Dio Ⅰ Povezanost između indoksil sulfata i početka dijalize i srčanih ishoda u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću

Sažetak

Indoksil sulfat, uremički toksin vezan za proteine, prijavljen je kao akcelerator ateroskleroze i fibroze. Ovo je istraživanje imalo za cilj utvrditi je li indoksil sulfat u serumu povezan sa srčanim abnormalnostima, kardiovaskularnim događajima i progresijom bubrega na dijalizu u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću (CKD).

U prospektivnu studiju uključeno je 89 bolesnika s CKD stadijima 3 do 5 bolesnika. Mjereni su biokemijski podaci seruma i indoksil sulfat. Svi su bolesnici podvrgnuti ehokardiografskom pregledu. Globalno uzdužno naprezanje (GLS) izračunato je korištenjem dvodimenzionalnog speckle trackinga. Klinički ishodi, uključujući kardiovaskularne događaje i početak dijalize, zabilježeni su tijekom 2--godišnjeg praćenja.

Patients were divided into 2 groups based on the median value of serum indoxyl sulfate (low and high indoxyl sulfate groups). Kaplan–Meier analysis revealed that patients with higher indoxyl sulfate (≥6.124 mg/L) were significantly associated with renal progression to dialysis (p < 0.001). There was no significant difference in cardiovascular events between the 2 groups (p = 0.082). In addition, serum indoxyl sulfate level was independently associated with GLS (r = 0.62; p = 0.01). The risk of cardiovascular events was significantly higher in patients with impaired GLS (>−16 posto ) (p=0.015).

Razina indoksil sulfata u serumu bila je značajan prediktor za progresiju CKD do dijalize i bila je u korelaciji s GLS, speckle-tracking ehokardiografskim parametrom koji predstavlja ranu sistoličku disfunkciju LV. Nadalje, GLS je bio povezan s kardiovaskularnim događajima u bolesnika s KBB-om. Mjerenje indoksil sulfata u serumu može pomoći u prepoznavanju bolesnika s kroničnom bubrežnom bolesti visokog dijalize i kardiovaskularnog rizika izvan tradicionalnih čimbenika rizika.

Ključne riječi

indoksil sulfat, kronična bubrežna bolest, ehokardiografski parametri, bubrežni ishodi, kardiovaskularni događaji.

Kliknite ovdje za preuzimanjeCistanche koristi

Uvod

Kronična bubrežna bolest (CKD) jedan je od najvažnijih globalnih zdravstvenih problema i značajno povećava kardiovaskularne bolesti (KVB). U bolesnika s KBB-om, prevalencija zatajenja srca i akutnog infarkta miokarda bila je oko četiri puta veća nego u normalnoj populaciji. Štoviše, kardiovaskularni događaji i rizici smrtnosti značajno se povećavaju zajedno sa stupnjem opadanja bubrežne funkcije. Razvoj kardiomiopatije i vaskulopatije u bolesnika s KBB-om ne može se objasniti samo tradicionalnim čimbenicima rizika, kao što su hipertenzija, dislipidemija, dijabetes i pušenje. Predlažu se i dodatni čimbenici rizika uključujući oksidativni stres, upalu, endotelnu disfunkciju i uremijske specifične čimbenike rizika kao što su nakupljanje uremijskog toksina, anemija i poremećaj mineralne kosti (CKD-MBD).

Indoksil sulfat je važan uremički toksin vezan za proteine ​​koji se izvodi iz indola, nusproizvoda metabolizma triptofana crijevnog mikrobioma. Indoksil sulfat se ne može učinkovito eliminirati u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom, što dovodi do nakupljanja u tijelu i štetnih posljedica na više organa. In vitro i studije na životinjama prethodno su otkrile povezanost između indoksil sulfata i oštećenja stanica bubrežnih tubula, tubulointersticijske fibroze, srčane fibroze, vaskularne kalcifikacije i ateroskleroze. Sve veći broj kliničkih studija sugerira da indoksil sulfat također može pridonijeti kardiovaskularnim bolestima i smrtnosti kod bolesnika s KBB-om. Međutim, povezanost između razine indoksil sulfata u serumu i bubrežne progresije, posebno početka dijalize, kao i strukturnih srčanih abnormalnosti u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolesti još uvijek zahtijeva više dokaza.

U ovoj prospektivnoj 2-godišnjoj kohortnoj studiji praćenja, cilj nam je bio utvrditi je li razina indoksil sulfata povezana s progresijom bubrega i srčanim abnormalnostima predstavljenim ehokardiografskim parametrima. Osim toga, ova je studija također istraživala jesu li indoksil sulfat i srčane abnormalnosti povezane s ehokardiografijom potencijalni prediktori kardiovaskularnih (KV) događaja u bolesnika s kroničnom bubrežnom bubrežnošću u stadiju 3-5 prije dijalize.

Suhe CistancheiCistanche pilule

Metode

1. Proučavajte populaciju

Uključili smo pacijente prije dijalize u fazi 3-5 CKD-a koji su bili na ambulantnoj klinici u nefrološkom odjelu Memorijalne bolnice King Chulalongkorn, Bangkok, Tajland, od siječnja 2017. do prosinca 2020. Kriteriji za uključivanje bili su pacijenti u dobi > 18 godina s procijenjenim brzina glomerularne filtracije (eGFR) < 60 mL/min/1,73 m²definirano jednadžbom Suradnje za epidemiologiju kronične bubrežne bolesti (CKD-EPI) najmanje 3 mjeseca. Kriteriji isključenja bili su bolesnici s KVB (akutna koronarna bolest, kongestivno zatajenje srca, cerebrovaskularna bolest) u posljednja 3 mjeseca.

2. Prikupljanje podataka

Dobiveni su demografski podaci, uključujući dob, spol, uzroke kronične bubrežne bolesti i povijest bolesti. Svi su pacijenti podvrgnuti osnovnom laboratorijskom mjerenju, ehokardiografiji, mjerenju gležanj-brahijalnog indeksa (ABI) i kardio-gležanj vaskularnog indeksa (CAVI). Indoksil sulfat u serumu mjeren je tekućinskom kromatografijom visoke učinkovitosti (HPLC) na Odjelu za farmakologiju Medicinskog fakulteta Sveučilišta Chulalongkorn.

Sve ehokardiografske parametre izveo je i izmjerio jedan iskusni kardiolog koji nije znao podatke o pacijentu. Dvodimenzionalne (2D) i 2D vođene slike M-moda snimljene su iz standardiziranih prikaza (4-komora, 2-komora i apikalna duža os) pomoću harmonijskog snimanja u sivim tonovima i spremljene u raw format podataka (Epiq CVx, Philips Medical System, Bothell, Washington). Slike su dobivene brzinom od 50 do 70 sličica u sekundi, a digitalne petlje su spremljene na optički disk za offline analizu (Qlab verzija 10.2, Philips Healthcare). Ehokardiografska mjerenja uključivala su promjer lijevog atrija (LA), indeks volumena LA (LAVI), ranu transmitralnu brzinu vala punjenja (E), kasnu transmitralnu brzinu vala punjenja (A), ranu dijastoličku mitralnu anularnu brzinu (e'), E/A i Omjeri E/e', krajnji dijastolički promjer lijeve klijetke (LVDd) i krajnji sistolički promjer lijeve klijetke (LVD). Proširenje lijevog atrija definirano je kao LAVI > 34 m². Masa lijeve klijetke (LV) izračunata je formulom: masa LV=0.8 × {1,04[([unutarnja dimenzija LV plus debljina stijenke septuma plus debljina stražnje stijenke]3 − unutarnja dimenzija LV³)] plus 0,6 g. Indeks mase lijevog ventrikula (LVMI) izračunat je dijeljenjem mase lijevog ventrikula s površinom tijela. Hipertrofija lijeve klijetke (LVH) definirana je kao LVMI > 95 g/m2²u žena i > 115 g/m²kod muškaraca. Krajnji dijastolički i krajnji sistolički volumen korišteni su za izračunavanje ejekcijske frakcije lijeve klijetke (LVEF) koristeći Simpsonovu dvoslojnu metodu iz prikaza apikalne 4- i 2-komorije. Očuvani LVEF definiran je kao veći ili jednak 50 posto.

LV systolic dysfunction was diagnosed by using global longitudinal strain (GLS) which is a parameter that expresses LV longitudinal shortening as a percentage (change in length as a proportion to baseline length). GLS measurements were performed offline utilizing commercially available dedicated automated software. The endocardial borders were traced in the end-systolic frame of the 2D images from the 3 apical views, assessed tracking quality and integration. Frame-by-frame tissue speckle tracking of the LV endocardium was performed and endocardial borders were readjusted manually until satisfactory tracking was achieved. GLS was calculated as the mean strain of segments which the American Heart Association recommended. GLS varies typically with age, sex, and LV loading condition. Therefore, defining abnormal GLS is not straightforward. Previous studies have demonstrated that healthy individuals have GLS ranging from −16 to −20%. In our study, impaired GLS was defined as >-16 posto (manje negativna vrijednost odražava oslabljeniji GLS).

ABI and CAVI were used to determine vascular stiffness at baseline by using a portable ultrasonography-based machine (VaSera VS-200; Fukuda-Denshi Company, Tokyo, Japan). ABI is determined by the highest systolic pressure on the foot of that side/ average of the highest pressure from both arms, while the CAVI score was calculated by the machine. The ABI scores < 0.9 and 0.91–0.99 are peripheral arterial disease and borderline, respectively, while ABI at 1–1.4 and >1.4 su normalne i nekompresibilne arterije. CAVI rezultat < 8 i 8–9 je normalan i postoji rizik od ateroskleroze, dok je CAVI > 9 moguća ateroskleroza.

Cistanche suplementi

3. Praćenje studije

Sudionici su praćeni svaka 3 mjeseca tijekom 24 mjeseca. Zabilježena je potpuna klinička procjena i mjerenja bubrežne funkcije. Pacijenti su primali skrb o CKD-u od strane multidisciplinarnog tima koji se sastojao od nefrologa, nefroloških medicinskih sestara i bubrežnih dijetetičara. Istodobne farmakološke i nefarmakološke terapije kao što su inhibitori renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS), liječenje anemije i CKD-MBD te kontrola krvnog tlaka propisane su prema terapijskom cilju standardnih smjernica. Savjete o prehrani organizirali su dijetetičari i nefrolozi tijekom cijelog razdoblja istraživanja.

4. Definicija ishoda

Primarni ishod bilo je napredovanje CKD, definirano kao početak nadomjesne bubrežne terapije (početak održavanja dijalize ili transplantacije bubrega). Dijalizu je započeo na temelju laboratorijskih podataka, statusa uhranjenosti i uremijskih simptoma od strane nefrologa u ambulantnoj ili bolničkoj konzultaciji. Sekundarni ishod bili su kardiovaskularni (KV) događaji definirani kao smrtonosni ili nefatalni infarkt miokarda (MI), angina pektoris, kongestivno zatajenje srca, iznenadna smrt, cerebrovaskularni poremećaj ili periferna arterijska bolest.

5. Statistička analiza

Podaci su predstavljeni kao srednja vrijednost ± (standardna devijacija; SD) za normalno raspodijeljene ili medijan (interkvartilni raspon; IQR) za nenormalno raspodijeljene kontinuirane varijable. Kategorični podaci opisani su kao brojevi i postoci. Statistička značajnost između skupina na početku procijenjena je jednosmjernom ANOVA ili Kruskal-Wallisovim testom. U analitičke svrhe, pacijenti su podijeljeni prema medijanu razine indoksil sulfata u serumu u 2 skupine (skupine s niskim i visokim indoksil sulfatom). Usporedba između skupina s niskim i visokim udjelom indoksil sulfata procijenjena je hi-kvadrat, neparnim t-testovima i Mann-Whitneyjevim U-testom prema potrebi.

Odnos između razine indoksil sulfata i varijabli od interesa i ehokardiografskih parametara procijenjen je korištenjem univarijatne i multivarijatne linearne regresijske analize za kontinuirane varijable. Multivarijatni model uključio je sve vrijednosti koje su imale značajnu korelaciju s indoksil sulfatom u univarijantnoj analizi.

Procjene kumulativnog preživljenja bez kardiovaskularnih događaja izračunate su primjenom Kaplan-Meierove metode. Za usporedbu krivulja preživljavanja korišten je Log-rank test. Provedena je Coxova regresijska analiza proporcionalnih opasnosti kako bi se izračunao omjer rizika (HR) i 95-postotni interval pouzdanosti (95-postotni CI) za kardiovaskularne događaje. Provedene su multivarijatne Coxove proporcionalne regresijske analize rizika kako bi se prilagodili različiti faktori. Dvostrana p-vrijednost < 0.05 smatrala se značajnom. Sudionici kojima nedostaju podaci bili su isključeni iz analiza. Podaci su analizirani korištenjem Stata Statistical Software verzije 15.0 (StataCorp LLC, College Station, TX).

Herba Cistanche

Reference

1. Carney EF. Utjecaj kronične bubrežne bolesti na globalno zdravlje. Nat Rev Nephrol. 2020;16(5):251. doi:10.1038/s41581-020-0268-7

2. Sustav USDD. Godišnje izvješće s podacima USRDS-a za 2020.: Epidemiologija bolesti bubrega u Sjedinjenim Državama. Bethesda, MD: Nacionalni instituti za zdravlje, Nacionalni institut za dijabetes i probavne i bubrežne bolesti; 2020.

3. Jankowski J, Floege J, Fliser D, Bohm M, Marx N. Kardiovaskularna bolest u kroničnoj bubrežnoj bolesti: patofiziološki uvidi i terapijske mogućnosti. Cirkulacija. 2021;143(11):1157–1172.

4. Valdivielso JM, Rodriguez-Puyol D, Pascual J, et al. Ateroskleroza u kroničnoj bolesti bubrega: više, manje ili samo drugačije? Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019;39(10):1938–1966. doi:10.1161/ATVBAHA.119.312705

5. Go AS, Chertow GM, Fan D, McCulloch CE, Hsu CY. Kronična bubrežna bolest i rizici smrti, kardiovaskularni događaji i hospitalizacija. N Engl J Med. 2004;351(13):1296-1305.

6. Leong SC, Sirich TL. Indoksil sulfat-pregled toksičnosti i terapijske strategije. Toksini. 2016;8(12):358.

7. Fujii H, Nakai K, Fukagawa M. Uloga oksidativnog stresa i indoksil sulfata u napredovanju kardiovaskularnih bolesti kod kronične bolesti bubrega. The Apher Dial. 2011;15(2):125–128. doi:10.1111/j.1744-9987.2010.00883.x

8. Liu S, Wang BH, Kompa AR, Lekawanvijit S, Krum H. Antagonisti organskih anionskih transportera 1 i 3 ublažavaju neželjeno remodeliranje srca izazvano uremičnim toksinom indoksil sulfatom. Int J Cardiol. 2012;158(3):457–458.

9. Enomoto A, Takeda M, Tojo A, et al. Uloga transportera organskih aniona u tubularnom transportu indoksil sulfata i indukcija njegove nefrotoksičnosti. J Am Soc Nephrol. 2002;13(7):1711-1720.

10. Yamamoto S, Fuller DS, Komaba H, et al. Ukupni indoksil sulfat u serumu i klinički ishodi kod bolesnika na hemodijalizi: rezultati Japanske studije ishoda dijalize i obrazaca prakse. Clin Kidney J. 2021;14(4):1236–1243.

11. Barreto FC, Barreto DV, Liabeuf S, et al. Serumski indoksil sulfat povezan je s vaskularnom bolešću i smrtnošću u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4(10):1551.

12. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, et al. Nova jednadžba za procjenu brzine glomerularne filtracije. Ann Intern Med. 2009;150(9):604–612.

13. Lang RM, Badano LP, Mor-Avi V, et al. Preporuke za kvantifikaciju srčane komore ehokardiografijom u odraslih: ažuriranje Američkog društva za ehokardiografiju i Europske udruge za kardiovaskularno oslikavanje. J Am Soc Echocardiogr. 2015;28(1):1–39.e14.

14. Nagueh SF, Smiseth OA, Appleton CP, et al. Preporuke za procjenu dijastoličke funkcije lijevog ventrikula ehokardiografijom: ažuriranje Američkog društva za ehokardiografiju i Europske udruge za kardiovaskularne slike. J Am Soc Echocardiogr. 2016;29 (4):277–314.

15. Leitman M, Lysyansky P, Sidenko S, et al. Dvodimenzionalni napon - novi softver za kvantitativnu ehokardiografsku procjenu funkcije miokarda u stvarnom vremenu. J Am Soc Echocardiogr. 2004;17(10):1021–1029.

16. Bansal M, Cho GY, Chan J, Leano R, Haluska BA, Marwick TH. Izvedivost i točnost različitih tehnika dvodimenzionalne speckle-bazirane deformacije i validacije s harmoničnom faznom magnetskom rezonancijom. J Am Soc Echocardiogr. 2008;21(12):1318–1325.

17. Marwick TH, Leano RL, Brown J, et al. Mjerenje naprezanja miokarda s 2-dimenzionalnom speckle-tracking ehokardiografijom: definicija normalnog raspona. JACC Cardiovasc Imaging. 2009;2(1):80–84.

18. Aboyans V, Criqui MH, Abraham P, et al. Mjerenje i tumačenje gležanj-brahijalnog indeksa: znanstvena izjava Američkog udruženja za srce. Cirkulacija. 2012;126(24):2890–2909.

19. Takahashi K, Yamamoto T, Tsuda S, Maruyama M, Shirai K. Pozadina izračunavanja CAVI: lekcija iz razlike između cave i cavi0. Vasc Health Risk Manag. 2020;16:193-201.

Kullaya Takkavatakarn 1, Jeerath Phannajit 1, Suwasin Udomkarnjananun 1, Suri Tangchitthavorngul 1, Pajaree Chariyavilaskul 2,3, Patita Sitticharoenchai 4, Kearkiat Praditpornsilpa 1, Somchai Eiam-Ong 1, Paweena Susantitaphong 1,5

1 Odjel za nefrologiju, Medicinski odjel, Medicinski fakultet, Memorijalna bolnica King Chulalongkorn, Sveučilište Chulalongkorn, Bangkok, Tajland;

2 Istraživačka jedinica za kliničku farmakokinetiku i farmakogenomiku, Medicinski fakultet, Sveučilište Chulalongkorn, Bangkok, Tajland;

3 Zavod za farmakologiju, Medicinski fakultet, Sveučilište Chulalongkorn, Bangkok, Tajland;

4. Odjel za kardiologiju, Odjel za medicinu, Medicinski fakultet, Memorijalna bolnica King Chulalongkorn, Sveučilište Chulalongkorn, Bangkok, Tajland;

5 Istraživačka jedinica za metaboličke bolesti kostiju u pacijenata s KBB-om, Medicinski fakultet, Sveučilište Chulalongkorn, Bangkok, Tajland