Dio Ⅲ Molekularni mehanizmi i terapeutski potencijal - i - asarona u liječenju neuroloških poremećaja

4. Učinci - i -Asarona na neuroupalu

Mikroglija se nalazi u cijelom središnjem živčanom sustavu i igra važnu ulogu u čišćenju oštećenih neurona, prevenciji infekcija, obrani od stranih organizama i obnovi tkiva [140]. Aktivacija mikroglije glavni je pokretač neuroupalnih odgovora, a mikroglija se može aktivirati prisutnošću patogena, oštećenjem tkiva, infekcijom, ozljedom ili neurotoksinima. Mikroglijalna aktivacija dovodi do oslobađanja različitih oksidansa, uključujući ROS i RNS, uz indukciju upalnih čimbenika, kao što su proupalni citokini, kemokini i neurotoksične molekule, pokrećući neuroupalne odgovore koji pridonose smrti neuronskih stanica i potiču progresiju neurodegeneracije [141,142]. Posljedično, inhibicija proupalnog otpuštanja citokina aktivacijom mikroglije istražena je kao učinkovita terapijska intervencija za ublažavanje neuroloških poremećaja [143-145].

Sekundarni metaboliti biljnog podrijetla s jakim antioksidativnim kapacitetom mogu smanjiti prevalenciju neuroloških poremećaja povezanih sa starenjem povezanih s povećanom upalom [146,147]. In vitro i in vivo pokusi pokazali su da, slabljenjem ekspresije proupalnih citokina i upalnih medijatora, uključujući faktor nekroze tumora (TNF), interleukin (IL)-6 i IL-1, sprječavanje stvaranja inflamasoma ili induciranje ekspresije neuroprotektivnih protuupalnih i antioksidativnih molekula, - i -asaron mogu imati neuroprotektivne učinke u različitim neurološkim poremećajima [78,82] (Slika 2). Na primjer, u štakorskom modelu epilepsije izazvanom pilokarpinom, liječenje -asaronom oslabilo je kognitivne nedostatke i smanjilo neuroupalu i aktivaciju mikroglije putem smanjenja aktivacije NF-κB [148]. Liječenje -asaronom također je potisnulo proupalno stvaranje citokina i oslabilo neuroupalni odgovor stimuliran LPS-om u primarno uzgojenim mikroglijalnim stanicama. Liječenje -asaronom dodatno je inhibiralo aktivaciju upalnog odgovora značajnim smanjenjem razgradnje inhibitora NF-κB IκB- i IκB- i reguliranjem transkripcije NF-κB u primarno uzgojenim mikroglijalnim stanicama in vitro i epilepsiji induciranoj pilokarpinom in vivo model štakora [148] (Slika 2). U mišjem modelu PD-a izazvanom MPTP-om, liječenje -asaronom značajno je smanjilo mikroglijalnu aktivaciju i neuroupalu u mozgu [25]. Studije in vitro otkrile su da liječenje -asaronom značajno smanjuje regulaciju neuroupalnih odgovora stimuliranu LPS-om, smanjuje proizvodnju proupalnih citokina i inhibira aktivaciju NF-κB blokiranjem razgradnje inhibitora NF-κB IκB- u BV{{38} } mikroglijalne stanice [25] (Slika 2). U A 1-42-induciranom APP/PS1 transgenom mišjem modelu AD-a, oralna primjena -asarona značajno je smanjila razine proupalnih citokina i smanjila ekspresiju mikroglijalnog markerskog proteina glijalnog fibrilarnog kiselog proteina, ublažavajući neuroupalu [28] . Slično, u štakorskom modelu ozljede leđne moždine, oralna primjena -asarona značajno je smanjila razine IL-1, IL-6, TNF-, inducibilne sintaze dušikovog oksida, monocitnog kemoatraktantnog proteina 1 ( MCP-1) i makrofagnog upalnog proteina 2, dok su razine protuupalnih medijatora IL-4, IL-10 i arginaze 1 povećane 24 sata nakon ozljede leđne moždine [149] . Osim toga, imunohistokemijska analiza otkrila je da je liječenje -asaronom učinkovito smanjilo neuroupalu i reaktivnu gliozu te povećalo ekspresiju M2 makrofagnih markera i angiogenezu [149].

U staničnom modelu BV-2 stimuliranom LPS-om, tretman s -asaronom smanjio je razine mRNA i proteina MCP-1, modulirao morfološku dinamiku mikroglije i smanjio broj aktivirane mikroglije i vrhova procesa mikroglije dok je promicao neurogeneza [150]. U mišjem modelu kronične shizofrenije izazvane MK-801, liječenje -asaronom poboljšalo je kognitivne funkcije i sinaptičku plastičnost, dijelom potiskivanjem aktivacije mikroglije i regulacijom upalnog odgovora posredovanog mikroglijom [86]. Isto tako, u in vitro studiji, liječenje -asaronom u A 1–42-induciranim PC12 stanicama smanjilo je razine IL-1 i TNF-a, inhibiralo aktivnost NF-κB i smanjilo fosforilaciju izvanstaničnog signala reguliranog kinaza (ERK), p38 i c-Jun N-terminalna kinaza (JNK) [100].

Uzevši zajedno, znatna količina in vitro i in vivo podataka naglašava potencijal - i -asarona kao obećavajućih terapijskih sredstava protiv neuroloških poremećaja zbog njihovih antioksidativnih i protuupalnih svojstava te njihove sposobnosti da reguliraju put NF-κB.

Kliknite ovdje za preuzimanjedobrobiti Cistanche

5. Učinci - i -Asarona na neurogenezu, metabolizam neurotransmitera i smrt neuronskih stanica

Neurotrofni čimbenici (NTF), kao što je neurotrofni čimbenik izveden iz mozga (BDNF) i neurotrofni čimbenik izveden iz glijalnih stanica (GDNF), igraju središnju ulogu u preživljavanju, rastu, funkcionalnom razvoju i plastičnosti glutamatergične i -aminomaslačne kiseline (GABA) ergičke sinapse. NTF-ovi moduliraju neuronsku diferencijaciju, utječući na serotonergičku i dopaminergičku neurotransmisiju [151-153]. Sukladno tome, BDNF i GDNF identificirani su kao potencijalni terapijski ciljevi u neurodegenerativnim bolestima, a pretkliničke studije su izvijestile o korisnim učincima primjene BDNF i GDNF u modelima PD [154-158]. Međutim, ti esencijalni NTF-ovi ne mogu proći kroz BBB, sprječavajući NTF-ove koji se izravno daju pacijentima da dođu do oštećenih neurona u mozgu. Sekundarni metaboliti biljnog podrijetla koji mogu prijeći BBB mogu izravno ciljati na te iste neurotrofne receptore, potencijalno aktivirajući biogenezu neurona BDNF i GDNF [98,159].

-zabilježeno je da asaron povećava razine BDNF-ciljane kinaze B (TrkB) povezane s receptorima poput tropomiozina i aktivira ERK put, izazivajući učinke slične antidepresivima, povećavajući stopu preživljavanja uzgojenih motornih neurona i značajno smanjujući apoptozu brzina hipokampalnih neurona [160]. Zanimljivo je da je u uzgojenim astrocitima štakora i stanicama PC12 tretman - i -asaronom značajno pospješio ekspresiju i izlučivanje NTF-a, kao što su faktor rasta živaca (NGF), BDNF i GDNF, na način ovisan o dozi [43,74]. Osim toga, primjena inhibitora protein kinaze A (PKA) H89 na uzgojene astrocite djelomično je blokirala ekspresiju NTF izazvanu - i -asaronom, što ukazuje na uključenost PKA signalizacije u ovaj učinak [43] (Slika 2). Štoviše, liječenje -asaronom inducira ekspresiju BDNF i GDNF i ispoljava neuroprotektivne aktivnosti preko ERK/cAMP signalnih putova u in vitro i in vivo modelima [100,161]. Monoaminooksidaza (MAO), enzim smješten u vanjskoj membrani mitohondrija, odgovoran je za homeostazu monoaminskih neurotransmitera (epinefrin, norepinefrin, serotonin i DA) u mozgu i regulira signalne putove uključene u preživljavanje i smrt neurona [162]. MAO postoji u dva oblika, MAO-A i MAO-B. MAO-A inhibitori imaju anksiolitičko i antidepresivno djelovanje, dok MAO-B inhibitori, kao što su razagilin i selegilin, aktiviraju neuroprotektivne puteve [163]. Utvrđeno je da istodobna primjena -asarona i levodope smanjuje aktivnost MAO-B, povećavajući razine monoaminergičkih neurotransmitera [164].

Korisni učinci - i -asarona na gubitak dopaminergičkih neurona povezani su s povećanim razinama DA, kako in vitro tako i in vivo. Uz različite potencijalne mehanizme koji pridonose prevenciji dopaminergičke stanične smrti, kako je gore opisano, pokazalo se da istodobna primjena -asarona i levodope (L-DOPA) povećava strijatalnu i plazmatsku razinu DA i metabolita DA , uključujući 3,4- dihidroksifeniloctenu kiselinu (DOPAC), homovanilinsku kiselinu (HVA) i 5-hidroksitriptamin (5-HT). Povišeni metaboliti DA također su primijećeni u kortikalnim i hipokampalnim regijama [164-166]. Povećane razine DA povezane su s poboljšanim ponašanjem 6-OHDA-induciranih modela PD-a kod štakora [164]. Slično, pokazalo se da liječenje -asaronom povećava razine DA metabolita DOPAC u striatumu mišjeg modela PD-a izazvanog MPTP-om [25]. Liječenje -asaronom kod 6-OHDA-induciranih štakora rezultiralo je značajno povišenim razinama DOPAC-a, HVA i metabolita serotonina 5-hidroksi indol octene kiseline u striatumu, popraćeno poboljšanom motoričkom izvedbom [89].

Također je utvrđeno da liječenje -asaronom smanjuje poremećaje učenja i pamćenja i kod mladunaca štakora i kod odraslih štakora u kroničnom olovom (Pb) induciranom modelu razvojnog zastoja, djelomično spašavajući sposobnost učenja i pamćenja [167]. Zanimljivo je da je prethodna studija pokazala da su promjene u razinama aminokiselina u AD-u, posebice neravnoteža između razina glutamata i GABA, ključni čimbenici koji pridonose oštećenju neurona i oštećenju pamćenja [168,169]. Štoviše, u mišjem modelu demencije izazvane etanolom, primjena -asarona uspjela je održati ravnotežu između glutamata i GABA u hipokampusu, poboljšavajući sposobnost učenja i pamćenja [79]. Kao rezultat toga, uz potencijalna svojstva modificiranja bolesti, - i -asarone mogu se također pokazati korisnima za ublažavanje simptoma kod neuroloških poremećaja.

Stanična smrt apoptozom je važan mehanizam gubitka stanica u neurodegenerativnim bolestima. Apoptoza se javlja kao odgovor na niz biokemijskih i morfoloških promjena, uključujući skupljanje stanica, nukleosomsku degradaciju i kondenzaciju kromatina. Signalizacija apoptoze putem mitohondrija smatra se obećavajućim terapeutskim ciljem za liječenje neurodegenerativnih bolesti [170,171]. Prvi dokaz o - i -asarone-posredovanoj zaštiti protiv neuronske stanične smrti izveden je iz in vitro studija korištenjem NMDA-tretiranih primarnih kultiviranih kortikalnih stanica štakora i A-tretiranih PC-12 stanica kao modela neurodegeneracije [172,173]. Oralna primjena -asarona mišjem modelu ishemijskog moždanog udara izazvanom MCAO značajno je povećala broj imunoreaktivnih stanica neuronskih jezgri (NeuN) i smanjila broj imunoreaktivnih stanica S100 proteina koji veže kalcij (S100), što je rezultiralo većim nego aditivni učinci na senzomotoričku funkciju i motoričku ravnotežu, na temelju analiza kutnih i rotarod testova ponašanja [26]. Slična je studija pokazala da bi asaron u dozi od 10 i 20 mg/kg mogao smanjiti volumen infarkta mozga, poboljšati neurološku funkciju i smanjiti incidenciju epilepsije nakon moždanog udara [84]. Ovi neuroprotektivni učinci pripisani su poboljšanoj aktivaciji glije i autofagiji, što ukazuje da je -asarone vrlo obećavajući kandidat za lijek za moždani udar izazvan ishemijom [84]. U mišjem modelu PD-a kojem je ubrizgan MPTP, liječenje -asaronom potisnulo je glijalnu aktivaciju, zaštitilo dopaminergičke TH-pozitivne neurone u substanti nigri i TH-pozitivna vlakna u striatumu i oslabilo poremećaje ponašanja slične PD-u, prema procjeni Y- testovi labirinta i stupova [25]. Drugi je eksperiment pokazao da je -asarone značajno poboljšao performanse ponašanja te učenje i pamćenje kod C57BL/6J miševa tretiranih etanolom kako bi se izazvalo kognitivno oštećenje [79]. Štoviše, liječenje -asaronom djelomično je preokrenulo ponašanja slična depresiji izazvana kroničnim nepredvidivim blagim stresom (CUMS), prema procjeni preferiranja saharoze i testovima prisilnog plivanja, što je bilo povezano s povećanom neurogenezom hipokampusa, kao što je naznačeno bromodeoksiuridinskom (BrdU) imunoreaktivnošću [87]. Liječenje -asaronom značajno je smanjilo vrijeme nepokretnosti miševa koji su bili podvrgnuti odvikavanju od nikotina, kako je ocijenjeno testom prisilnog plivanja, što ukazuje na antidepresivni učinak -asarona, bez vidljivog učinka na lokomotornu aktivnost [77]. U imunološkim bojama i mikroskopskim analizama nakon kroničnog liječenja -asaronom, i veličina i morfologija hipokampalnih neurona vratile su se u relativno normalno stanje [80]. U starijih štakora, tretman s -asaronom također je poboljšao kognitivne funkcije, učinak koji je bio u korelaciji sa smanjenjem gubitka neurona i smanjenom proizvodnjom toksičnog A [80].

CistancheiCistancheovi učinci

Sve veći broj dokaza pokazuje da Bcl-2, zajedno s proteinima Bax i kaspazom, igra glavne uloge u apoptotskim putevima povezanim s patogenezom neurodegenerativnih bolesti [174-176]. Smanjena regulacija antiapoptotskih regulatora Bcl-2, Bcl-xL i Bcl-w rezultira inhibicijom JNK fosforilacije, otpuštanjem citokroma c iz mitohondrija i aktivacijom kaspaze-3, u konačnici dovodi do apoptoze. liječenje -asaronom spriječilo je smanjenje ovih anti-apoptotskih proteina, smanjujući apoptozu u neuronskim PC-12 stanicama i poboljšavajući A-inducirana kognitivna oštećenja u hipokampusu A-induciranog modela AD-a štakora [88,177]. Nedavna studija pokazala je da liječenje -asaronom štiti od 6-OHDA-inducirane dopaminergičke neurodegeneracije u štakorskom modelu PD-a putem regulacije ekspresije JNK i p-JNK, što rezultira neizravnim povećanjem Bcl-2, popraćeno poboljšanim performansama u ponašanju u testovima otvorenog polja i rotarod testovima, kao i poboljšanim pokretanjem pokreta i vremenom koraka [89]. Nedavne in vitro i in vivo studije također su pokazale da liječenje -asaronom može zaštititi PC12 stanice i kortikalne neurone inhibicijom neuronske apoptoze putem aktivacije protein kinaze II (CaMKII-)/CREB/Bcl{{26} ovisne o kalciju/kalmodulinu. } put [90]. Studija in vivo također je pokazala da liječenje -asaronom poboljšava kognitivnu funkciju, smanjuje apoptozu neurona i značajno povećava ekspresiju CaMKII/CREB/Bcl-2 u korteksu APP/PS1 miševa [90].

Faktor povećanja miocita 2D (MEF2D) transkripcijski je čimbenik koji ima važnu ulogu u sinaptičkoj plastičnosti, razvoju neurona i preživljavanju neurona, a disregulacija MEF2D uključena je u patogenezu PD [178]. Povećana aktivnost MEF2D zaštitila je dopaminergičke neurone od signala stresa u modelima PD-a kod glodavaca [179,180]. Imunoenzimski testovi i imunohistokemijske analize otkrile su da je -asaronom posredovana aktivacija MEF2D smanjila gubitak TH-pozitivnih neurona u mezencefalonu, obnavljajući nigrostrijatalnu neuronsku morfologiju u 6-OHDA induciranim mišjim modelima PD [29], što ukazuje na da -asaron može stimulirati aktivnost MEF2D putem autofagije posredovane šaperonom.

Sve veći broj dokaza iz studija in vitro i in vivo pokazuje da - i -asarone imaju neuroprotektivne učinke inducirajući ekspresiju NTF-a i/ili pojačavajući funkcije NTF-a, osim svojih anti-apoptotskih i protuupalnih aktivnosti, te stoga mogu imati potencijal u liječenju neurodegenerativnih bolesti, kao što su AD i PD. Međutim, potrebne su dodatne pretkliničke i kliničke studije kako bi se bolje razumjeli ti učinci. Još uvijek nedostaju temeljite in vivo studije koje ispituju terapeutski potencijal - i -asarona u drugim životinjskim modelima neuronskih bolesti, poput Huntingtonove bolesti, cerebralne ishemije, shizofrenije i drugih neuroloških poremećaja.

Neuroprotektivni učinci - i -Asarona na druge neurološke poremećaje

Prema WHO-u, oko 10 posto svjetske populacije pati od depresije i anksioznih poremećaja [181]. Protein kinaze aktivirane mitogenom (MAPK) uključene su u patofiziologiju depresije i ovisnosti. Prethodno istraživanje pokazalo je da je MAPK fosfataza-1 (MKP-1) regulirana na gore u miševa izazvanih CUMS-om [182]. MKP-1 se ne izražava samo kao odgovor na stres, već je i ključni negativni regulator ERK signalnog puta [183], pridonoseći depresivnom ponašanju [184]. U modelu štakora izazvanog kroničnim CUMS-om, liječenje -asaronom imalo je značajne antidepresivne učinke [183]. Štakori tretirani -asaronom pokazali su značajno povećane rezultate za horizontalnu i vertikalnu aktivnost u testu otvorenog polja i značajno povećanu ukupnu potrošnju otopine saharoze u testu preferiranja saharoze, vjerojatno posredovano inhibicijom stresom izazvane smrti stanica hipokampusa. Nadalje, imunohistokemijske i mRNA analize pokazale su da liječenje -asaronom štiti hipokampalne neurone od CUMS-inducirane stanične smrti kroz nižu regulaciju MKP-1 [185].

U studiji osmišljenoj za istraživanje antidepresivnih svojstava eteričnog ulja i asarona iz rizoma A. tatarinowii, tretman s - i -asaronom proizveo je aktivnost sličnu antidepresivu, mjereno testom prisilnog plivanja i testom ovjesa repa [30]. Zanimljivo je da je liječenje -asaronom bilo povezano s dvofaznim učinkom u testu ovjesa repa kod miševa, izazivajući antidepresivni učinak pri nižim dozama (15 i 20 mg/kg, i.p.) i učinak sličan depresiji pri višim dozama (veće ili jednako do 50 mg/kg, ip) [186]. Antidepresivni učinak -asarona bio je posredovan njegovom interakcijom s noradrenergičkim (1 i 2 adrenoceptori) i serotonergičkim (5-HT1A receptori) sustavima, dok učinci slični depresiji primijećeni nakon primjene visokih razina -asarona mogu biti posredovana interakcijama s GABAergičkim sustavom [186]. U drugoj studiji, -asaron je pokazao anksiolitički učinak na životinjskim modelima tjeskobe, što je procijenjeno uzdignutim plus-labirintom, testom prijelaza svijetlo-tamno, testom konzumiranja nove hrane i testom ukopavanja klikera [187]. Liječenje -asaronom oslabilo je egzogenu anksioznost izazvanu kortikosteronom u štakora, kako je procijenjeno korištenjem testova povišenog plus-labirinta, hole-boarda i testova otvorenog polja, moduliranjem faktora otpuštanja kortikotropina i neuroprotektivnih staničnih signalnih putova [188].

Antikonvulzivni učinci -aerosola ((E)-3'-hidroksiasarona), aktivnog sastojka izvedenog iz -asarona, procijenjeni su u in vivo testu probira antikonvulziva korištenjem tri najčešće korištena mišja modela napadaja, uključujući { {4}}napadaji izazvani merkaptopropionskom kiselinom (3-MP), napadaji maksimalnog elektrošoka (MES) i napadaji potkožnom injekcijom pentilentetrazola (PTZ) [189]. Oralna primjena -aerosola rezultirala je širokim spektrom antikonvulzivnog djelovanja i pokazala bolje zaštitne indekse (PI=11.11 u MES miševa i PI=8.68 u PTZ miševa) i manju akutnu toksičnost (LD 50=2940 mg/kg) nego njegov metabolički roditeljski spoj (-asarone). Osim toga, -aerosol je pokazao istaknuti antikonvulzivni profil, s 50-postotnom učinkovitom dozom (ED50) od 62,02 mg/kg u MES modelu i ED50 od 79,45 mg/kg u PTZ modelu, dok je kontrolna tvar stiripentol pokazala ED50 vrijednosti od 240 mg/kg odnosno 115 mg/kg [189].

Cistanche piluleisuha Cistanche

Izazovi u prevođenju neuroprotektivnih učinaka - i -Asarona s klupe na krevet

Farmakološki potencijal - i -asarona uglavnom je procijenjen pretklinički. Još nije provedeno kliničko ispitivanje koje bi istražilo potencijalne terapeutske koristi - i - asarona u liječenju neuroloških poremećaja.

Jedan od glavnih problema koji ograničava kliničku upotrebu - i -asarona povezan je s njihovom slabom bioraspoloživošću. Oralna bioraspoloživost - i -asarona posebno je niska zbog njihovog izrazito lipofilnog karaktera i stoga slabe topljivosti u vodi. Farmaceutske formulacije injekcijskih otopina - i -asarona obično zahtijevaju upotrebu promotora topljivosti kao što su Tween-80 ili propilen glikol. Međutim, ti agensi mogu izazvati alergijske reakcije [190,191]. Kako bi se riješio ovaj problem, razvijeni su alternativni sustavi isporuke. Sustavi za isporuku lijekova koji koriste liposome i nanočestice kao nosače uspješno su korišteni za kapsuliranje - i -asarona i povećanje njihove bioraspoloživosti [54,192]. Zanimljivo je da je nedavni razvoj nove nanoformulacije lipida s ugrađenim -asaronom doveo do pojačane transmigracije BBB i značajno povećanih razina -asarona u mišjoj plazmi i unutar mozga [54]. Dostava od nosa do mozga preko olfaktornih puteva još je jedna nekonvencionalna metoda kojom fitokemikalije i drugi agensi mogu ući u mozak zaobilazeći BBB [193]. U tom kontekstu, intranazalna isporuka -asarona u mozak korištenjem mPEG-PLA i PLA nanočestica bolja je strategija ciljanja mozga u usporedbi s iv primjenom. Uz to, nazalno posredovanje u mozak smanjilo je nakupljanje u jetri i smanjilo hepatotoksičnost izazvanu lijekovima u štakora [55,56]. Stoga, nove strategije farmaceutske dostave mogu prevladati probleme bioraspoloživosti -asarona, povećavajući njegovu potencijalnu učinkovitost kod ljudi. U slučaju -asarona, potrebno je provesti daljnje studije o najučinkovitijim sustavima isporuke, ne samo da bi se potvrdila njihova učinkovitost, već i da bi se riješili potencijalni sigurnosni problemi.

Još jedan važan čimbenik koji treba uzeti u obzir je ovisnost farmakoloških učinaka - i -asarona o dozi. Dok - i -asarone u nižim dozama (<50 mg/kg) exhibit a wide range of therapeutic activities such as antidepressants, antianxiety, anti-Alzheimer, and anti-Parkinson effects, higher doses (≥50 mg/kg) result in hypomotility (decreased locomotor activity), and impaired motor coordination [27]. Therefore, further animal studies are required for understanding the toxicology of asarones in neurodegenerative disease models to establish a theoretical basis for developing safe α- and β-asaronebased therapeutics.

Važno je da su toksikološke studije otkrile da i - i -asaron mogu uzrokovati hepatome i mogu imati mutagene, genotoksične, kancerogene i teratogene učinke [27,64]. Prema Europskoj komisiji [62] i Zajedničkom FAO/WHO Stručnom odboru za prehrambene aditive (JECFA) [194], -asarone se ne preporučuje za kliničku upotrebu zbog njegove toksičnosti ovisne o dozi, a time i nemogućnosti uspostavljanja sigurne granica izloženosti. Razvoj učinkovitijih sustava za isporuku - i -asarona njihovim biološkim ciljevima, posebice mozgu, mogao bi omogućiti učinkovito lokalizirano biološko djelovanje uz smanjenje toksičnosti. Čvrsto predlažemo da se bioraspoloživost, biodistribucija, tolerancije, sigurnost i učinkovitost - i -asarona i njihovih nosača pažljivo obrade i uzmu u obzir prilikom dizajniranja kliničkih ispitivanja, jer su to uobičajeni uzroci neuspjeha ispitivanja.

Najvažniji problem kada se radi o neurodegenerativnim bolestima je bioraspoloživost, posebice sposobnost prolaska kroz BBB. Podaci o učinkovitosti dobiveni u nekoliko preliminarnih studija stavili su neprikladan naglasak na svojstva asarona i pružili su malo informacija o njihovoj bioraspoloživosti. Potrebne su detaljnije studije kako bi se osiguralo da se pretklinički nalazi pomnije provjeravaju kako bi se povećala vjerojatnost uspjeha eventualnih kliničkih ispitivanja.

Cistanche suplementi

Zaključci i budući izgledi

- i -asarone pokazuju niz farmakoloških svojstava koja pridonose njihovim zaštitnim učincima protiv višestrukih neurotoksičnih podražaja. Neuroprotektivni učinci - i -asarona pripisani su nekoliko potencijalnih mehanizama djelovanja, uključujući (1) antioksidativna svojstva; (2) regulacija različitih neuroprotektivnih signalnih putova; (3) smanjenje stvaranja agregata i promicanje čišćenja patogenih proteinskih agregata; (4) protuupalna svojstva; (5) inhibicija mikroglijalne aktivacije; (6) aktivaciju neuroprotekcije posredovane NTF-ima; i (7) modulacija razina neurotransmitera povezanih s funkcijama ponašanja i preživljavanjem neuronskih stanica. Ova neuroprotektivna svojstva čine -i-asarone potencijalno obećavajućim terapeutskim sredstvima za liječenje raznih neuroloških poremećaja, uključujući AD, PD, cerebralnu ishemiju i epilepsiju. Međutim, usprkos obećavajućim pretkliničkim dokazima, uspješan prijenos rezultata s klupe na kliniku tek treba biti postignut, zbog potencijalne toksičnosti - i -asarona i njihove niske bioraspoloživosti. Razvoj novih sustava za isporuku mogao bi smanjiti toksičnost asarona i na kraju donijeti opipljive terapijske koristi za pacijente.

Reference

140. Harry, GJ; Kraft, AD Mikroglija u mozgu u razvoju: potencijalna meta s doživotnim učincima. Neurotoksikologija 2012, 33, 191–206.

141. Jeong, H.-K.; Ji, K.; Min, K.; Joe, E.-H. Upala mozga i mikroglija: činjenice i zablude. Exp. Neurobiol. 2013, 22, 59–67.

142. Lyman, M.; Lloyd, DG; Ji, X.; Vizcaychipi, MP; Ma, D. Neuroinflamacija: uloga i posljedice. Neurosci. Res. 2014, 79, 1–12.

143. Liu, CY; Wang, X.; Liu, C.; Zhang, HL Farmakološko ciljanje mikroglijalne aktivacije: novi terapijski pristup. Ispred. Ćelija. Neurosci. 2019, 13, 514.

144. Bachiller, S.; Jiménez-Ferrer, I.; Paulus, A.; Yang, Y.; Swanberg, M.; Deierborg, T.; Boza-Serrano, A. Microglia u neurološkim bolestima: Plan puta do upalnog odgovora ovisnog o bolesti mozga. Ispred. Ćelija. Neurosci. 2018, 12, 488.

145. Fatoba, O.; Itokazu, T.; Yamashita, T. Microglia kao terapeutska meta kod poremećaja središnjeg živčanog sustava. J. Pharmacol. Sci. 2020., 144, 102–118.

146. Moussa, C.; Hebron, M.; Huang, X.; Ahn, J.; Rissman, RA; Aisen, PS; Turner, RS Resveratrol regulira neuro-upalu i potiče adaptivni imunitet kod Alzheimerove bolesti. J. Neuroinflamm. 2017, 14, 61.

148. Kaur, N.; Chugh, H.; Sakharkar, MK; Dhawan, U.; Chidambaram, SB; Chandra, R. Mehanizmi neuroupale i fitoterapijska intervencija: sustavni pregled. ACS Chem. Neurosci. 2020, 11, 3707–3731.

148. Liu, HJ; Lai, X.; Xu, Y.; Miao, JK; Li, C.; Liu, JY; Hua, YY; Ma, Q.; Chen, Q. -Asarone smanjuje kognitivni deficit u modelu štakora status epilepticus izazvanog pilokarpinom putem smanjenja aktivacije nuklearnog faktora-κB i smanjenja neuroupale mikroglije. Ispred. Neurol. 2017, 8, 661.

149. Jo, MJ; Kumar, H.; Joshi, HP; Choi, H.; Ko, WK; Kim, JM; Hwang, SSS; Park, SY; Sohn, S.; Bello, AB; et al. Oralna primjena -Asarona potiče funkcionalni oporavak kod štakora s ozljedom leđne moždine. Ispred. Pharmacol. 2018, 9, 445.

150. Cai, Q.; Li, Y.; Mao, J.; Pei, G. Prirodni proizvod koji potiče neurogenezu - asaron modulira morfološku dinamiku aktivirane mikroglije. Ispred. Ćelija. Neurosci. 2016, 10, 280.

151. Reichardt, LF Neurotrofinom regulirani signalni putovi. Philos. Trans. R. Soc. B Biol. Sci. 2006, 361, 1545.

152. Zhang, H.; Ozbay, F.; Lappalainen, J.; Kranzler, HR; Van Dyck, CH; Charney, DS; Cijena, LH; Southwick, S.; Yang, BZ; Rasmussen, A.; et al. Varijante gena neurotrofnog faktora izvedenog iz mozga (BDNF) i Alzheimerova bolest, afektivni poremećaji, posttraumatski stresni poremećaj, shizofrenija i ovisnost o supstancama. Am. J. Med. Genet. Dio B Neuropsychiatr. Genet. 2006., 141, 387–393.

153. Kumar Gupta, V.; Sharma, B. Uloga fitokemikalija u regulaciji Alzheimerove bolesti posredovanoj neurotrofinima. Int. J. Dopuna. Alternativa. Med. 2017, 7, 00231.

154. Maswood, N.; Grondin, R.; Zhang, Z.; Stanford, JA; Surgener, SP; Gash, DM; Gerhardt, GA Učinci kronične intraputamenalne infuzije neurotrofnog faktora (GDNF) izvedenog iz glijalne stanične linije u starih Rhesus majmuna. Neurobiol. Starenje 2002, 23, 881–889.

156. Grondin, R.; Zhang, Z.; Yi, A.; Cass, WA; Maswood, N.; Andersen, AH; Elsberry, DD; Klein, MC; Gerhardt, GA; Gash, DM Chronic, kontrolirana GDNF infuzija potiče strukturni i funkcionalni oporavak kod majmuna s uznapredovalom parkinsonovskom bolešću. Mozak 2002, 125, 2191–2201.

157. Grondin, R.; Cass, WA; Zhang, Z.; Stanford, JA; Gash, DM; Gerhardt, GA Neurotrofni čimbenik izveden iz linije glialnih stanica povećava oslobađanje dopamina izazvano podražajem i brzinu motora kod starih rezus majmuna. J. Neurosci. 2003, 23, 1974–1980.

158. Stahl, K.; Mylonakou, MN; Stahl, K.; Amiry-Moghaddam, M.; Torp, R. Citoprotektivni učinci čimbenika rasta: BDNF snažniji od GDNF-a u modelu organotipske kulture Parkinsonove bolesti. Brain Res. 2011, 1378, 105–118.

158. Takeda, M. Intratekalna infuzija neurotrofnog faktora izvedenog iz mozga štiti crne dopaminergičke neurone od degenerativnih promjena u 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridinu -inducirani parkinsonijski model majmuna. Hokkaido J. Med. Sci. 1995, 70, 829–838.

159. Cui, X.; Lin, Q.; Liang, Y. Antioksidansi biljnog podrijetla štite živčani sustav od starenja inhibiranjem oksidativnog stresa. Ispred. Neurosci starenja. 2020, 12, 209.

160. Dong, H.; Cong, W.; Guo, X.; Wang, Y.; Tong, S.; Li, Q.; Li, C. -asarone ublažava kroničnu nepredvidivu blagu depresiju izazvanu stresom reguliranjem signalnog puta kinaze reguliranog izvanstaničnim signalom. Exp. Ther. Med. 2019, 18, 3767–3774.

161. Lee, B.; Sur, B.; Cho, SG; Yeom, M.; Šim, I.; Lee, H.; Hahm, DH Učinak beta-asarona na oštećenje prostorne radne memorije i apoptozu u hipokampusu štakora izloženih kroničnoj primjeni kortikosterona. Biomol. Ther. 2015, 23, 571–581.

162. Naoi, M.; Maruyama, W.; Shamoto-Nagai, M. Monoaminooksidaza tipa A i serotonin koordinirano su uključeni u depresivne poremećaje: od neravnoteže neurotransmitera do oslabljene neurogeneze. J. Neural Transm. 2018, 125, 53–66.

163. Feinberg, JPM; Rabey, JM Inhibitori MAO-A i MAO-B u psihijatriji i neurologiji. Ispred. Pharmacol. 2016, 7, 340.

164. Huang, L.; Deng, M.; Fang, Y.; Li, L. Dinamičke promjene pet neurotransmitera i njima srodnih enzima u različitim tkivima štakora nakon ko-administracije asarona i levodope. Exp. Ther. Med. 2015, 10, 1566–1572.

165. Huang, L.; Deng, M.; Zhang, S.; Fang, Y.; Li, L. Istodobna primjena -asarona i levodope povećava dopamin u mozgu štakora ubrzavanjem transformacije levodope: drugačiji mehanizam od Madopara. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2014, 41, 685–690.

166. Huang, L.; Deng, M.; Zhang, S.; Lu, S.; Gui, X.; Fang, Y. Istodobna primjena -asarona i levodope povećava strijatalnu razinu dopamina i levodope i poboljšava kompetentnost ponašanja kod Parkinsonovih štakora pojačavanjem aktivnosti dopa dekarboksilaze. Biomed. Pharmacother. 2017, 94, 666–678.

167. Yang, QQ; Xue, WZ; Zou, RX; Xu, Y.; Du, Y.; Wang, S.; Xu, L.; Chen, YZ; Wang, HL; Chen, XT -Asarone spašava Pb-inducirana oštećenja prostornog pamćenja i sinaptogeneze kod štakora. PLoS ONE 2016, 11, e0167401.

169. Jiménez-Balado, J.; Eich, TS GABAergička disfunkcija, hiperaktivnost neuronske mreže i poremećaji pamćenja u ljudskom starenju i Alzheimerovoj bolesti. Semin. Cell Dev. Biol. 2021, 116, 146–159.

170. Jakaria, M.; Park, SY; Haque, M.; Karthivashan, G.; Kim, IS; Ganesan, P.; Choi, DK Ozljeda izazvana neurotoksičnim agensom u modelu neurodegenerativne bolesti: fokus na uključenost glutamatnih receptora. Ispred. Mol. Neurosci. 2018, 11, 307.

170. Martin, LJ Mitohondrijski i mehanizmi stanične smrti u neurodegenerativnim bolestima. Pharmaceuticals 2010, 3, 839–915.

171. Wu, Y.; Chen, M.; Jiang, J. Mitohondrijska disfunkcija u neurodegenerativnim bolestima i ciljevi lijekova putem apoptotičke signalizacije. Mitochondrion 2019, 49, 35–45.

172. Cho, J.; Ho Kim, Y.; Kong, JY; Ha Yang, C.; Gook Park, C. Zaštita uzgojenih kortikalnih neurona štakora od ekscitotoksičnosti pomoću asarona, glavne komponente eteričnog ulja u rizomima Acorus gramineus. Life Sci. 2002, 71, 591–599.

173. Irie, Y.; Keung, WM Rhizoma Acori graminoid i njegovi aktivni principi štite PC-12 stanice od toksičnog učinka amiloid-beta peptida. Brain Res. 2003, 963, 282–289.

174. Tatton, WG; Olanow, CW Apoptoza u neurodegenerativnim bolestima: uloga mitohondrija. Biochim. Biophys. Acta BBA—Bioenerg. 1999, 1410, 195–213.

175. KA, J. Mehanizmi stanične smrti u neurodegeneraciji. J. Cell. Mol. Med. 2001., 5, 1–17.

176. Fan, J.; Dawson, TM; Dawson, VL Mehanizmi stanične smrti neurodegeneracije. Adv. Neurobiol. 2017, 15, 403–425.

177. Geng, Y.; Li, C.; Liu, J.; Xing, G.; Zhou, L.; Dong, M.; Li, X.; Niu, Y. Beta-asarone poboljšava kognitivnu funkciju potiskivanjem neuronske apoptoze u štakora s injekcijom beta-amiloida hipokampusa. Biol. Pharm. Bik. 2010, 33, 836–843.

178. Yin, Y.; Ona, H.; Li, W.; Yang, Q.; Guo, S.; Mao, Z. Modulacija faktora preživljavanja neurona MEF2 pomoću kinaza u Parkinsonovoj bolesti. Ispred. Physiol. 2012, 3, 171.

180. Ona, H.; Yang, Q.; Pastir, K.; Smith, Y.; Miller, G.; Testa, C.; Mao, Z. Izravna regulacija kompleksa I mitohondrijskom MEF2D poremećena je u mišjem modelu Parkinsonove bolesti i ljudskim pacijentima. J. Clin. Istražite. 2011, 121, 930–940.

180. Smith, PD; Mount, MP; Shree, R.; Callaghan, S.; Slack, RS; Anisman, H.; Vincent, I.; Wang, X.; Mao, Z.; Park, DS Kalpainom reguliran p35/cdk5 igra središnju ulogu u smrti dopaminergičkog neurona kroz modulaciju transkripcijskog faktora miocitnog pojačivača faktora 2. J. Neurosci. 2006, 26, 440–447.

181. Yi, Z.; Li, Z.; Yu, S.; Yuan, C.; Hong, W.; Wang, Z.; Cui, J.; Shi, T.; Fang, Y. Modeli profila ekspresije gena temeljeni na krvi za klasifikaciju subsindromske simptomatske depresije i velikog depresivnog poremećaja. PLoS ONE 2012, 7, e31283.

182. Qi, X.; Lin, W.; Li, J.; Pan, Y.; Wang, W. Ponašanje nalik depresiji povezano je sa smanjenom fosforilacijom mitogenom aktiviranih protein kinaza u mozgu štakora nakon kroničnog prisilnog plivačkog stresa. ponašaj se Brain Res. 2006., 175, 233–240.

183. Vogt, A.; Tamewitz, A.; Skoko, J.; Sikorski, RP; Giuliano, KA; Lazo, JS Benzo[c]fenantridin alkaloid, sangvinarin, je selektivni, stanično aktivan inhibitor mitogen-aktivirane protein kinaze fosfataze-1. J. Biol. Chem. 2005, 280, 19078–19086.

184. Durić, V.; Banasr, M.; Licznerski, P.; Schmidt, HD; Stockmeier, CA; Šimen, AA; Newton, SS; Duman, RS Negativan regulator MAP kinaze uzrokuje depresivno ponašanje. Nat. Med. 2010., 16, 1328–1332.

185. Sun, YR; Wang, W.; Li, SS; Dong, HY; Zhang, XJ -asaron iz Acorus gramineus ublažava depresiju modulirajući MKP-1. Genet. Mol. Res. 2015, 14, 4495–4504.

187. Chellian, R.; Pandy, V.; Mohamed, Z. Dvofazni učinci -Asarona na nepokretnost u testu ovjesa repa: dokazi o uključenosti noradrenergičkih i serotonergičkih sustava u njegovu aktivnost sličnu antidepresivu. Ispred. Pharmacol. 2016, 7, 72.

188. Liu, S.; Chen, SW; Xu, N.; Liu, XH; Zhang, H.; Wang, YZ; Xu, XD Anksiolitički učinak -asarona u miševa. fitoter. Res. 2012, 26, 1476–1481.

188. Lee, B.; Sur, B.; Yeom, M.; Šim, I.; Lee, H.; Hahm, DH Alpha-Asarone, glavna komponenta Acorus gramineus, ublažava kortikosteronom inducirana ponašanja slična anksioznosti putem modulacije TrkB procesa signalizacije. Korean J. Physiol. Pharmacol. 2014, 18, 191–200.

189. On, X.; Bai, Y.; Zeng, M.; Zhao, Z.; Zhang, Q.; Xu, N.; Qin, F.; Wei, X.; Zhao, M.; Wu, N.; et al. Antikonvulzivno djelovanje -aerosola ((E)-30 -hidroksiasarona), aktivnog sastojka dobivenog iz -asarona. Pharmacol. Rep. 2018, 70, 69–74.

190. Ma, WC; Zhang, Q.; Li, H.; Chu, T.; Shi, HY; Mao, SJ Pregled literature i analiza uzroka nuspojava uzrokovanih injekcijom asarona. Brada. J. Pharmacovigil. 2010., 7, 243–246.

191. Yang, HY; Deng, YP Analiza literature o 122 nuspojave na lijek izazvane injekcijom asarona. Brada. J. Etnomed. Etnofarm. 2012, 6, 36–39.

192. Guan, YM; Liu, J.; Zhang, JL; Chen, LH; Zhu, WF; Zang, ZZ; Jin, C.; Wu, L. Priprema i procjena četiri vrste miješanih liposoma eteričnog ulja u Jieyu Anshen formuli. Kina J. Chin. Mater. Med. 2019, 44, 1363–1370. (na kineskom)

193. Lungare, S.; Hallam, K.; Badhan, RKS Nanočestice mezoporoznog silicijevog dioksida napunjene fitokemikalijama za isporuku mirisnih lijekova od nosa do mozga. Int. J. Pharm. 2016, 513, 280–293.

194. FAO. Zajednički FAO/WHO stručni odbor za prehrambene aditive (JECFA); FAO: Rim, Italija, 1987.

Rengasamy Balakrishnan 1,2, Duk-Yeon Cho 1, In-Su Kim 2, Sang-Ho Seol 3 i Dong-Kug Choi 1,2.

1. Odjel za primijenjenu znanost o životu, diplomski studij, program BK21, Sveučilište Konkuk, Chungju 27478, Koreja; balakonkuk@kku.ac.kr (RB); whejrdus10@kku.ac.kr (D.-YC)

2. Odjel za biotehnologiju, Istraživački institut za upalne bolesti (RID), Fakultet za biomedicinske i zdravstvene znanosti, Sveučilište Konkuk, Chungju 27478, Koreja; kis5497@kku.ac.kr

3. Istraživanje i razvoj, Sinil Pharmaceutical Co., Ltd., Seongnam-si 13207, Koreja; seol@sinilpharm.com