Prvi dio Uloga hem oksigenaze-1 kao imunomodulatora u bolestima bubrega
Jun 05, 2023
Sažetak
Protein hem oksigenaza (HO)-1 uključena je u regulaciju višestrukih imunoloških procesa. Dobro je poznato da na oštećenje bubrega utječu imunološki mehanizmi i da različiti oblici bubrežnih bolesti mogu biti posljedica autoimune bolesti. Trenutna studija detaljno opisuje ulogu HO-1 u bubrežnim bolestima i daje najnovija opažanja učinka HO-1 na imunološke puteve i odgovore na životinjskim modelima imunološki posredovanih oblika bolesti i stacionarne studije.
Ključne riječi
hem oksigenaza; bubreg; imunološka ozljeda.
Kliknite ovdje za preuzimanjeCistanche koristi
Uvod Hem oksigenaza (HO)-1 povezana je s regulacijom imunoloških i patofizioloških procesa, kao što su upala, apoptoza i citoprotekcija, uglavnom preko svojih nizvodno efektorskih molekula, ugljičnog monoksida, bilirubina i biliverdina. Upale i autoimune bolesti ključni su čimbenici za bubrežne bolesti. U bubregu, kapilare glomerula mogu postati mete upale, što u konačnici dovodi do ozbiljne i nepovratne ozljede tkiva. Učešće HO-1 u imunološki posredovanim oblicima oštećenja bubrega opsežno je proučavano. Trenutna studija detaljno opisuje potencijalnu ulogu HO-1, u različitim oblicima oštećenja bubrega, kao medijatora imunoloških mehanizama koji pokreću manifestaciju i progresiju bolesti.
Različiti oblici ozljeda bubrega obično nastaju zbog ozljede bubrežnog glomerula. Zbog svoje visoko specijalizirane strukture i funkcije, poznato je da su bubrežni glomeruli posebno osjetljivi na ozljede. Ukratko, glomerul (Slika 1) je trostanična struktura okružena glomerularnom (Bowmanovom) kapsulom. Endotelne stanice oblažu luminalnu stranu glomerularne bazalne membrane (GBM); epitelne stanice, također poznate kao podociti, usidrene su na vanjskoj površini GBM; a mezangijske stanice podupiru kapilarne petlje. Glomeruli tvore složeni mikrovaskularni sloj, glomerularni pramen, koji funkcionira kao visoko selektivni plazma filtar dok zadržava molekule i stanice visoke molekularne težine u cirkulaciji (Slika 1).
HO-1 i IgA nefropatija
IgA nefropatija je oblik kroničnog glomerulonefritisa karakteriziran taloženjem IgA imunih kompleksa u glomerulima. To je najčešći oblik glomerulonefritisa u svijetu (1). Većina slučajeva je idiopatski, no posljednjih godina pojavljuju se sekundarni oblici bolesti nakon raznih infekcija (Haemophilus para in. influenca, HIV citomegalovirus)[2].
Simptomi uključuju pojavu makroskopske hematurije obično jedan ili dva dana nakon afebrilne infektivne epizode, oponašajući tako infektivni glomerulonefritis. Analiza urina pacijenata s lgA otkrila je prisutnost deformiranih crvenih krvnih stanica, a ponekad i ostataka crvenih krvnih stanica. Blaga proteinurija (<1 g/day) is also typical and may occur without hematuria, while serum creatinine levels are usually normal at diagnosis [3].
Patogeni mehanizam koji uzrokuje IgA nefropatiju ostaje nepoznat, ali prikupljeni dokazi doveli su do "hipoteze četiri udarca", počevši od abnormalnog obrasca glikozilacije IgA (IgA1 s nedostatkom galaktoze) koji se očituje kroz povećane razine slabo O-galaktoziliranog lgA1 (gd -lgA1) u cirkulaciji krvi, što uzrokuje stvaranje cirkulirajućih autoprotutijela i posljedično stvaranje i taloženje imunoloških kompleksa u mezangiju [4,5].
Dijagnoza IgA nefropatije potvrđuje se renalnom biopsijom i metodologijom imunofluorescencije, koja otkriva zrnate naslage IgA i faktora 3 (C3) smještene u mezangiju s žarištima proliferativnih ili nekrotičnih segmentalnih lezija. Međutim, naslage mezangialgA smatraju se nespecifičnima i mogu se otkriti u mnogim drugim poremećajima kao što su vaskulitis povezan s imunoglobulinom A, HIV infekcija, psorijaza, rak pluća i nekoliko drugih poremećaja vezivnog tkiva. Ispitivanje isječaka bubrežnog tkiva dobivenih od IgA pacijenata pod elektronskim mikroskopom pokazalo je povećanu celularnost i povećani matriks u mezangiju, endokapilarnu proliferaciju neutrofila i subendotelne naslage. Konačno, normalne razine faktora komplementa otkrivaju se imunotestovima, dok se povišena koncentracija lgA u plazmi ponekad može otkriti elektroforezom u serumu (6).
Cistanche suplementi i Cistanche pilule
Dušikov oksid (NO) i uznapredovali oksidacijski proteinski produkti (AOPP) jaki su markeri oksidativnog stresa, a njihove povišene koncentracije utvrđene su u uzorcima seruma bolesnika s teškom IgA glomerulopatijom [7]. Nakamura i sur. uspoređivali su pacijente koji su patili od IgA nefritisa sa zdravim kontrolama, otkrivši da je izloženost oksidativnom stresu u IgA bila od štetne važnosti za napredovanje oštećenja bubrega [8]. To bi moglo biti posljedica nedovoljne ekspresije superoksid dismutaze (SOD) i posljedičnog pogoršanja ozljede tkiva zbog supresije sposobnosti čišćenja reaktivnih kisikovih vrsta (ROS) (10). Nadalje, studije su identificirale ponavljajući polimorfizam dinukleotida gvanozin timina (GT) promotora gena HO-1 koji rezultira povećanom ekspresijom HO-1 kada je duljina GT kraća (S-alel), a ne kada je duži (L-alel). Ova dva različita alela mogu utjecati na pojavu i progresiju mnogih različitih bubrežnih bolesti [9], a nekoliko je studija pokazalo izravnu povezanost između kratkih (GT)n ponavljanja i veće stope indukcije HO-1, koja potiče progresija IgA nefropatije [10].
Nakon intravaskularne hemolize, oslobađa se slobodni hem, prirodni supstrat HO-1 i snažan aktivator kaskade komplementa. Prijavljeno je da hem aktivira alternativni put komplementa [11] i stoga može biti uključen u oštećenje bubrega posredovano komplementom [12]. Slobodni hem utječe na urođene imunološke odgovore putem aktivacije receptora 4 sličnog Tollu i ROS-ovisnih putova, koji zauzvrat, kroz složene signalne putove, potiču ekspresiju proupalnih citokina. Osim toga, nusprodukti razgradnje hema (CO, biliverdin, bilirubin) i HO-1 čine ključne molekule koje reguliraju lučenje protuupalnih citokina, kao što je IL-10 [13] (Slika 2). S druge strane, mnogi proupalni enzimi, kao što su ciklooksigenaza-2 (COX-2) i inducibilna sintaza dušikovog oksida (iNOS), hemoproteini su čije funkcije mogu biti oslabljene zbog nedostatka slobodnog hema nakon što hem je kataliziran s HO-1 [14]. Mikro i/ili makroskopska hematurija tipičan je simptom IgA nefropatije koji ukazuje na potencijalnu indukciju HO-1 u glomerulima [15]. Prethodna studija koristila je različite koncentracije hemina za induciranje glomerularne ekspresije HO-1 in vitro i objavila je da kada je koncentracija hemina dosegla kritičnu razinu od 200 µM, ekspresija HO-1 počela se smanjivati. To se djelomično može objasniti činjenicom da različiti oblici glomerularne bolesti pokazuju povećane razine slobodnih radikala (OH−), vodikovog peroksida (H2O2) i aktivnog Fe2 plus. Oni mogu biti dodatno pojačani razgradnjom hema HO; stoga bi mogao biti neophodan mehanizam za ograničavanje ekspresije HO-1 [16].
Klinički tijek IgAN-a vrlo je varijabilan. U mnogim slučajevima bolest prolazi nezapaženo i ne zahtijeva liječenje. Najvažniji parametri koji utječu na progresiju bolesti uključuju stupanj proteinurije, nekontroliranu hipertenziju i histopatološke lezije na biopsijama [17].
Procjena pacijenta obično se provodi pomoću "Alata za predviđanje IgA nefropatije" (IIgAN-PT) koji koristi parametre kao što su histološki nalazi, eGFR, stupanj proteinurije, vrijednost krvnog tlaka, lijekovi prije biopsije i demografski podaci (spol, dob, etnička pripadnost ) za procjenu pojedinačnog petogodišnjeg rizika bubrežne progresije prema završnom stadiju bubrežne bolesti (ESRD). Neovisno o rezultatima IIgAN-PT, svi bi bolesnici trebali primati suportivno liječenje hipertenzije i proteinurije. Potporna terapija sastoji se od lijekova koji inhibiraju akson renin-angiotenzin, kao što su blokatori angiotenzinskih receptora (ARB) ili inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACEi) [18]. Oni smanjuju i sistemski i intraglomerularni krvni tlak—a time i oštećenje glomerula zbog hipertenzije—i smanjuju stupanj proteinurije. Ako je pacijentov eGFR veći od 30 ml/min/1,73 m2, dodavanje natrij-glukoza kotransportera 2 (SGLT2) njihovoj terapiji moglo bi dodatno smanjiti proteinuriju [19]. Konačno, zbog učinaka toksičnosti, uporaba steroida je podržana samo u slučajevima brzog pada bubrežne funkcije i nekontroliranog povećanja proteinurije [20].
HO-1 i membranska nefropatija (MN)
MN je autoimuna glomerularna bolest i glavni uzrok nefrotskog sindroma u odrasloj populaciji. Simptomi uključuju podmukli početak edema, izraženu proteinuriju s blagim urinarnim sedimentom, normalnu ili pogoršanu funkciju bubrega i normalan ili povišen krvni tlak 21]. Spontana remisija može se vidjeti u oko 30 posto bolesnika. U većini slučajeva (oko 70 posto), MN se navodi kao idiopatska. U tim slučajevima, protutijela protiv receptora fosfolipaze A2 tipa M (PLA2R) koja se nalaze u podocitima povezana su s tim specifičnim lokusom i tvore imunološke komplekse in situ koji aktiviraju komplementarni membranski napadački kompleks (MAC, C5b-9). Međutim, MN se može razviti i kao sekundarna MN zbog specifičnog etiološkog čimbenika. Glavni uzroci su solidni tumori (pluća, debelog crijeva, rektuma, bubrega, želuca dojke), autoimune bolesti i mikrobne infekcije. Zapravo, u područjima koja su endemska za infekcije, kao što su malarija ili shistosomijaza, potonja će biti glavni uzrok MN [21].
Dijagnoza MN također se temelji na biopsiji bubrega. Optička mikroskopija otkriva difuzno zadebljanje GBM kao reakciju na subepitelnu formaciju imunoloških kompleksa. Nema stanične hiperplazije niti upalnih stanica. Glomerularna bazalna membrana se homogeno zadeblja, ali postupno stvara izbočine u subepitelnom prostoru koji na kraju obuhvaća i u njega integrira imunološke komplekse. Imunofluorescencija detektira granularne naslage lgG i C3 duž temeljne meme. brane, dok elektronska mikroskopija otkriva difuzno brisanje nastavaka stopala podocita kao i guste naslage u subepitelnom području (21). Heymann et. al. po prvi su put opisali eksperimentalni štakorski model MN-a u kojem je patogena uloga imunoloških kompleksa bila potvrđeno (22]. Heymannov nefritis(HN) izazvan je injekcijama antigena četkastog ruba proksimalnih tubula (aktivni HN) ili njihovih odgovarajućih antitijela (pasivni HN) u štakore. Meta autoantigena u HNi je megalin, transmembranski protein smješten u četkastom rubu proksimalnog tubula i na procesima stopala podocita u štakora (23). Studije aktivnog i pasivnog HN-a dokazale su da se subepitelne naslage stvaraju in situ protiv konstitucionalnog endogenog antigena, a ne kroz cirkulirajući imunološki kompleks 24). Model HN-a omogućio je istraživačima identificirati važnu ulogu citotoksičnosti posredovane komplementom u ozljedi podocita i proteinuriji u ovom modelu. Rane studije u HN-u pokazale su ko-lokalizaciju C3 i C5b-9 u imunološkim naslagama. Nadalje, pokazalo se da su podociti koji su bili prisutni u urinu štakora s pasivnom HN obloženi s C5b-9 [25]. Progresija HN-a korelirala je s postojanim izlučivanjem C5b-9 mokraćom, što ukazuje na kontinuiranu aktivaciju komplementa na GBM-u.
Herba Cistanche
Proteini vezani za membranu, poznati kao regulatorni proteini komplementa (CRP), djeluju tako da eliminiraju aktivaciju komplementa, a time i stvaranje i lizu MAC-a. Dobro poznati CRP je čimbenik ubrzanja raspada (DAF, CD55). DAF ubrzava raspad C3 i C5 konvertaza i tako ograničava stvaranje MAC [26]. U štakora, drugi CRP su Cry i CD59 [26]. Studije ekspresije DAF-a u štakora otkrile su konstitutivnu ekspresiju DAF-a isključivo u podocitima [27]. Kako bi se proučila zaštitna uloga DAF-a u ozljedi podocita izazvanoj komplementom, prethodna studija generirala je transgeni štakorski model smanjenja DAF-a (Daf −/−) [28]. Histološki, klinički i biokemijski pregledi (razine kreatinina, albuminurija, omjer albumina u urinu i kreatinina u urinu) kod Daf plus / plus i Daf −/− štakora nisu pokazali značajne razlike prije primjene protutijela anti-Fx1A za fiksiranje komplementa. Nakon primjene anti-Fx1A, razine proteinurije bile su značajno povišene u Daf −/− štakora. Imunofluorescentno bojenje u štakora koji su primili anti-Fx1A pokazalo je veće naslage C3 u Daf −/− štakora nego u Daf plus / plus štakora, što ukazuje na zaštitnu ulogu DAF-a u ozljedama izazvanim podocitnim komplementom [28]. Nekoliko je studija pokazalo da HO-1 pojačava DAF, što zauzvrat smanjuje aktivaciju komplementa i ozljede posredovane komplementom [16]. U tom kontekstu, indukcija HO-1 mogla bi biti koristan alat kao potencijalna strategija liječenja protiv glomerulonefritisa posredovanog komplementom putem njegovih imunomodulacijskih učinaka, uključujući indukciju DAF-a.
Kako bi istražili prethodno spomenuta svojstva HO-1, Wu et al. koristili su eksperimentalni životinjski model induciranog MN-a u BALB/c miševa uvođenjem intravenozno kationskog goveđeg serumskog albumina i podjelom životinja u tri skupine. Prva skupina liječena je tjednom intraperitonealnom primjenom kobalt protoporfirina (CoPP), induktora HO-1; drugi s kositrenim protoporfirinom (SnPP), inhibitorom HO-1; a treći fiziološkom otopinom. Grupa MN-CoPP pokazala je regulaciju HO-1 i prikazala jasno poboljšanje simptoma (smanjenje proteinurije i normalizacija razina albumina i kolesterola u serumu). Liječenje CoPP-om također je značajno smanjilo proizvodnju serumskih anti-cBSA protutijela. Iako je imunofluorescentno bojenje ostalo pozitivno za sve tri skupine, skupina s MN-CoPP pokazala je manji intenzitet u glomerularnoj membrani i smanjeno taloženje C3 u odnosu na druge dvije skupine, posebice skupinu s MN-SnPP. Koncentracije markera oksidativnog stresa, kao što su tvari koje reaguju na tiobarbiturnu kiselinu (TBARS), procijenjene su i u serumu i u bubrezima i utvrđeno je da su značajno veće u odnosu na miševe bez MN, ali su značajne razlike procijenjene između MN-CoPP skupine i grupa MN-SnPP. Liječenje CoPP-om smanjilo je markere oksidativnog stresa i u serumu i u bubrezima, sugerirajući da HO-1 može imati antioksidativni učinak na lokalnoj i sistemskoj razini [29].
Čini se da aktivacija komplementa inducira ROS u podocitima koji su podvrgnuti mitohondrijskoj disregulaciji u MN [24]. Piroptoza je nedavno identificirana vrsta regulirane stanične smrti koja slijedi nakon bakterijskih ili virusnih infekcija (40). Složeni signalni putovi, uključujući aktivaciju inflamasoma i proupalnih citokina, dovode do aktivacije kaspaze-1 i posljedično stvaranja pora na membranama, što dovodi do stanične smrti i viška proupalnih citokina i ROS [30]. Wang i sur. opisao komplementom posredovanu piroptozu u podocitima s istodobnom depolarizacijom mitohondrija i proizvodnjom ROS-a. Blokiranje proizvodnje ROS-a poništilo je piroptozu posredovanu komplementom. Imunohistokemija MN glomerula potvrdila je ko-lokalizaciju proteina povezanih s piroptozom, kao što su kaspaza-1 i gastrin D (GSDMD), kao i sinaptopodin, protein povezan s aktinom koji se nalazi u podocitima. Nadalje, C3a i C5a pospješuju prekomjernu ekspresiju kaspaze-1 i GSDMD u podocitima in vitro i utječu na cjelovitost staničnih membrana i depolarizaciju mitohondrijskih membrana podocita. Kada su podociti bolesnika s MN bili inkubirani s inhibitorima ključnih molekula piroptoze, C3a i C5a nisu utjecali na integritet membrane podocita [31].
Ekstrakt cistanče
Nedavne studije procijenile su ulogu HO-1 u blokiranju piroptoze. Čini se da ugljični monoksid (CO) kao nusprodukt HO-1 katalize hemina blokira aktivaciju kaspaze-1 putem izravne inhibicije njezine inducirajuće molekule, NLRP3-ASC [32,33] . Faktor povezan s NFE2- (Nrf2) je transkripcijski faktor koji regulira stanični antioksidativni odgovor na oksidativni stres inducirajući ekspresiju antioksidativnih i citoprotektivnih molekula, od kojih je jedna HO-1 [34]. Sirtuin je protein deacetilaze neophodan za cjelovitost citoskeleta podocita [35]. U uvjetima stresa, čini se da sirtuin inducira prekomjernu ekspresiju Nrf2 što dovodi do pojačane ekspresije HO-1 u podocitima [36]. U modelu ozljede mišje bubrežne ishemije/reperfuzije (I/R), Diao et al. istraživali su ulogu NF-E2-srodnog faktora/hem oksigenaze-1 (Nrf2/HO-1) kao zaštitnog faktora protiv piroptoze [37]. Protein arginin metilacijska transferaza 5 (PRMT5) uključena je u veliki broj fizioloških i patoloških stanja, među kojima su embrionalni razvoj, homeostaza tkiva i maligne bolesti [38]. PRMT5 je uključen u proizvodnju ROS-a izazvanu I/R. Njegova inhibicija rezultirala je regulacijom Nrf2/HO-1, smanjenjem markera oksidativnog stresa i smanjenjem ozljeda tkiva [37].
Vrlo varijabilan tijek MN-a čini njegovo personalizirano liječenje bitnim u skladu s rizikom od progresije bubrežnog oštećenja. Spontana remisija može se pojaviti u oko 30 posto pacijenata; međutim, svi bolesnici s proteinurijom trebaju se liječiti ili blokatorom angiotenzinskih receptora (ARB) ili ACEi tijekom tri do šest mjeseci. Prema najnovijim smjernicama za liječenje MN-a, svim pacijentima treba procijeniti razinu protutijela anti-M tipa receptora fosfolipaze A2 (PLA2R) u krvi prije i tijekom liječenja, kao odsutnost anti-PLA2R protutijela u bolesnika s početnim pozitivnim test pokazuje remisiju. Primjena kortikosteroida i ciklofosfamida, zajedno s suportivnom terapijom, preporuča se za bolesnike s teškim nefrotskim sindromom i brzim padom bubrežne funkcije na početku bolesti [39]. U bolesnika s umjerenim do visokim rizikom, ako se remisija ne postigne unutar šest mjeseci samo potporne terapije, može se koristiti imunosupresivno liječenje rituksimabom, inhibitorima kalcineurina (CNI) i kortikosteroidima plus ciklofosfamid, osim ako nije kontraindicirano zbog teškog oštećenja bubrega, difuzne intersticijske fibroze ili rekurentne infekcije [18].
Reference
1. Barratt, J.; Feehally, J. IgA nefropatija. J. Am. Soc. Nefrol. JASN 2005, 16, 2088–2097. [CrossRef]
2. Saha, MK; Julian, dipl. Novak, J.; Rizk, DV Sekundarna IgA nefropatija. Kidney Int. 2018, 94, 674–681. [CrossRef]
3. Penfold, RS; Prendečki, M.; McAdoo, S.; Tam, FW Primarna IgA nefropatija: trenutni izazovi i izgledi. Int. J. Nephrol. Renov. Dis. 2018, 11, 137–148. [CrossRef] [PubMed]
4. Suzuki, H. Biomarkeri za IgA nefropatiju na temelju multi-hit patogeneze. Clin. Exp. Nefrol. 2019, 23, 26–31. [CrossRef] [PubMed]
5. Dotz, V.; Visconti, A.; Lomax-Browne, HJ; Clerc, F.; Hipgrave Ederveen, AL; Međeral-Thomas, NR; Kuhar, HT; Pickering, MC; Wuhrer, M.; Falchi, M. O- i N-glikozilacija serumskog imunoglobulina A povezana je s IgA nefropatijom i glomerularnom funkcijom. J. Am. Soc. Nefrol. JASN 2021, 32, 2455–2465. [CrossRef]
6. Yau, T.; Korbet, SM; Schwartz, MM; Cimbaluk, DJ Oksfordska klasifikacija IgA nefropatije: retrospektivna analiza. Am. J. Nephrol. 2011, 34, 435–444. [CrossRef]
7. Descamps-Latscha, B.; Witko-Sarsat, V.; Nguyen-Khoa, T.; Nguyen, AT; Gausson, V.; Mothu, N.; Cardoso, C.; Noel, LH; Guerin, AP; London, GM; et al. Rano predviđanje progresije IgA nefropatije: Proteinurija i AOPP su jaki prognostički markeri. Kidney Int. 2004., 66, 1606–1612. [CrossRef] [PubMed]
8. Nakamura, T.; Inoue, T.; Sugaya, T.; Kawagoe, Y.; Suzuki, T.; Ueda, Y.; Koide, H.; Node, K. Korisni učinci olmesartana i temocaprila na razine proteina koji vežu masne kiseline tipa jetre u mokraći u normotenzivnih bolesnika s imunoglobinom A nefropatijom. Am. J. Hypertens. 2007., 20, 1195–1201. [CrossRef] [PubMed]
9. Courtney, AE; McNamee, PT; Heggarty, S.; Middleton, D.; Maxwell, AP Povezanost polimorfizma promotora funkcionalnog gena hemoksigenaze-1 s policističnom bolešću bubrega i IgA nefropatijom. Nefrol. Biraj. Presaditi. Isključeno. Publ. Eur. Biraj. Transpl. Izv.-Eur. Ren. Izv. 2008, 23, 608–611. [CrossRef]
10. Chin, HJ; Cho, HJ; Lee, TW; Na, KY; Yoon, HJ; Chae, DW; Kim, S.; Jeon, SAD; Do, JY; Park, JW; et al. Genotip hem oksigenaze-1 čimbenik je rizika za bubrežno oštećenje IgA nefropatije pri dijagnozi, što je snažan prediktor smrtnosti. J. Korean Med. Sci. 2009, 24, S30–S37. [CrossRef]
11. Merle, NS; Grunenwald, A.; Rajaratnam, H.; Gnemmi, V.; Frimat, M.; Figueres, ML; Knockaert, S.; Bouzekri, S.; Charue, D.; Noe, R.; et al. Intravaskularna hemoliza aktivira komplement putem hema bez stanica i mikrovezikula napunjenih hemom. JCI Insight 2018, 3. [CrossRef]
13. Frimat, M.; Tabarin, F.; Dimitrov, JD; Poitou, C.; Halbwachs-Mecarelli, L.; Fremeaux-Bacchi, V.; Roumenina, LT Aktivacija komplementa hemom kao sekundarni hit za atipični hemolitički uremijski sindrom. Krv 2013, 122, 282–292. [CrossRef]
13. Li, Y.; Ma, K.; Han, Z.; Chi, M.; Sai, X.; Zhu, P.; Ding, Z.; Pjesma, L.; Liu, C. Imunomodulacijski učinci heme oksigenaze-1 kod bolesti bubrega. Ispred. Med. 2021, 8, 708453. [CrossRef]
14. Gosselin, R.; Jeney, V.; Soares, MP Mehanizmi stanične zaštite hem oksigenazom-1. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2010, 50, 323–354. [CrossRef]
15. Shepard, M.; Dhulipala, P.; Kabaria, S.; Abraham, NG; Lianos, EA Lokalizacija hemoksigenaze-1 u nefronu štakora. Nephron 2002, 92, 660–664. [CrossRef]
16. Detsika, MG; Lianos, EA Regulacija aktivacije komplementa hem oksigenazom-1 (HO-1) kod ozljede bubrega. Antioksidansi 2021, 10, 60. [CrossRef] [PubMed]
17. Trimarchi, H.; Barratt, J.; Cattran, DC; Kuhar, HT; Coppo, R.; Haas, M.; Liu, ZH; Roberts, IS; Yuzawa, Y.; Zhang, H.; et al. Oxfordska klasifikacija IgA nefropatije 2016.: Ažuriranje Radne skupine za klasifikaciju IgA nefropatije. Kidney Int. 2017, 91, 1014–1021. [CrossRef]
18. Rovin, BH; Adler, SG; Barratt, J.; Bridoux, F.; Burdge, KA; Chan, TM; Kuhar, HT; Fervenza, FC; Gibson, KL; Glassock, RJ; et al. Izvršni sažetak KDIGO 2021 smjernica za liječenje glomerularnih bolesti. Kidney Int. 2021, 100, 753–779. [CrossRef] 19. Barratt, J.; Floege, J. Inhibicija SGLT-2 u IgA nefropatiji: novi standard skrbi? Kidney Int. 2021, 100, 24–26. [CrossRef] [PubMed]
20. Bolesti bubrega: Radna skupina za poboljšanje globalnih ishoda bolesti glomerula. KDIGO 2021 Smjernice kliničke prakse za liječenje glomerularnih bolesti. Kidney Int. 2021, 100, S1-S276. [CrossRef] [PubMed]
22. Keri, KC; Blumenthal, S.; Kulkarni, V.; Beck, L.; Chongkrairatanakul, T. Primarna membranozna nefropatija: Opsežan pregled i povijesna perspektiva. Postgrad. Med. J. 2019, 95, 23–31. [CrossRef]
22. Heymann, W.; Hackel, DB; Harwood, S.; Wilson, SG; Hunter, JL Proizvodnja nefrotskog sindroma u štakora Freundovim adjuvansima i suspenzijama bubrega štakora. Proc. Soc. Exp. Biol. Lijek. Soc. Exp. Biol. Med. 1959, 100, 660–664. [CrossRef]
23. Farquhar, MG; Saito, A.; Kerjaschki, D.; Orlando, RA Heymannov antigenski kompleks nefritisa: Megalin (gp330) i RAP. J. Am. Soc. Nefrol. JASN 1995, 6, 35–47. [CrossRef]
25. Cybulsky, AV; Quigg, RJ; Salant, DJ Experimental membranous nephropathy redux. Am. J. Physiol. Ren. Physiol. 2005, 289, F660-F671. [CrossRef]
25. Ma, H.; Šandor, DG; Beck, LH, Jr. Uloga komplementa u membranskoj nefropatiji. Semin. Nefrol. 2013, 33, 531–542. [CrossRef] [PubMed]
26. Miwa, T.; Song, regulatorni proteini komplementa WC membrane: Uvid iz studija na životinjama i važnost za ljudske bolesti. Int. Immunopharmacol. 2001., 1, 445–459. [CrossRef] [PubMed]
27. Bao, L.; Spiller, OB; St John, PL; Haas, M.; Hack, BK; Ren, G.; Cunningham, PN; Doshi, M.; Abrahamson, DR; Morgan, BP; et al. Ekspresija faktora ubrzanja raspadanja u bubregu štakora ograničena je na apikalnu površinu podocita. Kidney Int. 2002, 62, 2010–2021. [CrossRef]
28. Detsika, MG; Goudevenou, K.; Geurts, AM; Gakiopoulou, H.; Grapsa, E.; Lianos, EA Generiranje novog modela štakora koji izbacuje čimbenik ubrzanja propadanja (DAF) korištenjem grupiranih pravilno razmaknutih kratkih palindromskih ponavljanja, (CRISPR)/pridruženog proteina 9 (Cas9), uređivanje genoma. Transgenic Res. 2021, 30, 11–21. [CrossRef] [PubMed]
29. Wu, CC; Lu, KC; Lin, GJ; Hsieh, HY; Chu, P.; Lin, SH; Sytwu, HK Melatonin pojačava endogenu hem oksigenazu-1 i potiskuje imunološke odgovore kako bi ublažio eksperimentalnu mišju membranoznu nefropatiju. J. Pineal Res. 2012, 52, 460–469. [CrossRef]
30. Yu, P.; Zhang, X.; Liu, N.; Tang, L.; Peng, C.; Chen, X. Piroptoza: Mehanizmi i bolesti. Transdukt signala. Cilj. Ther. 2021, 6, 128. [CrossRef]
31. Wang, H.; Lv, D.; Jiang, S.; Hou, Q.; Zhang, L.; Li, S.; Zhu, X.; Xu, X.; Wen, J.; Zeng, C.; et al. Komplement inducira piroptozu podocita u membranskoj nefropatiji posredovanjem u disfunkciji mitohondrija. Cell Death Dis. 2022, 13, 281. [Unakrsna Ref.]
32. Shi, J.; Zhao, Y.; Wang, K.; Shi, X.; Wang, Y.; Huang, H.; Zhuang, Y.; Cai, T.; Wang, F.; Shao, F. Cijepanje GSDMD upalnim kaspazama određuje piroptotičnu staničnu smrt. Nature 2015, 526, 660–665. [CrossRef]
33. Fu, L.; Zhang, DX; Zhang, LM; Pjesma, YC; Liu, FH; Li, Y.; Wang, XP; Zheng, WC; Wang, XD; Gui, CX; et al. Egzogeni ugljični monoksid štiti od hipokampalne piroptoze izazvane mitohondrijskom DNK u modelu hemoragičnog šoka i reanimacije. Int. J. Mol. Med. 2020., 45, 1176–1186. [CrossRef]
34. Ryter, SW Heme Oxgenase-1, kardinalni modulator regulirane stanične smrti i upale. Ćelije 2021, 10, 515. [CrossRef]
35. Nakatani, Y.; Inagi, R. Epigenetska regulacija kroz SIRT1 u podocitima. Curr. hipertenzije. Rev. 2016, 12, 89–94. [CrossRef] [PubMed]
36. Chen, XJ; Wu, WJ; Zhou, Q.; Jie, JP; Chen, X.; Wang, F.; Gong, XH Napredni krajnji proizvodi glikacije induciraju oksidativni stres kroz Sirt1/Nrf2 os interakcijom s receptorom AGE-a u dijabetičkim uvjetima. J. Cell. Biochem. 2018. [CrossRef] [PubMed]
37. Diao, C.; Chen, Z.; Qiu, T.; Liu, H.; Yang, Y.; Liu, X.; Wu, J.; Wang, L. Inhibicija PRMT5 smanjuje piroptozu izazvanu oksidativnim stresom putem aktivacije signalnog puta Nrf2/HO-1 u mišjem modelu renalne ishemije-reperfuzijske ozljede. Oxidative Med. Ćelija. Longev. 2019, 2019, 2345658. [CrossRef] [PubMed]
38. Kim, H.; Ronai, ZA Funkcija PRMT5 i ciljanje kod raka. Stanični stres 2020, 4, 199–215. [CrossRef]
39. Fernandez-Juarez, G.; Rojas-Rivera, J.; Logt, AV; Justino, J.; Sevillano, A.; Caravaca-Fontan, F.; Avila, A.; Rabasco, C.; Cabello, V.; Varela, A.; et al. Ispitivanje STARMEN pokazuje da je naizmjenično liječenje kortikosteroidima i ciklofosfamidom bolje od sekvencijalnog liječenja takrolimusom i rituksimabom u primarnoj membranskoj nefropatiji. Kidney Int. 2021, 99, 986–998. [CrossRef]
Virginia Athanassiadou 1 , Stella Plavoukou 1 , Eirini Grapsa 1 i Maria G. Detsika 2,
1. Odjel za nefrologiju, Medicinski fakultet, Nacionalno i Kapodistrian sveučilište u Ateni, Sveučilišna bolnica Aretaieion, 11528 Atena, Grčka
2. 1st Department of Critical Care Medicine & Pulmonary Services, GP Livanos, and M Simou Laboratories, Evangelismos Hospital, National and Kapodistrian University of Athens, 10675 Athens, Grčka
