Dio Ⅱ: Katalitički antioksidansi u bubrezima
Apr 19, 2023
Katalitički antioksidansi
Višak ROS-a uzrokuje oksidativno oštećenje staničnih struktura kroz neravnotežu u oksidativno-antioksidativnom stanju; stoga se antioksidansi mogu koristiti terapijski za uspostavljanje ravnoteže između proizvodnje i uklanjanja ROS. Neki egzogeni, prirodni antioksidansi pokazali su se kao neuspješne terapijske strategije zbog svog kratkog poluživota, velike veličine, antigenosti i visokih troškova proizvodnje što rezultira niskom staničnom propusnošću. Katalitički antioksidansi privukli su pozornost stručnjaka u liječenju bolesti povezanih s ROS-om. Dizajnirano je i razvijeno nekoliko katalitičkih antioksidansa na temelju strukture aktivnog mjesta prirodnih antioksidativnih enzima. Stoga se pokazalo da imaju aktivnost SOD, aktivnost smanjenja ONOO, aktivnost CAT i aktivnost GPx.
Katalitički antioksidansi mogu se klasificirati u neovisne katalitičke antioksidanse (ICA) i katalitičke antioksidante ovisne o kofaktorima (DCA) prema njihovom katalitičkom načinu djelovanja. ICA ne zahtijevaju nikakve dodatne spojeve za razgradnju ROS/RNS. Reprezentativni ICA su mimetici SOD i CAT. Niskovalentni metalni ioni u ovim enzimima smanjuju O2-, a tako nastali ioni visokovalentnih metala oksidiraju drugu molekulu toksina. DCA zahtijevaju pomoć drugih kofaktora kako bi dovršili kompletan katalitički ciklus. Oponašači GPx i Prx reprezentativni su DCA koji zahtijevaju GSH odnosno Trx za smanjenje H2O2do H2O. katalitički antioksidansi su posebna klasa organometalnih kompleksa koji oponašaju SOD, CAT ili GPx koji detoksificiraju širok raspon ROS.
Katalitički antioksidansi kao što su SOD i CAT Mimic
SOD je sveprisutni metaloprotein koji služi kao prva linija obrane protiv ROS razgradnjom O2- u H2O2i molekularni kisik. Budući da je hem prirodni metaloporfirin, željezni porfirin fem -4- pyp5 plus bio je prvi spoj predložen kao SOD mimetik u kasnim 1970-ima. Međutim, kompleksi mangana (Mn) još uvijek su najstabilniji i potencijalni SOD mimetici. Trenutačni mimetici Mn-sod uglavnom su Mn ciklički poliamini, Mn i Fe porfirini, Mn salen i nemetalni spojevi kao što su nitridi i dušikovi oksidi. Među poznatim sintetskim spojevima, nitron i dušikovi oksidi ne mogu katalizirati uklanjanje O2-, ali mogu reagirati s ONOO-.
1. Makrociklički
Makrociklički prsten sadrži atom mangana uparen s pet dušikovih liganda. Riley i sur. dizajnirao Mn(II) ciklički poliamin, optimizirani SOD mimetik (M40403, serija M tvrtke Metaphore Pharmaceuticals). M40403 je stabilna, niskomolekularna, nepeptidna molekula koja sadrži mangan s funkcijom i učinkovitošću sličnom prirodnim enzimima SOD. Petovalentna koordinacija omogućuje Mn da sudjeluje samo u prijenosu jednog elektrona, što ovaj spoj čini specifičnim za O2-- čišćenje, kao čišćenje H2O2ili ONOO- zahtijeva dvostruki prijenos elektrona. U bubrezima je samo jedna studija pokazala da M40403 štiti od AKI izazvane gentamicinom inhibicijom stvaranja nitrotirozina i aktivacije poli (ADP riboza) sintetaze.
Kliknite ovdje za preuzimanjedobrobiti Cistanche za bubrege
2. Mn porfirini
Metaloporfirini su propusni za stanice, redoks-aktivni katalitički antioksidansi za koje se pokazalo da su učinkoviti katalizatori za mnoge redoks reakcije kao oponašači SOD. Većina metaloporfirina ima koordinaciju željeza ili mangana u četiri liganda dušikove osi. mn porfirini (MnPs) najsnažniji su imitatori Mn-sod i optimizirani su za nakupljanje u mitohondrijima, gdje djeluju slično katalitičkom mjestu Mn-SOD. Mezo-supstituirani analozi metaloporfirina posjeduju različite stupnjeve SOD aktivnosti, neto naboja i farmakodinamičkih svojstava. Općenito, metaloporfirini s višom aktivnošću SOD imaju veću aktivnost CAT, dok analozi SOD imaju manje od 1 posto prirodne aktivnosti CAT.
Dio Mn oponašatelja SOD-a naizmjenično se reducira i oksidira u reakciji mutageneze s O2- koja mijenja svoje valentno stanje iz Mn(III) u Mn(II), vrlo slično prirodnom SOD-u. O2-proces dismutacije MnP sastoji se od dva koraka u kojima se Mn središte mijenja između Mn(III) i Mn(II) kruži između Mn(II). U prvom koraku, Mn(III) se reducira redukcijom O2- kako bi se proizveli Mn(II) i O2, što se smatra korakom koji ograničava brzinu. Drugi korak je oksidacija Mn(II) pomoću O2- kako bi se stvorio H2O2 i regenerirao Mn(III) porfirin. Ovaj katalitički ciklus je jasno reguliran redoks potencijalom metalnih mjesta. antioksidacijska učinkovitost MnP in vivo ovisi o njihovoj bioraspoloživosti, tj. tkivnoj, staničnoj i substaničnoj distribuciji, te prirodi n-piridilnih supstituenata, koji mogu modificirati njihov naboj, veličinu, oblik i lipofilnost.
Oponašatelji SOD-a temeljeni na Mnp-u dizajnirani su za simulaciju kinetike i termodinamike SOD enzima tijekom katalize O2-katabolizma. Otkako je Irwin Fridovich prvi put razvio MnP kao potencijalne oponašatelje SOD 1994. godine, niz MnP je sintetiziran kao stanični redoks regulator. Prvi spojevi olova na bazi MnP bili su kationski porfirin Mn(III) u tetragonalnom (N-metilpiridinij-2-il) porfirinu (MnTM-2-PyP5 plus, AEOL10112), kao i Mn(III) u tetragonalnom (N-metilpiridinij-4-il) porfirinu (MnTM-4-PyP5 plus) i anionskom porfirinu Mn(III) u tetragonalnom (4-benzojeva kiselina) porfirinu (MnTBAP{{14} }, AEOL10201) (serija AEOL tvrtke Aeolus Pharmaceuticals). U sljedećem koraku razvoja lijeka, etil analog Mn(III) mezo-tetrakis(n-etilpiridin-2-il)porfirin (MnTE-2-PyP5 plus, AEOL10113, BMX-010) je sintetizirani. U usporedbi s MnTM-2-PyP5 plus, MnTE-2-PyP5 plus ima veći volumen, što smanjuje njegovu interakciju s nukleinskim kiselinama, a time i njegovu toksičnost. Stoga, MnTE-2-PyP5 plus postaje učinkovit sintetski mimetik SOD i učinkovit čistač ONOO. Mn(III) mezo-tetrakis(1,3-dietilimidazol-2-il)porfirin (MnTDE{ {34}}ImP5 plus, AEOL 10150) strukturno se razlikuje od MnTE-2-PyP5 plus sa supstitucijom bočnog lanca imidazola. MnTDE -2-ImP5 plus ima sličnu kinetiku i termodinamiku kao MnTE-2-PyP5 plus , ali je veći i stoga ima različitu bioraspoloživost.
Kasniji su istraživači potvrdili vezu između lipofilnosti MnP i njegove biološke aktivnosti. Lipofilniji mimici SOD bili su učinkoviti pri nižim koncentracijama, dok su manje lipofilni mimici SOD bili učinkoviti samo pri koncentracijama višim od 10 μM. Stoga je sljedeća faza razvoja MnP lijeka povećanje lipofilnosti za proizvodnju Mn(III) mezo-tetramernih (n-n-heksilpiridin-2-il)porfirina (mntnhexx -2-PyP5 plus) i smanjenje toksičnosti uz održavanje lipofilnosti za proizvodnju Mn(III) mezo-tetramernih (n-n-butoksi etil piridin-2-il)porfirina (mntnbye -2- PyP5 plus, BMX-001).MnTnHex{{14 }}PyP5 plus dobio je mnogo pozornosti jer je znatno lipofilniji od MnTE-2-PyP5 plus dok ima istu katalitičku aktivnost prema O2- i ONOO-. Zbog svoje jake lipofilnosti, MnTnHex-2-PyP5 plus se distribuira u sve organe na najvišoj razini i nakuplja u mitohondrijima bolje od većine drugih analoga; njegova je toksičnost također smanjena zbog njegovih micelarnih svojstava. MnTnHex-PyP5 plus ima bolje terapeutske mogućnosti od MnTE-2-PyP5 plus zbog svoje visoke bioraspoloživosti. Do danas se nekoliko MnP-ova, uključujući MnTE-2-PyP5 plus i MnTnbuoy -2- pyp5 plus, ispituje u kliničkim ispitivanjima za rak i nekancerozne bolesti.
Nekoliko kationskih MnP je proučavano u različitim modelima oštećenja bubrega. Prethodne studije su izvijestile da MnTM-4-PyP5 plus smanjuje tubulointersticijsku ozljedu kod I/R ozljede inhibicijom apoptoze i proupalnih citokina. Park i sur. pokazalo je da dugotrajna primjena MnTM-4-PyP5 plus ublažava fibrozu bubrega. Isti su istraživači potom demonstrirali renoprotektivni mehanizam MnTM-4-PyP5 plus koristeći UUO miševe. Otkrili su da smanjuje ROS i sprječava primarno produljenje cilija inhibicijom fosforiliranih ERK, p21 i Sec8 i Sec10, članova citosolnog kompleksa. Drugi MnP, MnTnHex-2-PyP5 plus, također je štitio od oštećenja I/R bubrega inducirajući proizvodnju podjedinice ATP sintaze. Slično, MnTE-2-PyP5 plus, MnTM-4- PyP5 plus ili MnTM-2-PyP5 plus također mogu spriječiti štetne učinke povezane s AKI uzrokovanom sepsom i dijabetičkom nefropatijom.
Standardizirani Cistanche
Spojevi MnTBAP3- izvorno su razvijeni kao stabilni i učinkoviti anionski oponašači SOD, ali kasnije nije razjašnjena aktivnost MnTBAP3- slična SOD-u niti mačja. mnTBAP3- je neučinkovit zbog svoje loše kinetike i termodinamike; negativni naboj čini ovaj spoj kompatibilnim s negativno nabijenim deprotoniranim proteinima cisteinom kako bi ga odbio. Stoga su Rebouas i sur. zaključili su da čisti MnTBAP3- ne može djelovati u interakciji s proteinskim cisteinom niti katalizirati aberaciju H2O2 u vodenom mediju. Zaključili su da se MnTBAP3- često neprikladno opisuje kao SOD i mimetik mačaka te da se njegovi terapeutski učinci netočno pripisuju aktivnosti sličnoj SOD. Nadalje, čisti MnTBAP3- može djelomično smanjiti ONOO-, ali samo kada se primjenjuje u visokim koncentracijama.
Uloga MnTBAP3- u različitim modelima bubrežne bolesti. Zahmatkesh i sur. pokazalo je da je ishemijska primjena MnTBAP3- spriječila oštećenje I/R bubrega bez promjene razina NOx u plazmi. Stoga su zaključili da je MnTBAP3 - čistač NO, a njegovo djelovanje može biti posredovano inhibicijom proizvodnje ONOO. Slično, MnTBAP3 - smanjuje nefrotoksičnost izazvanu cisplatinom povećanjem HO-1 i smanjenjem nitrativnog stresa. Drugi su istraživači izvijestili da u životinjskim modelima oštećenja bubrežnih tubula izazvanih albuminom i aldosteronom, MnTBAP3- smanjuje proizvodnju ROS-a i mitohondrijsku disfunkciju inhibicijom upale NLR obitelji pirin strukturne domene 3 (NLRP3) i naknadnim oslobađanjem pro- upalne citokine. MnTBAP3- također sprječava tubulointersticijsku fibrozu i mitohondrijsku disfunkciju smanjenjem taloženja komponenti izvanstaničnog matriksa (uključujući fibronektin, kolagen I i kolagen III) u 5/6 nefrektomiranih miševa.
3. Manganosalens
Salenski spojevi koji sadrže Mn(III), EUK serija (EUK serija tvrtke Eukarion), su Mn kompleksi sa semicikličkim ligandima salen. imaju katalitičke aktivnosti SOD, CAT i peroksidaze, a mehanizam djelovanja im je sličan metaloporfirinima. pokazalo se da EUK spojevi čiste O2- i H2O2 reagiraju s ONOO- i vjerojatno s lipidnim peroksidima. Mn(III) saleni imaju umjerenu aktivnost sličnu busenu, dok Mn(II) ciklički poliamini i Mn(III) porfirini imaju veću aktivnost sličnu busenu. Prototip salen Mn kompleksa (EUK-8) i modificirani mimici CAT (EUK-134 i EUK-189) učinkoviti su u širokom rasponu modela bolesti, uključujući bolest bubrega.
U bubregu je provedeno nekoliko eksperimenata s EUK-8 i EUK-134. EUK-134 je spriječio bubrežnu disfunkciju i tubulointersticijsku ozljedu smanjenjem oksidativnog i nitrozativnog stresa kod bubrežne I/R ozljede. U proksimalnim tubularnim stanicama bubrega, EUK-134 je značajno poboljšao vitalnost stanica i smanjio staničnu smrt izazvanu parakvatom smanjenjem proizvodnje O2-- i OH. eUK-8 oslabio je ozljedu bubrega izazvanu lipopolisaharidima (LPS) izazvanu endotoksinom i odgođenu hipotenziju, a EUK-134 je također spriječio smanjenje bubrežnog protoka krvi izazvano lipidnim polisaharidima, što je bilo povezano sa smanjenjem nitrotirozilacije proteina u bubregu. U in vitro modelu CKD, izloženost endotelnih stanica serumu bolesnika s uremicom smanjila je ekspresiju međustanične adhezijske molekule (ICAM) -1 i povećala fosforilaciju p38 mitogen-aktivirane protein kinaze (p38MAPK)-NF-κB signalizacije, dok Liječenje EUK-118 i EUK-134 značajno je smanjilo intracelularni ROS i ekspresiju fosforiliranog p38MAPK-NF- κB.
Ekstrakt cistanče
4. Nitroksidi
Dušikovi oksidi, uključujući tempol i Mito-TEMPO, druga su klasa SOD mimetika na bazi nemetala. tempol (4-hidroksi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-n-oksi) je redoks ciklički dušikov oksid topiv u vodi s aktivnošću sličnom busenu i O{{13} } aktivnost čišćenja. tempol je jedna od najzaštitnijih stanica i tkiva od ROS-a, ali ne može održati značajan metabolizam dulje od nekoliko sati zbog brze izmjene između dušikovih oksida, hidroksilamina i oksi amonijevih kationa. Do danas su nefroprotektivni učinci aspartata dokazani u brojnim eksperimentalnim studijama u raznim bubrežnim bolestima, posebice hipertenziji i dijabetičkoj nefropatiji. U modelima bubrežne I/R ozljede i AKI izazvanog LPS-om, predtretman tempolom smanjuje bubrežnu disfunkciju i smanjuje ROS. Smanjenje aktivnosti SOD u dijabetičkoj nefropatiji široko je prepoznato u prethodnim eksperimentima, a kod dijabetičke nefropatije, liječenje tempolom obnavlja bubrežnu funkciju i aktivnost antioksidativnih enzima kao što su SOD i GPx. Ti su se učinci pripisivali poboljšanoj endotelnoj funkciji, smanjenoj bubrežnoj vaskularnoj rezistenciji povezanoj s ekspresijom HO-1 i pojačanoj ekspresiji prolaznog receptorskog potencijala kationskog kanala člana 6 podfamilije C (TRPC6). U skladu s rezultatima eksperimenata dijabetičke nefropatije, bubrežna aktivnost SOD bila je povišena, a lipidna peroksidacija i aktivnost peroksidaze bile su značajno smanjene kod pretilih, dijabetičkih i hipertenzivnih ZSF1 štakora liječenih tenzijom.
Budući da hipertenzija i bubrežna vazokonstrikcija ovise o O2--u, biološki učinci tempola na endotelnu funkciju opsežno su proučavani na različitim životinjskim modelima hipertenzije. U životinjskim modelima hipertenzije (npr. štakori sa spontanom hipertenzijom i štakori s hipertenzijom na fruktozu), liječenje tempolom snizilo je srednji arterijski tlak smanjenjem bubrežnih simpatičkih odgovora, povećanjem aktivnosti renina u plazmi i povećanjem medularnog krvotoka i izlučivanja natrija. Nishiyama i sur. također je pokazao da u modelu hipertenzije ovisne o soli, tempol štiti glomerule inhibiranjem MAPK i NOX signalizacije od ozljeda. Drugi model kronične bubrežne hipoksije koji koristi tehniku hipertenzije dva bubrega s jednim stezanjem smanjio je ekspresiju SOD1, osobito u tubulointersticijskoj regiji, što je bilo povezano s povišenim TNF-. U modelu bubrežne vaskularne hipertenzije, liječenje Tempolom ublažilo je tubulointersticijsku ozljedu i smanjilo infiltraciju makrofaga. Kronična infuzija ANG II također je bila povezana s opsežnom fibrozom bubrega, što je dokazano povećanjem NOX i inhibicijom SOD. U kroničnom Ang II infuzijskom modelu hipertenzivne nefropatije, kombinirano liječenje inhibitorom NADPH i tempolom inhibiralo je ekspresiju TGF- 1 i povezani fibrozni odgovor. U skladu s kroničnom infuzijom Ang II, 5/6 nefrektomirani miševi imali su niže regulirane SOD1 i SOD2, povišeni NOX i povišen atrijski tlak i nitrotirozin, dok je liječenje tempolom poboljšalo hipertenziju i povećalo razine metabolita NO u urinu.
Mito-TEMPO, SOD mimetik usmjeren na mitohondrije, dušikov je oksid povezan s kationom trifenilfosfonija koji potiče 1000-struku akumulaciju u mitohondrijskom matriksu. Mito-TEMPO obnavlja funkciju mitohondrija bubrega i ublažava AKI izazvanu sepsom smanjenjem mitohondrijske oksidacije stres i povećanje aktivnosti Mn-SOD. Mito-TEMPO također sprječava AKI izazvanu sepsom obnavljanjem mitohondrijske funkcije, inhibicijom aktivacije inflamasoma NLRP3 i apoptoze kako bi se spriječilo oštećenje tubula izazvano aldosteronom. Osim toga, mitohondrijska disfunkcija, razine upalnih citokina, oksidativni stres i stres endoplazmatskog retikuluma bili su uključeni u bubrežnu fibrozu izazvanu 5/6 nefrektomijom, a Mito-TEMPO je ublažio tubulointersticijsku fibrozu ublažavanjem upale bubrega, mitohondrijske disfunkcije i stresa endoplazmatskog retikuluma. Osim toga, u modelu nefrektomije 5/6, pindolol sulfat je pojačao bubrežnu fibrozu i smanjio bubrežnu funkciju aktiviranjem NOX i RhoA/RhoA-srodnih kinaznih puteva (ROCK); Mito-TEMPO ili tempol smanjili su NOX u prsnoj aorti i povećali SOD1 i SOD2 u modelu nefrektomije 5/6.
Herba Cistanche
U ovom pregledu raspravljamo o ulozi antioksidativnih enzima i novim dokazima o renoprotektivnoj ulozi katalitičkih antioksidansa u bubrežnoj bolesti. Katalitički antioksidansi, posebice mimetici specifičnih oksidoreduktaza kao što su SOD, CAT i GPx, pokazali su terapijske prednosti u eksperimentalnim modelima različitih bubrežnih bolesti. Iako su ti spojevi pokazali zaštitne učinke protiv ROS in vitro i in vivo modela oksidativnog stresa, njihova praktična primjena u bubrežnim bolestima ostaje vrlo izazovna. Stoga su potrebna daljnja klinička ispitivanja kako bi se procijenila učinkovitost i toksičnost katalitičkih antioksidansa kod ljudi i potvrdila njihova klinička primjena kod bubrežnih bolesti. Nadamo se da će ovo biti korisno u razvoju katalitičkih antioksidansa za razne bubrežne bolesti.
Cistancheje tradicionalna kineska medicinska biljka koja se stoljećima koristi za poboljšanje funkcije bubrega i liječenje poremećaja povezanih s bubrezima. Utvrđeno je da njegovi aktivni spojevi, uključujući ehinakozid, akteozid i feniletanoidne glikozide, posjeduju antioksidativna svojstva. Antioksidativno djelovanje Cistanche prvenstveno je posljedica njegove sposobnosti hvatanja slobodnih radikala i smanjenja oksidativnog stresa koji može uzrokovati oštećenje stanica i pridonijeti razvoju bolesti bubrega.
Štoviše, nedavne studije su pokazale da Cistanche može djelovati kao katalitički antioksidans u bubrezima. To znači da može potaknuti proizvodnju endogenih antioksidansa, poput glutationa i superoksid dismutaze, koji mogu učinkovitije neutralizirati slobodne radikale. Taj se proces naziva prooksidativnim učinkom i utvrđeno je da poboljšava antioksidativni obrambeni sustav u bubrezima, smanjujući rizik od oštećenja uzrokovanog oksidativnim stresom.
Osim toga, pokazalo se da Cistanche poboljšava bubrežni protok krvi i oksigenaciju, što može dodatno spriječiti oksidativni stres i poboljšati cjelokupno zdravlje bubrega. Stoga, uključivanje Cistanche kao komplementarne terapije konvencionalnim tretmanima za bubrežnu bolest može pomoći u promicanju funkcije bubrega, spriječiti daljnje oštećenje i moguće odgoditi napredovanje bubrežne bolesti. Potrebna su daljnja istraživanja kako bi se u potpunosti razumjeli antioksidativni mehanizmi Cistanche u bubrezima i kako bi se istražile njegove potencijalne terapijske primjene.
Reference
86. Giustarini, D.; Dalle-Donne, I.; Tsikas, D.; Rossi, R. Oksidativni stres i ljudske bolesti: podrijetlo, veza, mjerenje, mehanizmi i biomarkeri. krit. Rev. Clin. Laboratorija. Sci. 2009, 46, 241–281.
87. Kurutas, EB Važnost antioksidansa koji igraju ulogu u staničnom odgovoru protiv oksidativnog/nitrozativnog stresa: trenutno stanje. Nutr. J. 2016, 15, 71.
89. Haber, A.; Gross, Z. Katalitička antioksidativna terapija metalodrugima: Lekcije iz metalokorola. Chem. Komun. 2015, 51, 5812–5827.
90. Patel, M.; Day, BJ Metalloporphyrin Klasa terapijskih katalitičkih antioksidansa. Trends Pharmacol. Sci. 1999, 20, 359–364.
90. Pasternac, RF; Halliwell, B. Aktivnosti superoksid dismutaze željeznog porfirina i drugih kompleksa željeza. J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 1026–1031.
92. Batinić-Haberle, I.; Spasojević, I.; Hambright, P.; Benov, L.; Crumbliss, AL; Fridovich, I. Odnos između redoks potencijala, konstanti disocijacije protona pirolnih dušika i in vivo i in vitro superoksidne dismutirajuće aktivnosti mangana(III) i željeza(III) porfirina topivih u vodi. Inorg. Chem. 1999, 38, 4011–4022.
93. Batinić-Haberle, I.; Rebouças, JS; Spasojević, I. Oponašatelji superoksid dismutaze: kemija, farmakologija i terapijski potencijal. Antioksid. Redox signal. 2010, 13, 877–918.
93. Bonetta, R. Potencijalne terapijske primjene MnSOD-a i SOD-mimetika. Kemija 2018, 24, 5032–5041.
94. Aston, K.; Rath, N.; Naik, A.; Slomczynska, U.; Schall, OF; Riley, DP Računalno potpomognuti dizajn (CAD) Mn(II) kompleksa: mimetici superoksid dismutaze s katalitičkom aktivnošću koja premašuje prirodni enzim. Inorg. Chem. 2001., 40, 1779–1789.
95. Riley, DP; Lennon, PJ; Neumann, WL; Weiss, RH Prema racionalnom dizajnu oponašanja superoksid dismutaze: mehaničke studije za razjašnjenje učinaka supstituenata na katalitičku aktivnost makrocikličkih kompleksa mangana (II). J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 6522-6528.
96. Golden, TR; Patel, M. Katalitički antioksidansi i neurodegeneracija. Antioksid. Redox signal. 2009, 11, 555–570.
97. Cuzzocrea, S.; Mazzon, E.; Dugo, L.; Serraino, I.; Di Paola, R.; Britti, D.; De Sarro, A.; Pierpaoli, S.; Caputi, A.; Masini, E.; et al. Uloga superoksida u nefropatiji izazvanoj gentamicinom kod štakora. Eur. J. Pharmacol. 2002, 450, 67–76.
99. Miriyala, S.; Spasojević, I.; Tovmasyan, A.; Salvemini, D.; Vujasković, Z.; St Clair, D.; Batinic-Haberle, I. Mangan superoksid dismutaza, MnSOD, i njegovi mimici. Biochim. Biophys. Acta 2012, 1822, 794–814.
99. Azadmanesh, J.; Borgstahl, GEO Pregled katalitičkog mehanizma ljudske mangan superoksid dismutaze. Antioksidansi 2018, 7, 25.
100. Soldevila-Barreda, JJ; Sadler, PJ Pristupi dizajnu katalitičkih metalnih lijekova. Curr. Opin. Chem. Biol. 2015, 25, 172–183.
101. Batinić-Haberle, I.; Rajić, Z.; Tovmasyan, A.; Reboucas, JS; Da, X.; Leong, KW; Rosište, MW; Vujasković, Z.; Benov, L.; Spasojević, I. Različite funkcije kationskih Mn(III) N-supstituiranih piridilporfirina, prepoznatih kao oponašatelji SOD. Slobodan Radić. Biol. Med. 2011, 51, 1035–1053.
102. Tovmasyan, A.; Sheng, H.; Weitner, T.; Arulpragasam, A.; Lu, M.; Warner, DS; Vujasković, Z.; Spasojević, I.; Batinic-Haberle, I. Dizajn, mehanizam djelovanja, bioraspoloživost i terapeutski učinci redoks modulatora na bazi porfirina. Med. Princ. Vježbajte. 2013, 22, 103–130.
103. Batinić-Haberle, I.; Tovmasyan, A.; Spasojević, I. Obrazovni pregled kemije, biokemije i terapijskih aspekata Mn porfirina—od dismutacije superoksida do putova vođenih H2O2-. Redox Biol. 2015, 5, 43–65.
104. Leu, D.; Spasojević, I.; Nguyen, H.; Deng, B.; Tovmasyan, A.; Weiner, T.; Sampaio, RS; Batinić-Haberle, I.; Huang, TT Bioraspoloživost središnjeg živčanog sustava i zaštita od zračenja normalne hipokampalne neurogeneze lipofilnim mimikom superoksid dismutaze na bazi Mn porfirina, MnTnBuOE-2-PyP(5). Redox Biol. 2017., 12, 864–871.
106. Faulkner, KM; Liočev, SI; Fridovich, I. Stabilni Mn(III) porfirini oponašaju superoksid dismutazu in vitro i zamjenjuju je in vivo. J. Biol. Chem. 1994, 269, 23471-23476.
107. Spasojević, I.; Chen, Y.; Noel, TJ; Fan, P.; Zhang, L.; Rebouças, JS; St Clair, DK; Batinić-Haberle, I. Farmakokinetika snažnog redoks-modulatora manganskog porfirina, MnTE-2-PyP(5 plus ), u plazmi i glavnim organima B6C3F1 miševa. Slobodan Radić. Biol. Med. 2008, 45, 943–949.
107. Batinić-Haberle, I. Manganovi porfirini i srodni spojevi kao oponašatelji superoksid dismutaze. Metode Enzymol. 2002., 349, 223–233.
108. Tovmasyan, A.; Reboucas, JS; Benov, L. Jednostavni biološki sustavi za procjenu aktivnosti oponašatelja superoksid dismutaze. Antioksid. Redox signal. 2014, 20, 2416–2436.
109. Gad, SC; Sullivan, DW, Jr.; Spasojević, I.; Mujer, CV; Španjolski sat, CB; Crapo, JD Neklinička sigurnost i toksikokinetika MnTnBuOE-2-PyP5 plus (BMX-001). Int. J. Toxicol. 2016, 35, 438–453.
110. Saba, H.; Batinić-Haberle, I.; Munusamy, S.; Mitchell, T.; Lichti, C.; Megyesi, J.; MacMillan-Crow, LA Manganov porfirin smanjuje ozljedu bubrega i oštećenje mitohondrija tijekom ishemije/reperfuzije. Slobodan Radić. Biol. Med. 2007., 42, 1571–1578.
111. Batinić-Haberle, I.; Tome, ME Regulacija tiola pomoću Mn porfirina, općenito poznatih kao oponašatelji SOD. Redox Biol. 2019, 25, 101139.
112. Batinić-Haberle, I.; Tovmasyan, A.; Spasojević, I. Mn Redoks-aktivni lijekovi na bazi porfirina: različiti učinci kao terapeutici raka i zaštitnici normalnog tkiva od oksidativnih oštećenja. Antioksid. Redox signal. 2018, 29, 1691–1724.
113. Liang, HL; Hilton, G.; Mortensen, J.; Regner, K.; Johnson, CP; Nilakantan, V. MnTMPyP, SOD mimetik koji propušta stanice, smanjuje oksidativni stres i apoptozu nakon bubrežne ishemije-reperfuzije. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2009, 296, F266-F276.
114. Mortensen, J.; Shames, B.; Johnson, CP; Nilakantan, V. MnTMPyP, mimetik superoksid dismutaze/katalaze, smanjuje upalne indekse kod ishemijske akutne ozljede bubrega. upaliti. Res. 2011, 60, 299–307.
115. Kim, J.; Seok, YM; Jung, KJ; Park, KM Reaktivne vrste kisika/oksidativni stres doprinose napredovanju fibroze bubrega nakon prolazne ishemijske ozljede kod miševa. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2009, 297, F461-F470.
116. Kim, JI; Kim, J.; Jang, HS; Ne, MR; Lipschutz, JH; Park, KM Smanjenje oksidativnog stresa tijekom oporavka ubrzava normalizaciju primarne duljine cilija koja je promijenjena nakon ishemijske ozljede u mišjim bubrezima. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2013, 304, F1283-F1294.
118. Han, SJ; Jang, HS; Kim, JI; Lipschutz, JH; Park, KM Unilateralna nefrektomija izdužuje primarne cilije u preostalom bubregu putem reaktivnih vrsta kisika. Sci. Rep. 2016, 6, 22281.
118. Wang, Z.; Holthoff, JH; Seely, KA; Pathak, E.; Spencer, HJ, III; Gokden, N.; Mayeux, PR Razvoj oksidativnog stresa u peritubularnom kapilarnom mikrookruženju posreduje sepsom induciranim bubrežnim mikrocirkulacijskim zatajenjem i akutnom ozljedom bubrega. Am. J. Pathol. 2012, 180, 505–516.
119. Wang, W.; Jittikanont, S.; Falk, SA; Li, P.; Feng, L.; Gengaro, PE; Poole, BD; Bowler, RP; Dan, BJ; Crapo, JD; et al. Interakcija između dušikovog oksida, reaktivnih kisikovih vrsta i antioksidansa tijekom akutnog bubrežnog zatajenja povezanog s endotoksemijom. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2003, 284, F532-F537.
120. Khan, I.; Batinić-Haberle, I.; Benov, LT Učinak snažnog redoks-moduliranja manganskog porfirina, MnTM-2-PyP, na Na( plus )/H( plus ) izmjenjivače NHE-1 i NHE-3 kod štakora s dijabetesom. Redox Rep. 2009, 14, 236–242.
121. Ali, DK; Oriowo, M.; Tovmasyan, A.; Batinić-Haberle, I.; Benov, L. Kasna primjena SOD-a na bazi mangana porfirina povećava dijabetičke komplikacije. Redox Biol. 2013, 1, 457–466.
122. Dan, BJ; Shawen, S.; Liočev, SI; Crapo, JD Mimetik metaloporfirin superoksid dismutaze štiti od ozljede endotelnih stanica izazvane parakvatom, in vitro. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1995., 275, 1227–1232.
123. Tovmasyan, A.; Maia, CG; Weitner, T.; Carballal, S.; Sampaio, RS; Lieb, D.; Ghazaryan, R.; Ivanović-Burmazović, I.; FerrerSueta, G.; Radi, R.; et al. Sveobuhvatna procjena aktivnosti nalik na katalazu različitih klasa redoks-aktivnih terapeutika. Slobodan Radić. Biol. Med. 2015, 86, 308–321.
124. Rebouças, JS; Spasojević, I.; Batinić-Haberle, I. Čisti mangan(III) 5,10,15,20-tetrakis(4-benzojeva kiselina)porfirin (MnTBAP) nije imitator superoksid dismutaze u vodenim sustavima: slučaj strukture - Odnos aktivnosti kao mehanizam čuvara u eksperimentalnoj terapeutici i biologiji. J. Biol. Inorg. Chem. 2008, 13, 289–302.
126. Batinić-Haberle, I.; Cuzzocrea, S.; Rebouças, JS; Ferrer-Sueta, G.; Mazzon, E.; Di Paola, R.; Radi, R.; Spasojević, I.; Benov, L.; Salvemini, D. Čisti MnTBAP selektivno čisti peroksinitrit umjesto superoksida: Usporedba čistih i komercijalnih uzoraka MnTBAP s MnTE-2-PyP u dva modela ozljede uzrokovane oksidativnim stresom, SOD-specifični model Escherichie coli i pleuritis izazvan karagenanom. Slobodan Radić. Biol. Med. 2009, 46, 192–201.
127. Zahmatkesh, M.; Kadkhodaee, M.; Moosavi, SM; Jorjani, M.; Kajbafzadeh, A.; Goleštani, A.; Ghaznavi, R. Korisni učinci MnTBAP-a, čistača reaktivnih vrsta širokog spektra, kod renalne ishemije/reperfuzijske ozljede štakora. Clin. Exp. Nefrol. 2005., 9, 212–218.
128. Zahmatkesh, M.; Kadkhodaee, M.; Arap, HA; Shams, S. Učinci ko-administracije inhibitora iNOS sa čistačem reaktivnih vrsta širokog spektra kod renalne ishemije/reperfuzijske ozljede štakora. Nefron. Exp. Nefrol. 2006, 103, e119-e125.
128. Pan, H.; Shen, K.; Wang, X.; Meng, H.; Wang, C.; Jin, B. Zaštitni učinak metaloporfirina protiv ozljede bubrega izazvane cisplatinom u miševa. PLoS ONE 2014, 9, e86057.
129. Zhuang, Y.; Yasinta, M.; Hu, C.; Zhao, M.; Ding, G.; Bai, M.; Yang, L.; Ni, J.; Wang, R.; Jia, Z.; et al. Mitohondrijska disfunkcija uzrokuje aktivaciju upale NLRP3 induciranu albuminom i oštećenje bubrežnih tubula. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2015, 308, F857–F866.
130. Bi, X.; Wang, J.; Liu, Y.; Wang, Y.; Ding, W. Liječenje MnTBAP-om ublažava bubrežnu ozljedu izazvanu aldosteronom reguliranjem mitohondrijske disfunkcije i NLRP3 inflammasomskog signaliziranja. Am. J. Transl. Res. 2018, 10, 3504–3513.
131. Yu, J.; Mao, S.; Zhang, Y.; Gong, W.; Jia, Z.; Huang, S.; Zhang, A. MnTBAP terapija ublažava fibrozu bubrega kod miševa s 5/6 nefrektomijom. Oksid. Med. Ćelija. Longev. 2016, 2016, 7496930.
132. Baudry, M.; Etienne, S.; Bruce, A.; Palucki, M.; Jacobsen, E.; Malfroy, B. Salen-manganski kompleksi oponašaju superoksid dismutazu. Biochem. Biophys. Res. Komun. 1993, 192, 964–968.
133. Doctrow, SR; Huffman, K.; Marcus, CB; Musleh, W.; Bruce, A.; Baudry, M.; Malfroy, B. Salen-manganski kompleksi: kombinirani oponašatelji superoksid dismutaze/katalaze sa širokom farmakološkom učinkovitošću. Adv. Pharmacol. 1997., 38, 247–269.
134. Gianello, P.; Saliez, A.; Bufkens, X.; Pettinger, R.; Misseleyn, D.; Hori, S.; Malfroy, B. EUK-134, sintetička superoksid dismutaza i mimetik katalaze, štiti bubrege štakora od oštećenja izazvanih ishemijom-reperfuzijom. Transplantacija 1996, 62, 1664–1666.
135. Chatterjee, PK; Patel, NS; Kvale, EO; Brown, PA; Stewart, KN; Mota-Filipe, H.; Sharpe, MA; Di Paola, R.; Cuzzocrea, S.; Thiemermann, C. EUK-134 Smanjuje bubrežnu disfunkciju i ozljede uzrokovane oksidativnim i nitrozativnim stresom bubrega. Am. J. Nephrol. 2004., 24, 165–177.
137. Samai, M.; Sharpe, MA; Gard, PR; Chatterjee, PK Usporedba učinaka mimetika superoksid dismutaze EUK-134 i Tempola na nefrotoksičnost izazvanu parakvatom. Slobodan Radić. Biol. Med. 2007., 43, 528–534.
137. McDonald, MC; d'Emmanuele di Villa Bianca, R.; Wayman, NS; Pinto, A.; Sharpe, MA; Cuzzocrea, S.; Chatterjee, PK; Thiemermann, C. Mimetik superoksidne dismutaze s aktivnošću katalaze (EUK-8) smanjuje ozljedu organa kod endotoksičnog šoka. Eur. J. Pharmacol. 2003, 466, 181–189.
138. Magder, S.; Parthenis, DG; Ghouleh, IA Očuvanje bubrežnog protoka krvi pomoću antioksidansa EUK-134 u svinja tretiranih LPS-om. Int. J. Mol. Sci. 2015, 16, 6801–6817.
140. Vera, M.; Torramade-Moix, S.; Martin-Rodriguez, S.; Slučajevi, A.; Cruzado, JM; Rivera, J.; Escolar, G.; Palomo, M.; Diaz-Ricart, M. Antioksidativne i protuupalne strategije temeljene na jačanju aktivnosti glutation peroksidaze sprječavaju endotelnu disfunkciju kod kronične bubrežne bolesti. Ćelija. Physiol. Biochem. 2018, 51, 1287–1300.
140. Krišna, MC; Grahame, DA; Samuni, A.; Mitchell, JB; Russo, A. Oksoamonijev kation intermedijer u dismutaciji superoksida kataliziranoj nitroksidom. Proc. Natl. Akad. Sci. SAD. 1992., 89, 5537–5541.
141. Wilcox, CS; Pearlman, A. Kemija i antihipertenzivni učinci tempola i drugih nitroksida. Pharmacol. Rev. 2008, 60, 418–469.
142. Chatterjee, PK; Cuzzocrea, S.; Brown, PA; Zacharowski, K.; Stewart, KN; Mota-Filipe, H.; Thiemermann, C. Tempol, membranski propusni čistač radikala, smanjuje renalnu disfunkciju i ozljedu izazvanu stresom oksidansa kod štakora. Kidney Int. 2000, 58, 658–673.
143. Aksu, U.; Ergin, B.; Bezemer, R.; Kandil, A.; Milstein, DM; Demirci-Tansel, C.; Ince, C. Pročišćavanje reaktivnih kisikovih vrsta pomoću Tempola u akutnoj fazi bubrežne ishemije/reperfuzije i njezini učinci na oksigenaciju bubrega i razine dušikovog oksida. Intensive Care Med Exp 2015, 3, 57.
144. Leach, M.; Frank, S.; Olbrich, A.; Pfeilschifter, J.; Thiemermann, C. Smanjenje ekspresije bakar/cink superoksid dismutaze u bubrezima štakora s endotoksičnim šokom: Učinci superoksidnog anionskog hvatača radikala, Tempol, na ozljedu organa. Br. J. Pharmacol. 1998, 125, 817–825.
145. Nassar, T.; Kadery, B.; Lotan, C.; Da'as, N.; Kleinman, Y.; Haj-Yehia, A. Učinci superoksid dismutaze-mimetičkog spoja Tempol na endotelnu disfunkciju u streptozotocinom induciranih dijabetičkih štakora. Eur. J. Pharmacol. 2002., 436, 111–118.
146. Rodriguez, F.; Lopez, B.; Perez, C.; Fenoy, FJ; Hernandez, I.; Stec, DE; Li Volti, G.; Salom, MG Kronično liječenje Tempolom smanjuje bubrežne hemodinamske učinke izazvane inhibitorom heme oksigenaze u štakora s dijabetesom Streptozotocin. Am. J. Physiol. Regul. Integrirati Comp. Physiol. 2011, 301, R1540-R1548.
148. Luan, J.; Li, W.; Han, J.; Zhang, W.; Gong, H.; Ma, R. Bubrežna zaštita in vivo primjene tempola kod štakora s dijabetesom izazvanih streptozotocinom. J. Pharmacol. Sci. 2012., 119, 167–176.
149. Rafikova, O.; Salah, EM; Tofovic, SP Renalni i metabolički učinci tempola u pretilih štakora ZSF1—određena uloga superoksida i vodikovog peroksida u dijabetičkoj ozljedi bubrega. Metabolizam 2008, 57, 1434–1444.
150. Šokoji, T.; Nishiyama, A.; Fujisawa, Y.; Hitomi, H.; Kiyomoto, H.; Takahashi, N.; Kimura, S.; Kohno, M.; Abe, Y. Reakcije bubrežnog simpatičkog živca na Tempol kod štakora sa spontanom hipertenzijom. Hipertenzija 2003, 41, 266–273.
150. Welch, WJ; Mendonca, M.; Blau, J.; Karber, A.; Dennehy, K.; Patel, K.; Lao, YS; José, PA; Wilcox, CS Antihipertenzivni odgovor na produženi Tempol kod štakora sa spontanom hipertenzijom. Kidney Int. 2005., 68, 179–187.
151. Onuma, S.; Nakanishi, K. Superoxide Dismutase Mimetic Tempol smanjuje krvni tlak povećanjem renalnog medularnog protoka krvi u štakora s hiperinzulinemijom i hipertenzijom. Metabolizam 2004, 53, 1305–1308.
152. Nishiyama, A.; Yoshizumi, M.; Hitomi, H.; Kagami, S.; Kondo, S.; Miyatake, A.; Fukunaga, M.; Tamaki, T.; Kiyomoto, H.; Kohno, M.; et al. SOD Mimetik Tempol ublažava ozljede glomerula i smanjuje aktivnost protein kinaze aktivirane mitogenom kod Dahl štakora osjetljivih na sol. J. Am. Soc. Nefrol. 2004., 15, 306–315.
153. Sin, D.; Kojima, I.; Inagi, R.; Matsumoto, M.; Fujita, T.; Nangaku, M. Kronična hipoksija pogoršava oštećenje bubrega supresijom Cu/Zn-SOD: proteomska analiza. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2008, 294, F62-F72.
154. Zhao, W.; Chen, SS; Chen, Y.; Ahokas, RA; Sun, Y. Fibroza bubrega kod štakora s hipertenzijom: uloga oksidativnog stresa. Am. J. Nephrol. 2008, 28, 548–554.
155. Vaziri, ND; Dicus, M.; Ho, ND; Boroujerdi-Rad, L.; Sindhu, RK Oksidativni stres i disregulacija superoksid dismutaze i NADPH oksidaze kod bubrežne insuficijencije. Kidney Int. 2003., 63, 179–185.
157. Trnka, J.; Blaikie, FH; Smith, RA; Murphy, MP Nitroksid usmjeren na mitohondrije reducira se u svoj hidroksilamin pomoću ubikinola u mitohondrijima. Slobodan Radić. Biol. Med. 2008., 44, 1406–1419.
157. Dikalov, S. Unakrsni razgovor između mitohondrija i NADPH oksidaza. Slobodan Radić. Biol. Med. 2011, 51, 1289–1301.
159. Patil, NK; Parajuli, N.; MacMillan-Crow, LA; Mayeux, PR Inaktivacija bubrežnih mitohondrijskih respiratornih kompleksa i mangan superoksid dismutaze tijekom sepse: Antioksidans usmjeren na mitohondrije ublažava ozljede. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2014, 306, F734-F743.
159. Ding, W.; Liu, T.; Bi, X.; Zhang, Z. Antioksidans Mito-Tempo usmjeren na mitohondrije štiti od bubrežne ozljede izazvane aldosteronom in vivo. Ćelija. Physiol. Biochem. 2017, 44, 741–750.
160. Liu, Y.; Wang, Y.; Ding, W.; Wang, Y. Mito-TEMPO ublažava bubrežnu fibrozu smanjenjem upale, mitohondrijske disfunkcije i stresa endoplazmatskog retikuluma. Oksid. Med. Ćelija. Longev. 2018, 2018, 5828120.
161. Chu, S.; Mao, X.; Guo, H.; Wang, L.; Li, Z.; Zhang, Y.; Wang, Y.; Wang, H.; Zhang, X.; Peng, W. Indoksil sulfat potencira endotelnu disfunkciju putem recipročne uloge za reaktivne kisikove vrste i RhoA/ROCK signalizaciju u 5/6 nefrektomiranih štakora. Slobodan Radić. Res. 2017, 51, 237–252.
1 Department of Internal Medicine, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul 06591, Korea; amorfati@catholic.ac.kr
2 Institut za starenje i metaboličke bolesti, Medicinski fakultet, Korejsko katoličko sveučilište, Seul 06591, Koreja