enon ima nesteroidnu strukturu koja mu omogućuje da se veže za MR s jedinstvenim mehanizmom za inhibiciju regrutiranja transkripcijskih kofaktora uključenih u ekspresiju hipertrofičnih, proupalnih i profibrotičnih gena [36, 37]. U predkliničkim životinjskim modelima, dobrobiti finijeg enona za bubrege očituju se sljedećim: smanjenom ekspresijom proupalnih i profibrotičkih markera u bubrezima, zaštitom od oštećenja glomerula, tubula i bubrežnih krvnih žila te poboljšanjem proteinurije [24-26]. Također, u usporedbi s ekvinatriuretičkom dozom steroidnog MRA eplerenona, finiji enon pokazao je učinkovitije smanjenje srčane hipertrofije, proteinurije, upale i fibroze u bubrezima na modelima glodavaca [24, 37, 38].

Važno pitanje koje se nameće jest mogu li novi MRA zaštititi bubreg, a istovremeno smanjiti rizik od hiperkalijemije. Pretkliničke studije pokazuju da je moguće postići kardiorenalnu zaštitu blokadom MR-a bez izazivanja hiperkalijemije. Podaci Huanga i sur. [29], koristeći stanične MR nokaut miševe, sugeriraju da smanjena mijeloična MR signalizacija može zaštititi bubreg bez utjecaja na razine kalija u mokraći. Pretkliničke studije koje su koristile BR-4628, prethodnik finijeg enona, također su pokazale poboljšanje strukture i funkcije bubrega bez značajnih učinaka na natrij i kalij u mokraći [39]. Konačno, pokazalo se da finiji enon inhibira infiltraciju makrofaga u upaljeno bubrežno tkivo blokadom mijeloidnog MR-a u modelu CKD-a kod glodavaca [26].

Podaci koji se pojavljuju iz ispitivanja faze II s finijim enonom u bolesnika sa zatajenjem srca i bolesnika s CKD i T2D pokazuju da ni hiperkalijemija ni smanjenje funkcije bubrega nisu bili ograničavajući čimbenici za njegovu upotrebu [15]. Točni razlozi za minimalne učinke finijeg enona na razine kalija u serumu nisu jasni. Međutim, to može biti povezano s različitim načinom MR antagonizma finijeg enona i naknadnim regrutiranjem transkripcijskih kofaktora, njegovim kratkim poluživotom u plazmi i nedostatkom aktivnih metabolita, te karakteristikama distribucije finijeg enona u tkivu, koji ima jednaku distribuciju srce i bubrege, za razliku od spironolaktona i eplerenona, koji pokazuju veću akumulaciju lijeka u bubrezima [24] (Slika 1).

Cistanche pilule

Finalone Phase ii program

The Phase II ARTS (MinerAlocorticoid Receptor Antagonist Tolerability Study) program included in aggregate >2000 pacijenata i osmišljen je za testiranje sigurnosti i učinkovitosti finijeg enona u bolesnika s T2D i CKD ili sa zatajenjem srca sa smanjenom ejekcijskom frakcijom s T2D i/ili CKD (Dodatni podaci, Tablica 1) [28, 40, 41]. Studija ARTS faza IIa pokazala je da je finiji enon povezan sa značajno manjim porastom kalija u serumu u usporedbi sa spironolaktonom, ali je bio barem jednako učinkovit u smanjenju srčanih biomarkera hemodinamičkog stresa [natriuretski peptid tipa B i natriuretik tipa B na N-terminalnom prohormonu peptid (NT-proBNP)] i albuminurija u bolesnika sa stabilnim kroničnim zatajenjem srca [41]. Također, učestalost nuspojava povezanih s pogoršanjem bubrežne funkcije bila je niža s finijim enonom u usporedbi sa spironolaktonom [41].

U ARTS-HF (ARTS-Heart Failure) fazi IIb ispitivanja na pacijentima liječenim unutar 7 dana od hospitalizacije zbog pogoršanja srčanog zatajenja, finiji enon smanjio je razine NT-proBNP do sličnog stupnja u usporedbi s eplerenonom [40]. Međutim, eksplorativna kompozitna krajnja točka smrti iz bilo kojeg uzroka, KV hospitalizacija ili hitna medicinska pomoć zbog pogoršanja zatajenja srca javljala se rjeđe s finijim enonom u usporedbi s eplerenonom, s uočenim manjim srednjim porastom kalija u serumu (Dodatni podaci, Tablica 1) [40] .

Studija ARTS-DN (ARTS-dijabetička nefropatija) faze IIb na 823 bolesnika s T2D i albuminurijom [omjer albumin: kreatinin u mokraći (UACR) 30 mg/g] na stabilnoj terapiji ACEi ili ARB procijenila je sigurnost i učinkovitost različitih jednokratnih -dnevne doze finijeg enona (do 20 mg) u usporedbi s placebom [28]. Među tim T2D pacijentima s CKD, finiji enon je pokazao smanjenje ovisno o dozi u UACR (primarni ishod) od 25-38 posto u usporedbi s placebom u finijem enonu 10-, 15- i {{14} }mg jednom dnevno grupe tijekom 90 dana. Pokazani su minimalni štetni učinci na kalij i funkciju bubrega te ograničeni učinak na snižavanje krvnog tlaka. Nije primijećena značajna korelacija između smanjenja UACR-a ovisnog o dozi i prijavljenih malih sniženja krvnog tlaka ili eGFR-a (koja nisu bila ovisna o dozi). To može sugerirati da je učinak finijeg enona na albuminuriju bio neovisan o izmjerenim hemodinamskim učincima [28]. Osim toga, nisu primijećene promjene u razinama HbA1c s finijim enonom [34]. Nalazi ARTS-DN dali su obrazloženje za pokretanje opsežnog programa faze III s finijim enonom kako bi se istražili bubrežni i kardiovaskularni ishodi kod T2D pacijenata sa svim stadijima KBB-a.

Herba Cistanche

Hiperkalemija s MRA i hiperkalijemija nastala tijekom liječenja u programu faze II finerenona

Godine 2014. sustavni pregled baze podataka Cochrane izvijestio je o upotrebi MRA uz ACEi ili ARB za 27 studija na 1549 pacijenata [42]. Teške krajnje točke kao što je ESKD ili veliki štetni CV učinci nisu zabilježeni u ovim ispitivanjima. Steroidni MRA udvostručili su rizik od hiperkalijemije u odnosu na placebo (podaci iz 11 studija, 632 bolesnika), s omjerom rizika (RR) od 2.00 [95 postotni interval pouzdanosti (CI) 1,25–3,20] i potrebnim brojem za liječenje dodatnog štetnog ishoda od 7,2 (95 posto CI 3,4–1).

Slika 2 prikazuje postotak pacijenata s nuspojavama hiperkalemije nastale tijekom liječenja, definirane kao kalij u serumu od 5,6 mEq/L u finijim enonskim ispitivanjima faze II. Događaj je prijavljen kao hiperkalijemija, definirana kao kalij u serumu od 5,6 mEq/L u svakom od tri randomizirana ispitivanja faze II: ARTS, ARTS-HF združeno s ARTS-HF Japan i ARTS-DN združeno s ARTS-DN Japan. U dva ispitivanja korišten je aktivni komparator: spironolakton u ARTS i eplerenon u ARTS-HF [40, 41]. U ARTS-u, u usporedbi sa spironolaktonom, učestalost nuspojava hiperkalijemije nastale tijekom liječenja s finijim enonom bila je niža. U ARTSHF-u, incidencija nuspojava hiperkalijemije nastalih tijekom liječenja bila je usporediva s eplerenonom. Iako je incidencija nuspojava hiperkalijemije bila niska u ARTS-DN (ukupna incidencija s finijim enonom 2,1 posto naspram 0 posto s placebom), došlo je do statistički značajne promjene od početne vrijednosti do 90. dana u serumskom kaliju za svaku od doza finiji enon [28].

REFERENCE

1. Nacionalna zaklada za bubrege. KDOQI kliničke smjernice za dijabetes i kroničnu bubrežnu bolest: ažuriranje za 2012. Am J Kidney Dis 2012; 60: 850–886

2. Međunarodna federacija za dijabetes. IDF Atlas dijabetesa, 9. izdanje. Bruxelles: Međunarodna federacija za dijabetes, 2019

3. Abbasi M, Chertow G, Hall Y. Završni stadij bubrežne bolesti. Am Fam Physician 2010; 82: 1512

4. Luyckx VA, Tonelli M, Stanifer JW. Globalni teret bolesti bubrega i ciljevi održivog razvoja. Bull Svjetska zdravstvena organizacija 2018.; 96: 414–422

5. Državna zdravstvena služba. Kronična bolest bubrega u Engleskoj: ljudski i financijski trošak. 2012.

6. Wen CP, Chang CH, Tsai MK i sur. Dijabetes s ranim oštećenjem bubrega može skratiti životni vijek za 16 godina. Kidney Int 2017; 92: 388–396

7. Lovre D, Shah SJ, Sihota A et al. Upravljanje dijabetesom i kardiovaskularnim rizikom u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću. Endocrinol Metab Clin 2018; 47: 237–257

8. Solomon SD, Lin J, Solomon CG, et al. Utjecaj albuminurije na kardiovaskularni rizik u bolesnika sa stabilnom koronarnom bolešću. Naklada 2007.; 116: 2687-2693

9. Gansevoort RT, Correa-Rotter R, Hemmelgarn BR i sur. Kronična bubrežna bolest i kardiovaskularni rizik: epidemiologija, mehanizmi i prevencija. Lancet 2013; 382: 339–352

10. Pavkov ME, Collins AJ, Coresh J et al. Bolesti bubrega kod dijabetesa. U: CC Cowie, SS Casagrande, A Menke et al. (ur.). Dijabetes u Americi, 3. izdanje. Publikacija 17-1468. Bethesda, MD, Nacionalni instituti za zdravlje, 2018.: 22-1–22-80.

11. Aličić RZ, Rooney MT, Tuttle KR. Dijabetička bolest bubrega: izazovi, napredak i mogućnosti. Clin J Am Soc Nephrol 2017; 12: 2032–2045

12. Bolesti bubrega: Radna skupina za poboljšanje globalnih ishoda CKD. KDIGO 2012 kliničke smjernice za procjenu i liječenje kronične bubrežne bolesti. Kidney Int Suppl 2013; 3: 1–150

13. Američka udruga za dijabetes. Mikrovaskularne komplikacije i njega stopala: standardi medicinske skrbi u šećernoj bolesti. Skrb za dijabetes 2020.; 43 (Dodatak 1): S135–S151

14. Perković V, Jardine MJ, Neal B et al. Kanagliflozin i bubrežni ishodi kod dijabetesa tipa 2 i nefropatije. N Engl J Med 2019; 380: 2295-2306

15. Kolkhof P, Jaisser F, Kim SY et al. Steroidni i novi nesteroidni antagonisti mineralokortikoidnih receptora u zatajenju srca i kardiorenalnim bolestima: usporedba na klupi i uz krevet. Handb Exp Pharmacol 2017; 243: 271–305

16. Agarwal R, Kolkhof P, Bakris G, et al. Steroidni i nesteroidni antagonisti mineralokortikoidnih receptora u kardiorenalnoj medicini. Eur Heart J 2020; 10.1093/eurheartj/ehaa736

17. Whaley-Connell A, Nistala R, Chaudhary K. Važnost ranog otkrivanja kronične bubrežne bolesti. Mo Med 2011; 108: 25–28

18. Pfizer. Aldactone (spironolakton) tablete za oralnu primjenu, informacije o propisivanju. http://labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?format¼PDF&id¼520 (9. studenog 2020., datum zadnjeg pristupa)

19. Upjohn UK Ltd. 2020. Eplerenon 25 mg filmom obložene tablete, sažetak opisa svojstava lijeka.

20. Pfizer Inc. 2020. Inspra (eplerenon) tablete za oralnu upotrebu, informacije o propisivanju.

21. Pfizer Ltd. 2019. Aldactone 25 mg filmom obložene tablice, sažetak opisa svojstava lijeka.

22. Pitt B, Zannad F, Remme WJ et al. Učinak spironolaktona na morbiditet i mortalitet u bolesnika s teškim zatajenjem srca. Istraživači randomizirane studije evaluacije Aldactona. N Engl J Med 1999; 341: 709–717

23. Zannad F, McMurray JJ, Krum H, et al. Eplerenon u bolesnika sa sistoličkim zatajenjem srca i blagim simptomima. N Engl J Med 2011; 364: 11–21

24. Kolkhof P, Delbeck M, Kretschmer A et al. Finerenone, novi selektivni antagonist nesteroidnih mineralokortikoidnih receptora štiti od kardiorenalne ozljede štakora. J Cardiovasc Pharmacol 2014; 64: 69–78

25. Lattenist L, Lechner SM, Messaoudi S et al. Nesteroidni antagonist mineralokortikoidnog receptora finiji enon štiti od kronične bubrežne bolesti posredovane akutnom ozljedom bubrega: uloga oksidativnog stresa. Hipertenzija 2017; 69: 870–878

26. Barrera-Chimal J, Estrela GR, Lechner SM et al. Mijeloični mineralokortikoidni receptor kontrolira upalne i fibrotične odgovore nakon ozljede bubrega putem signalizacije receptora interleukina-4 makrofaga. Kidney Int 2018; 93: 1344–1355

27. Kolkhof P, Barfacker L. 30 godina mineralokortikoidnog receptora: antagonisti mineralokortikoidnog receptora: 60 godina istraživanja i razvoja. J Endocrinol 2017; 234: T125-T140

28. Bakris GL, Agarwal R, Chan JC et al. Učinak finijeg enona na albuminuriju u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom: randomizirano kliničko ispitivanje. JAMA 2015.; 314: 884–894

29. Huang LL, Nikolić-Paterson DJ, Han Y et al. Aktivacija mijeloičnog mineralokortikoidnog receptora doprinosi progresivnoj bolesti bubrega. J Am Soc Nephrol 2014; 25: 2231–2240

30. Farquharson CA, Struthers AD. Spironolakton povećava bioaktivnost dušikovog oksida, poboljšava disfunkciju endotelnog vazodilatatora i potiskuje vaskularnu konverziju angiotenzina I/angiotenzina II u bolesnika s kroničnim zatajenjem srca. Naklada 2000; 101: 594–597

31. Davies JI, Band M, Morris A, et al. Spironolakton smanjuje funkciju endotela i varijabilnost srčanog ritma u bolesnika s dijabetesom tipa 2. Diabetologia 2004; 47: 1687–1694

32. Yamaji M, Tsutamoto T, Kawahara C et al. Učinak eplerenona u odnosu na spironolakton na razine kortizola i hemoglobina A1c u bolesnika s kroničnim zatajenjem srca. Am Heart J 2010; 160: 915–921

33. Zhao JV, Xu L, Lin SL, et al. Spironolakton i metabolizam glukoze, sustavni pregled i meta-analiza randomiziranih kontroliranih ispitivanja. J Am Soc Hypertens 2016; 10: 671–682

34. Bayer AG. Podaci u datoteci. 2015

35. Savarese G, Carrero JJ, Pitt B et al. Čimbenici povezani s premalom upotrebom antagonista mineralokortikoidnih receptora kod zatajenja srca sa smanjenom ejekcijskom frakcijom: analiza 11 215 pacijenata iz Švedskog registra zatajenja srca. Eur J Heart Fail 2018; 20: 1326–1334

36. Amazit L, Le Billan F, Kolkhof P et al. Finerenon sprječava nuklearni uvoz mineralokortikoidnog receptora ovisan o aldosteronu i sprječava genomsko regrutiranje koaktivatora steroidnog receptora-1. J Biol Chem 2015; 290: 21876-21889

37. Grune J, Beyhoff N, Smeir E et al. Selektivna modulacija kofaktora mineralokortikoidnog receptora kao molekularna osnova za finiju antifibrotičku aktivnost enona. Hipertenzija 2018; 71: 599–608

38. Grune J, Benz V, Brix S et al. Steroidni i nesteroidni antagonisti mineralokortikoidnog receptora uzrokuju različitu ekspresiju srčanih gena kod hipertrofije srca izazvane preopterećenjem tlakom. J Cardiovasc Pharmacol 2016; 67: 402–411

39. Ma FY, Han Y, Nikolić-Paterson DJet al. Suzbijanje brzo progresivnog mišjeg glomerulonefritisa s nesteroidnim antagonistom mineralokortikoidnog receptora BR-4628. PLoS One 2015; 10: e0145666

40. Filippatos G, Anker SD, Bohm M, et al. Randomizirana kontrolirana studija finijeg enona u odnosu na eplerenon u bolesnika s pogoršanjem kroničnog zatajenja srca i dijabetes melitusa i/ili kronične bolesti bubrega. Eur Heart J 2016.; 37: 2105–2114

41. Pitt B, Kober L, Ponikowski P et al. Sigurnost i podnošljivost novog nesteroidnog antagonista mineralokortikoidnog receptora BAY 94-8862 u bolesnika s kroničnim zatajenjem srca i blagom ili umjerenom kroničnom bolešću bubrega: randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje. Eur Heart J 2013.; 34: 2453-2463

42. Bolignano D, Palmer SC, Navaneethan SD i sur. Antagonisti aldosterona za sprječavanje napredovanja kronične bolesti bubrega. Cochrane Database Syst Rev 2014; 4: CD007004

Rajiv Agarwal 1, Stefan D. Anker2, George Bakris3, Gerasimos Filippatos4, Bertram Pitt5, Peter Rossing6,7, Luis Ruilope8,9,10, Martin Gebel11, Peter Kolkhof12, Christina Nowack13 i Amer Joseph14; u ime istražitelja FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD

1 Medicinski centar Richard L. Roudebush VA i Sveučilište Indiana, Indianapolis, IN, SAD,

2 Odjel za kardiologiju (CVK) i Berlinski institut zdravstvenog centra za regenerativne terapije, Njemački centar za kardiovaskularna istraživanja Partner Site Berlin, Charite´ Universita¨tsmedizin, Berlin, Njemačka,

3 Odjel za medicinu Medicinskog sveučilišta Chicago, Chicago, IL, SAD,

4 Nacionalno i Kapodistrian sveučilište u Ateni, Medicinski fakultet, Odjel za kardiologiju, Sveučilišna bolnica Attikon, Atena, Grčka,

5 Odjel za medicinu, Medicinski fakultet Sveučilišta u Michiganu, Ann Arbor, MI, SAD,

6 Steno Diabetes Center Copenhagen, Gentofte, Danska,

7 Odjel za kliničku medicinu, Sveučilište u Kopenhagenu, Kopenhagen, Danska,

8 Kardiorenalni translacijski laboratorij i jedinica za hipertenziju, Institut za istraživanje imas12, Madrid, Španjolska,

9 IBER-CV, Hospital Universitario, 12 de Octubre, Madrid, Španjolska,

10 Fakultet sportskih znanosti, Europsko sveučilište u Madridu, Madrid, Španjolska,

11 Istraživanje i razvoj, statistika i podaci, Bayer AG, Berlin, Njemačka,

12 Istraživanje i razvoj, Predklinička istraživanja kardiovaskularnog sustava, Bayer AG, Wuppertal, Njemačka,

13 Istraživanje i razvoj, Operacije kliničkog razvoja, Bayer AG, Wuppertal, Njemačka

14 Klinički razvoj kardiologije i nefrologije, Bayer AG, Berlin, Njemačka