Dio Ⅱ Statini smanjuju rizik od hepatocelularnog karcinoma kod bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću i završnom fazom bubrežne bolesti: 17--godišnja longitudinalna studija

Rezultati

Uspostavili smo kohortu statina i kohortu nestatina u svakoj od tri skupine temeljene na bubrežnoj funkciji: 413,867 u parovima NRF-a, 46 851 u parovima CKD i 6372 u parovima ESRD-a (Slika 1). Kohorte CKD bile su starije s više muškaraca od druge dvije podskupine (Tablica 1). Distribucije prihoda, stambenog prostora i komorbiditeta između skupine koja je primala statin i skupine koja nije primala statin u svakoj skupini bile su slične. Prosječna razdoblja praćenja bila su 6,28 ± 4,29, 4,95 ± 4.00, odnosno 3,58 ± 3,22 godine za skupine s NRF-om, CKD i ESRD.

1. Kumulativna incidencija HCC-a

Nakon 17 godina praćenja, kumulativna incidencija kod korisnika statina bila je oko 2,70 posto niža od one kod onih koji nisu statin (1,18 posto naspram 3,88 posto, Grayev test p < 0.{{ 43}}001) u skupini NRF (Slika 2). Kumulativni jaz u incidenciji između skupine koja je primala statine i skupine koja nije primala statin smanjio se na 1,21 posto (2,01 posto naspram 3,22 posto, Grayev test p < 0,0001) u skupini s kroničnom bubrežnom bolesti i na 1,31 posto (1,17 posto naspram 2,48 posto, Grayev test p=0.0014) u skupini ESRD. Cancers 2022, 14, x ZA RECENZIJU 6 od 12 3.1. Kumulativna incidencija HCC-a Nakon 17 godina praćenja, kumulativna incidencija kod korisnika statina bila je oko 2,70 posto niža od one kod onih koji ne uzimaju statine (1,18 posto naspram 3,88 posto, Grayev test p < 0,0001) u NRF skupini (Slika 2) . Kumulativni jaz u incidenciji između skupine koja je primala statine i skupine koja nije primala statin smanjio se na 1,21 posto (2,01 posto naspram 3,22 posto, Grayev test p < 0,0001) u skupini s KBB-om i na 1,31 posto (1,17 posto naspram 2,48 posto, Grayev test p=0.0014) u skupini ESRD.

2. Učestalost HCC-a i statinske kohorte prema nestatinskim kohortama HCC-a

Ukupna incidencija HCC-a u skupini koja je primala NRF bila je 13,5 po 10,000 osoba-godina (ili 2.8-puta) veća u kohorti koja nije primala statine nego u kohorti koja je primala statine ( 21,4 naspram 7,77 po 10,000 osoba-godina, ili 5134 naspram 2180 slučajeva) (Tablica 2). Razlike u stopama incidencije HCC-a između skupine koja nije primala statine i skupine koja je primala statine povećale su se na 21,3 po 10,000 osoba-godina (37,1 naspram 15,8 po 10,{{29 }} osoba-godina) u skupini s KBB-om i na 28,7 (47,8 naspram 19,1 po 10,000 osoba-godina) u skupini s ESRD-om. Odgovarajuće aHR skupine statina prema skupinama bez statina procijenjene u modelu 1 bile su 0,36 (95 posto CI=0.35–0.38) u NRF grupi, 0.42 (95 posto CI=0.38–0.48) u skupini s kroničnom bubrežnom bolesti i 0,41 (95 posto CI=0.29–0,59 u skupini s ESRD. Incidencija je rasla s dobi u svim skupinama. Međutim, procijenjena kohorta statina prema kohorti bez statina bila je niža u starijih korisnika statina u sve tri bubrežne skupine.

3. Učinkovitost kod LS i HS korisnika i SM i SECT korisnika

Tablica 3 pokazuje da je stopa incidencije HCC-a bila niža u korisnika HS nego u korisnika LS u sve tri bubrežne skupine. AHR za razvoj HCC-a bio je 0.28 (95 posto CI=0.26–0.31) za korisnike HS-a, u usporedbi s korisnicima koji ne uzimaju statine, u skupini NRF-a. Odgovarajući aHR bili su 0.36 (95 posto CI=0.30–0.44) u skupini s KBB i 0.38 (95 postotni CI=0.21–0.70) u skupini s ESRD. Međutim, superiorna učinkovitost HS terapije, u usporedbi s LS terapijom, bila je značajna samo za NRF skupinu. Tablica 3 također pokazuje da je incidencija HCC-a bila niža kod korisnika SECT-a nego kod korisnika SM-a u sve 3 bubrežne skupine, ali je HCC između korisnika SECT-a i SM-a bio značajan samo za NRF skupinu.

Rasprava

U ovoj smo studiji uočili progresivno povećani rizik od HCC-a od skupine s NRF-om do skupine s CKD-om i ESRD-om. Također smo uočili smanjeni HR razvoja HCC-a za više od 50 posto u pacijenata s hiperlipidemijom s NRF-om, CKD-om ili ESRD-om koji primaju terapiju statinima, na temelju modela prilagođenih za podudarni par i Cox-ovog regresijskog modela ovisnog o vremenu. Dobno specifičan aHR HCC-a smanjio se u korisnika statina s porastom dobi, što ukazuje da je učinkovitost liječenja statinima bolja u starijim skupinama. Među korisnicima statina, stope incidencije HCC-a bile su niže kod korisnika HS-a nego kod korisnika LS-a, iako se razine smanjenja između dvije vrste lijekova nisu činile značajnima za bolesnike s CKD i ESRD, možda zbog niskih brojeva ishoda. Naša procjena je također pokazala da su pacijenti koji su primali SECT imali HCC dodatno smanjen nego pacijenti koji su primali SM, ali je također bio značajan samo u NRF skupini.

Naša otkrića ne samo da dodaju informacije o pacijentima s KBB-om i ESRD-om, već također proširuju nalaze prethodnih meta-analiza koje povezuju terapiju statinima sa smanjenim rizikom od HCC-a [20-22], u bolesnika s dijabetesom, cirozom ili antivirusnom terapijom [20] i pacijenata s nealkoholnim steatohepatitisom (NASH) [23]. Ranije istraživanje slučaja-kontrole pokazalo je da je produljena primjena statina povezana s povećanim rizikom od raka debelog crijeva, raka mokraćnog mjehura i raka pluća [24]. Ranija pregledna studija također nije uspjela pronaći kliničke prednosti terapije statinima za pacijente s rakom [17]. Međutim, plodne kliničke studije i osnovne laboratorijske studije izvijestile su o dokazima koji podupiru antikancerogene učinke statina [13,18,20,23,25].

Poznati kao inhibitori HMG-CoA reduktaze, statini inhibiraju enzim koji ograničava brzinu u putu mevalonata; dok mnoge stanice raka ovise o putu mevalonata za rast i preživljavanje [26]. Studije su pokazale da statini mogu djelovati kao blokada različitih karcinogenih putova [27]. Niska doza pitavastatina može inhibirati aktivaciju NF-kappaB kako bi se smanjio IL-6 izazvan TNF-alfa. Statini mogu regulirati Rho-ovisni put kinaze, smanjujući rizik od raka. Putovi regulirani Myc, PI3KAkt, integrinima ili Hippo signalizacijom također mogu imati ulogu kemoprotektivnog učinka na karcinome kod korisnika statina, uključujući HCC. Međutim, malo se zna o relativnom utjecaju statina na kemoprevenciju HCC-a u skupinama KBB i ESRD.

Kliknite ovdje za preuzimanjeUčinci Cistanche na bubrege

Prethodno je istraživanje izvijestilo da je aspirin, jeftini lijek za kardiovaskularnu zaštitu, bio povezan sa smanjenom incidencijom i nižom smrtnošću od HCC-a u bolesnika s infekcijom virusnim hepatitisom [28]. Ielasi i sur. također je nedavno izvijestio da uporaba aspirina može poboljšati preživljenje pacijenata s HCC-om koji su primali terapiju sorafenibom [29]. Statini također mogu koristiti pacijentima sa smanjenim rizikom od recidiva i poboljšanim preživljavanjem nakon kirurške resekcije ili transplantacije jetre [30]. Budući da su u našu studiju bili uključeni bolesnici s hipertenzijom, kojima su aspirin i statin često propisivani istovremeno, učinak aspirina mogao bi postojati u istraživanjima koja se bave učinkovitosti statina.

Učinkovitost terapije statinima može varirati ovisno o etničkoj skupini, vrsti bolesti i dobi. Naši su nalazi pokazali trend nižeg prilagođenog HR-a HCC-a kod korisnika HS nego kod korisnika LS-a. Ovaj nalaz nije bio u skladu s meta-analizom 18 studija koje su uključivale 1.611.596 pacijenata, što je sugeriralo da je povezano smanjenje rizika od HCC-a bilo slično u korisnika HS-a i korisnika LS-a [21]. Također, rezultat nije bio u skladu sa švedskom populacijskom kohortnom studijom, koja je izvijestila o značajno smanjenom riziku od HCC-a među korisnicima LS-a s virusnim hepatitisom, ali ne i među korisnicima HS-a [31]. Etičke karakteristike (Tajvanac naspram Šveđana) mogle bi objasniti odstupanje. Na primjer, izloženost rosuvastatinu (hidrofilna klasa) i njegovim metabolitima u plazmi uočena je značajno veća u Azijata nego u bijelaca [32]. Dva polimorfizma u genima polipeptida 1B1 koji prenosi organske anione (OATP1B1; kodiran SLCO1B1) i proteina otpornosti na rak dojke u crijevima (BCRP; kodiran ABCG2) mogu doprinijeti etničkoj varijabilnosti u farmakogenetici rosuvastatina [33].

Naši rezultati pokazali su progresivno niži rizik od pojave HCC-a s porastom dobi u bolesnika s CKD i ESRD. Malo je prethodnih studija izvijestilo o različitoj učinkovitosti statina u dobi. Meta-analiza koju je provela Suradnja stručnjaka za liječenje kolesterola pokazala je da statini smanjuju rizik od vaskularnih događaja bez obzira na dob, s manjom dobrobiti za pacijente starije od 75 godina [34]. Retrospektivna kohortna studija u Španjolskoj s 46864 sudionika u dobi od 75 godina i starijih procijenila je rizik od smrtnosti od aterosklerotske kardiovaskularne bolesti povezane sa statinom za pacijente sa i bez dijabetesa. Učinkovitost je bila značajna za dijabetičare u dobi od 75 do 84 godine, ali ne i za starije. Korist od terapije statinima nije bila značajna za bolesnike bez dijabetesa [35]. Potrebna su daljnja istraživanja kako bi se procijenila povezanost učinkovitosti statina povezanih s dobi i rizikom od HCC-a u bolesnika s bubrežnom disfunkcijom.

Cistanche prahiEkstrakt cistanče

Naše je istraživanje također pokazalo da su pacijenti koji su primali SECT imali nižu incidenciju HCC-a od pacijenata sa SM-om u sve tri skupine. Iako je značajno smanjenje primijećeno samo u NRF skupini. Manja veličina pacijenata i mali broj događaja u skupinama s kroničnom bubrežnom bolesti i ESRD-om mogu biti razlog za nedostatak razine značajnosti. Međutim, rezultati ukazuju na učinkovit trend SECT-a u ovih bolesnika i zaslužuju našu pozornost. Budući da je incidencija HCC-a kod korisnika SECT-a u skupini s ESRD-om bila niža od one u općoj kohorti koja je primala statine (14,4 naspram 19,1 na 10 000 osoba-godina), učinkovitost SECT-a čini se vrijednom brige za ESRD. Komponenta ezetimiba u SECT-u može imati važnu ulogu. Meta-analiza je izvijestila o prednostima ezetimiba u smanjenju smrti od svih uzroka i kardiovaskularnih bolesti, ali ne i od novog raka [36]. Drugi sustavni pregled i meta-analiza također su izvijestili da ispitivanja ezetimiba ± simvastatina nisu pokazala učinkovitost u smanjenju smrtnosti od raznih bolesti [37]. Studija na životinjama pokazala je da ezetimib suzbija razvoj tumora jetre inhibicijom angiogeneze kod miševa s hiperkolesterolemijom [38], što je bilo u skladu s našim nalazima. Nekoliko prethodnih kliničkih studija istraživalo je rizik od HCC-a u bolesnika s bubrežnom disfunkcijom.

Glavna snaga ove studije je u tome što su nam veliki longitudinalni podaci temeljeni na populaciji omogućili da provedemo dugu studiju praćenja, kontrolirajući višestruke zbunjujuće čimbenike, uključujući tradicionalne čimbenike rizika za HCC i upotrebu metformina. Također smo uložili velike napore u smanjenje pristranosti i zbunjujućih učinaka, rješavanjem besmrtne vremenske pristranosti putem dizajna studije, uspostavljanjem kohorti koje se podudaraju s PS-om, provođenjem modela vremenskih varijabli i konkurentskog modela rizika protiv smrti. Rezultati analize osjetljivosti bili su u skladu s glavnim rezultatima. Međutim, kako bismo procijenili ulogu komorbiditeta na razvoj HCC-a, dodatno smo proveli ugniježđene analize slučaja-kontrole, odvojeno, za korisnike statina i one koji ih ne koriste. Rezultati pokazuju da su HBV, HCV i ciroza bili značajni čimbenici povezani s razvojem HCC-a u skupinama korisnika statina (Tablica S1) i skupinama onih koji nisu koristili (Tablica S2). Rizik od HCC-a povezan s ovim poremećajima jetre bio je veći za one koji nisu koristili statine nego za korisnike statina. Među populacijom s razvijenim HCC-om, 63,6 posto (1692/2659) i 70,7 posto (4197/5937) slučajeva nije bilo povezano s poremećajima jetre kod korisnika statina i onih koji ih ne koriste. Ovim naporima povećava se vjerodostojnost naših rezultata.

Cistanche pilule

Priznajemo nekoliko ograničenja u ovoj studiji. Prvo, studija je provedena na bazi podataka o zahtjevima za zdravstveno osiguranje u kojoj nedostaju informacije o određenim čimbenicima rizika od HCC-a, kao što su indeks tjelesne mase, izloženost aflatoksinima, pijenje i pušenje. Nismo bili u mogućnosti kontrolirati te potencijalne zbunjujuće čimbenike. Međutim, uključili smo bolest jetre povezanu s alkoholom kako bismo prilagodili utjecaj unosa alkohola. Drugo, nismo imali pristup laboratorijskim podacima i pojedinostima medicinskog tretmana pacijenata s hiperlipidemijom. Međutim, proveli smo analizu podataka pomoću modela ovisnog o vremenu kako bismo procijenili HR povezan s trajanjem uzimanja statina. Rezultati su pokazali postojane trendove učinkovitosti. Daljnja istraživanja o odnosima između učinkovitosti i doza statina mogu se razmotriti kao pomoć u kliničkoj novosti u praksi stvarnog svijeta. Konačno, glavni temeljni čimbenici HCC-a u Tajvanu razlikuju se od onih u zapadnim zemljama. Generalizacija naših nalaza na druge zdravstvene sustave možda nije izvediva.

Zaključci

Zaključno, bolesnici s hiperlipidemijom s NRF-om, CKD-om ili ESRD-om koji su primali statine bili su pod smanjenim rizikom od razvoja HCC-a. Ukupna incidencija HCC-a u korisnika statina smanjena je za 63,7 posto, 57,4 posto, odnosno 60.0 posto, u tri skupine pacijenata. Činilo se da su smanjenja rizika bila veća s dobi. Pacijenti koji su primali HS imali su niži rizik od HCC-a nego oni koji su primali LS; isto tako, čini se da pacijenti koji su primali SECT imaju manji rizik od onih koji su primali SM. Međutim, moglo bi se isplatiti koristiti SECT za zbrinjavanje ESRD-a u populaciji s visokom prevalencijom bubrežnog poremećaja. Bit će potrebna daljnja prospektivna istraživanja kako bi se potvrdili naši nalazi.

Cistanche koristi

Reference

20. Islam, MM; Poly, TN; Walther, dipl. Yang, HC; Jack Li, YC Upotreba statina i rizik od hepatocelularnog karcinoma: Meta-analiza opservacijskih studija. Rakovi 2020, 12, 671.

21. Chang, Y.; Liu, Q.; Zhou, Z.; Ding, Y.; Yang, M.; Xu, W.; Chen, K.; Zhang, Q.; Wang, Z.; Li, H. Može li liječenje statinima smanjiti rizik od hepatocelularnog karcinoma? Sustavni pregled i meta-analiza. Technol Cancer Res. Liječiti. 2020, 19, 1533033820934881.

22. Facciorusso, A.; Abd El Aziz, MA; Singh, S.; Pusceddu, S.; Milione, M.; Giacomelli, L.; Sacco, R. Upotreba statina smanjuje učestalost hepatocelularnog karcinoma: ažurirana meta-analiza. Rakovi 2020, 12, 874.

23. Pinyopornpanish, K.; Al-Yaman, W.; Butler, RS; Carey, W.; McCullough, A.; Romero-Marrero, C. Kemopreventivni učinak statina na hepatocelularni karcinom u bolesnika s nealkoholnom steatohepatitisom i cirozom. Am. J. Gastroenterol. 2021, 116, 2258–2269.

25. Vinogradova, Y.; Coupland, C.; Hippisley-Cox, J. Izloženost statinima i rizik od uobičajenih karcinoma: Niz ugniježđenih studija slučaja kontrole. BMC Cancer 2011, 11, 409.

25. Chang, FM; Wang, YP; Lang, HC; Tsai, CF; Hou, MC; Lee, FY; Lu, CL Statini smanjuju rizik od dekompenzacije kod ciroze povezane s virusom hepatitisa B i virusom hepatitisa C: populacijska studija. Hepatologija 2017, 66, 896–907.

26. Longo, J.; van Leeuwen, JE; Elbaz, M.; Branchard, E.; Penn, LZ Statini kao sredstva protiv raka u eri precizne medicine. Clin. Cancer Res. 2020, 26, 5791–5800.

28. Simon, TG; Chan, AT Životni stil i pristupi okoliša za primarnu prevenciju hepatocelularnog karcinoma. Clin. Liver Dis. 2020, 24, 549–576.

29. Simon, TG; Duberg, AS; Aleman, S.; Chung, RT; Chan, AT; Ludvigsson, JF Povezanost aspirina s hepatocelularnim karcinomom i smrtnošću povezanom s jetrom. N. engl. J. Med. 2020, 382, ​​1018–1028.

30. Ielasi, L.; Tovoli, F.; Tonnini, M.; Tortora, R.; Magini, G.; Sacco, R.; Pressiani, T.; Trevisani, F.; Sansone, V.; Marasko, G.; et al. Povoljni prognostički učinci aspirina kod pacijenata koji primaju sorafenib za hepatocelularni karcinom: priča o višestrukim zbunjujućim stvarima. Rakovi 2021, 13, 6376.

30. Khajeh, E.; Moghadam, AD; Eslami, P.; Ali-Hasan-Al-Saegh, S.; Ramouz, A.; Shafiei, S.; Ghamarnejad, O.; Dezfouli, SA; Rupp, C.; Springfeld, C.; et al. Primjena statina povezana je sa smanjenjem recidiva hepatocelularnog karcinoma nakon operacije jetre. BMC Cancer 2022, 22, 91.

32. Simon, TG; Duberg, AS; Aleman, S.; Hagstrom, H.; Nguyen, LH; Khalili, H.; Chung, RT; Ludvigsson, JF Lipofilni statini i rizik od hepatocelularnog karcinoma i smrti kod pacijenata s kroničnim virusnim hepatitisom: rezultati švedske populacije širom zemlje. Ann. intern. Med. 2019, 171, 318–327.

32. Birmingham, BK; Bujac, SR; Elsby, R.; Azumaya, CT; Zalikowski, J.; Chen, Y.; Kim, K.; Ambrose, HJ Rosuvastatin farmakokinetika i farmakogenetika u kavkaskih i azijskih subjekata koji žive u Sjedinjenim Državama. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2015, 71, 329–340.

33. Wu, HF; Hristeva, N.; Chang, J.; Liang, X.; Li, R.; Frassetto, L.; Benet, LZ Farmakokinetika rosuvastatina u azijskih i bijelih subjekata divljeg tipa za OATP1B1 i BCRP u kontroliranim i inhibiranim uvjetima. J. Pharm. Sci. 2017, 106, 2751–2757.

34. Suradnja, CTT Učinkovitost i sigurnost terapije statinima kod starijih ljudi: meta-analiza podataka pojedinačnih sudionika iz 28 randomiziranih kontroliranih studija. Lancet 2019, 393, 407–415.

35. Marshall, B.; Bennett, N. PURL: Koliko je godina prestaro za statine? J. Fam. Vježbajte. 2020, 69, 257–259.

36. Savarese, G.; De Ferrari, GM; Rosano, GM; Perrone-Filardi, P. Sigurnost i učinkovitost ezetimiba: meta-analiza. Int. J. Cardiol. 2015, 201, 247–252.

37. Battaglia, A.; Donzelli, A.; Font, M.; Molteni, D.; Galvano, A. Klinička učinkovitost i sigurnost Ezetimiba na glavne kardiovaskularne krajnje točke: Sustavni pregled i meta-analiza randomiziranih kontroliranih ispitivanja. PLoS ONE 2015, 10, e0124587.

39. Miura, K.; Ohnishi, H.; Morimoto, N.; Minami, S.; Ishioka, M.; Watanabe, S.; Tsukui, M.; Takaoka, Y.; Nomoto, H.; Isoda, N.; et al. Ezetimib suzbija razvoj tumora jetre inhibicijom angiogeneze u miševa hranjenih hranom bogatom mastima. Cancer Sci. 2019, 110, 771–783.

Fung-Chang Sung 1,2,3, Yi-Ting Yeh 4, Chih-Hsin Muo 2,5, Chih-Cheng Hsu 1,6,7, Wen-Chen Tsai 1 i Yueh-Han Hsu 8,9,10,

1 Department of Health Services Administration, China Medical University, Taichung 404, Tajvan; fcsung@mail.cmu.edu.tw (F.-CS); cch@nhri.edu.tw (C.-CH); wtsai@mail.cmu.edu.tw (W.-CT)

2 Ured za upravljanje zdravstvenim podacima, Kineska medicinska sveučilišna bolnica, Taichung 404, Tajvan; a17776@mail.cmuh.org.tw

3 Odjel za prehrambenu prehranu i zdravstvenu biotehnologiju, Azijsko sveučilište, Taichung 413, Tajvan

4 Odjel obiteljske medicine, Ditmanson Medical Foundation Chia-Yi Christian Hospital, Chia-Yi 600, Tajvan; 07673@cych.org.tw

5 Institut za diplomske kliničke medicinske znanosti, Medicinski fakultet, Kinesko medicinsko sveučilište, Taichung 404, Tajvan

6 Institut za populacijske zdravstvene znanosti, Nacionalni zdravstveni istraživački instituti, Zhunan 350, Tajvan

7 Odjel obiteljske medicine, Opća bolnica Min-Sheng, Taoyuan 330, Tajvan

8 Odjel za medicinska istraživanja, Kineska medicinska sveučilišna bolnica, Taichung 404, Tajvan

9 Department of Nursing, Min-Hwei Junior College of Health Care Management, Tainan 736, Tajvan

10. Odjel za nefrologiju, Odjel za internu medicinu, Ditmanson Medical Foundation Chia-Yi Christian Hospital, Chia-Yi 600, Tajvan