Dio Ⅱ: Biomarkeri akutne i kronične bolesti bubrega
Mar 13, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-pošta:audrey.hu@wecistanche.com
Napredak u identifikaciji ovih serumskih i urinarnih biomarkera koji predstavljaju zdravlje tubula naširoko je istražen u AKI i može nadopuniti serumski kreatinin za poboljšanje liječenja bolesnika. Biomarkeri mogu nadopuniti i pružiti mehanički kontekst porastu serumskog kreatinina i poboljšati kliničko liječenje bolesti bubrega u različitim okruženjima (Slika 4).
Rano otkrivanje subkliničke AKI nakon kardiokirurškog zahvata.—Kardiokirurgija je vodeći uzrok ishemijske AKI u hospitaliziranih pacijenata i snažno je povezana sa značajnim morbiditetom i mortalitetom. Međutim, kreatinin u serumu raste kasno u tijeku bolesti, 48-72 sata nakon operacije i ograničava mogućnost ranog otkrivanja i intervencije u ovim slučajevima AKI. Uzaludnost pokušaja liječenja bolesnika nakon prepoznavanja oštećenja bubrega na temelju serumskog kreatinina uspoređena je s početkom liječenja infarkta miokarda ili moždanog udara 48 sati nakon početka ishemije. Pretklinički modeli pokazali su globalne promjene u ekspresiji bubrežnih gena tijekom rane ishemijske ozljede (79, 80), uključujući proizvodnju proteina koji su od tada identificirani kao biomarkeri AKI (81). Korištenje ovih biomarkera može povećati kliničku sposobnost otkrivanja slučajeva ozljede bubrega, poboljšati stratifikaciju rizika i pružiti uvid u terapijske ciljeve (82). Pokazalo se da biomarkeri oštećenja bubrežnih tubula, uključujući IL-18, NGAL i KIM-1, izmjereni unutar 6 sati nakon kardiokirurškog zahvata, predviđaju rizik od AKI mnogo prije porasta kreatinina u serumu. Na primjer, najviši kvintili serumskog IL-18 unutar 6 sati nakon operacije bili su povezani sa sedmerostruko povećanim rizikom od AKI i kod odraslih i kod djece, u usporedbi s odgovarajućim najnižim kvintilima (83, 84). Slično tome, najviši kvintili NGAL-a u plazmi i KIM-a u urinu-1 povezani su s povećanim rizikom od razvoja AKI, u usporedbi s prvim kvintilom (prilagođeni OR 5,0, 95 posto CI: 1,6-15,3; prilagođeni OR 4,8, 95 posto CI : 1,6–14,6, redom) (40, 83).
cistanche biljka za liječenje kronične bolesti bubrega
Although serum creatinine returns to normal levels in many of these cases of AKI, the
burden on the kidneys may not be completely benign. For example, preclinical studies have
demonstrated the development and persistence of inflammation, renal fibrosis, abnormal
kidney gene expression profiles, and functional deficits after ischemic kidney injury, despite a
return of serum creatinine concentrations to normal values (85, 86). Accordingly, these
biomarkers of tubular injury were also associated with the severity and progression of AKI in
the postcardiac surgery setting. The highest quintile of urinary IL-18 predicted those who
progressed from early AKI (Acute Kidney Injury Network [AKIN] Stage 1) to more severe
stages of AKI (AKIN Stage 2 or 3) (adjusted OR 3.00, 95% CI: 1.25–7.25) and was
associated with duration of AKI >7 dana (prilagođeni OR 2,90, 95 posto CI: 1,80–4,68) (87, 88). Slično tome, oni s najvišim kvintilom NGAL-a u plazmi imali su gotovo osam puta veću vjerojatnost da će razviti progresivni AKI (OR 7,72, 95 posto CI: 2,65–22,49) u usporedbi s onima u prva dva kvintila. Najviši kvintil urinarnog KIM-1 također je bio povezan s duljim trajanjem AKI (prilagođeni OR 2,3, 95 posto CI: 1,51–3,53) (88). L-FABP je bio povezan s trajanjem AKI, a i četvrti i peti kvintil bili su povezani s dužim trajanjem AKI (prilagođeni OR 1,77, 95 posto CI: 1,17-2,67; prilagođeno OR 1,92, 95 posto CI: 1,26-2,93 , odnosno) (88).
Štoviše, ovi biomarkeri tubularne ozljede čak su pokazali potencijal da nagovijeste dugoročnu smrtnost nakon kardiokirurškog zahvata. Čak i u bolesnika bez AKI, najviši tertil IL-18 bio je povezan s povećanim rizikom od smrtnosti tijekom srednjeg vremena praćenja od 3.0 godine [interkvartilni raspon (IQR) 2,2 do 3,6] u usporedbi s prvim tertilom [prilagođeni omjer rizika (HR) 1,23, 95 posto CI: 1,02–1,48]. Taj je učinak bio pojačan kod ispitanika s perioperativnom AKI (prilagođeni HR 3,16, 95 posto CI: 1,53–6,53) (89). Slično, najviši tertil perioperativnog urinarnog KIM-1 bio je povezan s povećanom smrtnošću (prilagođeni HR 1,83, 95 posto CI: 1,44–2,33) u onih koji nisu razvili AKI kao i u onih koji su razvili AKI (prilagođeni HR 2,01, 95 posto CI: 1,31–3,1) (89). Ovi nalazi mogu biti posebno kritični jer je povezanost troponina sa smrtnošću, zajedno s njegovom tkivnom specifičnošću, bila važna komponenta njegove ugradnje u dijagnozu infarkta miokarda (90). Međutim, s obzirom na dugu latenciju između epizode ozljede bubrega i smrtnosti, za razliku od infarkta miokarda, može biti teško odrediti uzročnost. Unatoč tome, ovi podaci sugeriraju da oporavak razine kreatinina u serumu možda neće obuhvatiti zaostalu ozljedu i fibrozu unutar bubrega koje predisponiraju povećani morbiditet i mortalitet. Nedavni dokazi pokazali su da su povišeni urinarni bubrežni biomarkeri oštećenja tubula, uključujući 1M, PIIINP i NGAL, neovisni čimbenici rizika za KVB i smrtnost tijekom srednjeg razdoblja praćenja od 12,4 godine među starijim osobama s očuvanom početnom funkcijom bubrega u kohortna studija slučaja Studije o zdravlju, starenju i sastavu tijela (ABC) (91).
Cistanche sprječava oštećenje bubrega
Razlikovanje različitih etiologija AKI u kardiorenalnim i hepatorenalnim sindromima.—Ozljeda bubrega u uvjetima kardiorenalnog i hepatorenalnog sindroma (CRS, HRS) može imati različitu temeljnu patofiziologiju. I srčana disfunkcija i ciroza mogu smanjiti bubrežnu perfuziju kroz smanjeni protok prema naprijed i povećanu vensku kongestiju, stvarajući predispoziciju pacijenata za oštećenje bubrega prerenalne fiziologije i unutarnje oštećenje tubula. Veliki izbor komorbiditeta i tretmana može dodatno zakomplicirati tumačenje značenja porasta koncentracije kreatinina u serumu. Biomarkeri tubularne ozljede pokazali su korisnost u razlikovanju ovih različitih patoloških procesa.
Na primjer, u okruženju CRS-a, agresivna diureza glavni je oslonac liječenja za ublažavanje kongestije i vraćanje kardiovaskularne hemodinamike, ali je također povezana s povišenjem kreatinina u serumu, fenomenom koji je u kardiološkoj literaturi poznat kao pogoršanje bubrežne funkcije i često se smatra AKI. (92, 93). Zbog ovog percipiranog oštećenja bubrega, za koje se smatra da je povezano s nuspojavama (94, 95), diureza i dodatno liječenje često se zaustavljaju (96). Međutim, porast kreatinina u serumu ne mora nužno biti ujednačeno povezan s intrinzičnim oštećenjem bubrega i štetnim ishodima. Na primjer, u prospektivnoj kohortnoj studiji pacijenata s akutnim dekompenziranim zatajenjem srca, oni koji su razvili AKI nakon terapije diureticima nisu imali značajan porast urinarnih razina NGAL (97). Nadalje, nedavna pomoćna studija o kliničkom ispitivanju Procjene strategija optimizacije bubrega kod akutnog zatajenja srca (ROSE-AHF) koja je koristila biomarkere zdravlja tubula među 283 sudionika koji su bili podvrgnuti agresivnoj diurezi, pokazala je da pogoršanje bubrežne funkcije nije povezano s povišenjem biomarkera oštećenja tubula bubrega , uključujući NGAL i KIM-1, niti s štetnim ishodima (98). Rezultati su pokazali da porast kreatinina može odražavati infiltraciju klinički benignih promjena i sugeriraju da takva povećanja kreatinina možda ne opravdavaju povlačenje korisnih terapija.
Slično tome, biomarkeri imaju sposobnost pomoći u sužavanju diferencijalne dijagnoze u okruženju ciroze između dvije uobičajene etiologije HRS-a i akutne tubularne nekroze. Sposobnost da se napravi razlika između hepatorenalne fiziologije i intrinzične tubularne ozljede je kritična jer se tretmani znatno razlikuju. HRS se može poništiti ponovnom uspostavom bubrežne perfuzije sustavnom vazokonstriktorskom terapijom uz intravensko liječenje albuminom i naknadnu transplantaciju jetre. Nasuprot tome, bolesnike s intrinzičnom ozljedom tubula treba liječiti dijalizom i razmotriti mogućnost kombinirane transplantacije jetre i bubrega (99–102). Međutim, trenutna klinička paradigma za dijagnosticiranje HRS-a uglavnom se temelji na kreatininu u serumu. Biomarkeri zdravlja tubula mogu razlikovati uzroke AKI i omogućiti brže dijagnosticiranje i odgovarajuće liječenje. U studiji pacijenata s cirozom koji su razvili AKI, razine NGAL, IL-18 i L-FABP u urinu bile su povišene u bolesnika s klinički procijenjenom akutnom tubularnom nekrozom, ali ne i u onih s HRS-om ili prerenalnom etiologijom (103). Uz to, najviše razine biomarkera nađene su u pacijenata s akutnom tubularnom ozljedom, nakon čega slijede HRS i prerenalna azotemija, u skladu s fiziologijom opsega tubularne ozljede (100, 104). Kombinacija nekoliko biomarkera, uključujući NGAL, L-FABP i IL-18, također je procijenjena u dijagnosticiranju tipa AKI u bolesnika s cirozom, pri čemu se vjerojatnost dijagnosticiranja akutne tubularne ozljede postupno povećava s brojem biomarkera koji je bio iznad optimalnih dijagnostičkih granica. Na primjer, pacijenti s cirozom koji su imali barem jedan biomarker iznad granične razine imali su pet puta veću vjerojatnost da će imati akutnu tubularnu ozljedu, a oni sa svim pozitivnim markerima imali su 13 puta veću vjerojatnost da će imati akutnu tubularnu ozljedu (105).
Ograničavajuća prognoza AKI kod transplantacije bubrega od preminulog davatelja.—AKI uzrokovan ishemijom i reperfuzijom često se viđa u bubrezima preminulog davatelja, koji naknadno imaju veće stope odbacivanja. S obzirom na značajan nedostatak bubrega za transplantaciju, spašavanje svakog održivog bubrega je imperativ. Međutim, serumski kreatinin možda neće točno obuhvatiti ozljedu bubrega i pružiti informacije o učinku nakon transplantacije. Zapravo, analiza niza biopsija otkrila je da više od 20 posto slučajeva akutne tubularne ozljede dokazane biopsijom ne zadovoljava definiciju AKI-a temeljenu na serumskom kreatininu Bolest bubrega: poboljšanje globalnih ishoda (KDIGO) (106). Biomarkeri tubularne ozljede mogu dati uvid u kvalitetu bubrega preminulog davatelja. Na primjer, studija preminulih davatelja bubrega pokazala je da je serumski kreatinin imao ograničenu točnost za dijagnosticiranje akutne tubularne nekroze, dok su razine NGAL u mokraći nadmašile dijagnozu akutne tubularne ozljede (107). Osim toga, ovi biomarkeri zdravlja tubula mogu pružiti prognostičke informacije. Velika studija o preminulim darivateljima od ozljede bubrega pokazala je da su povećane razine NGAL, KIM-1, IL-18 i L-FABP u urinu bile snažno povezane s donorskom AKI, ali ne i s odgođenom funkcijom presatka (107) . Zanimljivo je da je studija objavila da su više razine biomarkera ozljede bubrega povezane s višim 6-mjesečnim eGFR-om u primatelja s odgođenom funkcijom presatka. Vjeruje se da su zaštitni učinci intrinzične ozljede bubrega uzrokovane AKI posljedica ishemijskog predkondicioniranja, koje uključuje pojačanu regulaciju antiishemičnih medijatora. U skladu s ovim nalazima, pokazalo se da ishemijsko predkondicioniranje osigurava i akutnu i odgođenu zaštitu od bubrežne ishemije-reperfuzijske ozljede u mišjim modelima putem različitih signalnih putova (108).
Osim toga, pokazalo se da je YKL{{0}}, biomarker adaptivnog oporavka nakon ozljede bubrega, citoprotektivan u uvjetima transplantacije bubrega. Preminuli davatelji bubrega koji su imali najviše razine YKL-40 imali su viši eGFR nakon 6 mjeseci u usporedbi s pacijentima čiji su davatelji imali najniže razine YKL-40, nakon prilagodbe za čimbenike davatelja i primatelja, kao i stupanj ozljeda bubrega. Štoviše, primatelji s najvišim razinama YKL-40 donora također su imali 50 posto manji rizik od zatajenja presatka (prilagođeni HR 0.50, 95 posto CI: 0,27–0,94) (109) .
Kronična bolest bubrega
In CKD, the timing and nature of the insult may be more difficult to estimate, as an accrual of kidney insults and injury over many years leads to the development of this condition. Thus, the early search for biomarkers of CKD lagged behind the research of AKI. However, because AKI and CKD share similar underlying mechanisms of functional and structural injury and exist on the same pathophysiologic continuum, biomarkers of AKI have also been applied to CKD. The biomarkers have been especially promising in identifying susceptibility to and predicting the development of incident CKD; however, they have not been as robust in predicting CKD progression after adjustment for serum creatinine, and studies in different settings may be biased based on the etiology of underlying CKD and enrollment criteria. In participants without CKD at baseline, the "renal filtration reserve" (4, 5) is able to compensate for filtration deficits and, in effect, absorbs the insult (Figure 4). Biomarkers of tubular injury are critical to providing information about kidney tubular injury in these situations in which serum creatinine does not change appreciably. Accordingly, these biomarkers of tubular injury have been shown to be especially promising in prognosticating the development of incident CKD. For example, in a nested-case control study of 686 participants from the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA), in which cases were defined as those with a baseline eGFR >60 ml/min who subsequently developed CKD Stage 3 and/or had a rapid drop in kidney function over the five-year study period, higher levels of KIM-1 were associated with increased odds of developing CKD stage 3 or a rapid decline in eGFR (adjusted OR 1.15, 95% CI: 1.02–1.29). Similarly, at study entry, those in the highest decile of KIM-1 had a twofold increased risk of this same endpoint compared with the lower 90%. This ability to predict the development and progression of CKD was independent of the presence of albuminuria (110). Similarly, when investigated in a cohort of 149 persons with chronic congestive heart failure during 5 years of follow-up, urinary KIM-1 levels were strongly associated with the progression of CKD, defined as a >Pad eGFR-a od 25 posto u odnosu na početnu vrijednost (111).
Međutim, kada se rezerva bubrežne filtracije izgubi, svaki insult bubrega će odgovarati dodatnom smanjenju glomerularne filtracije i, stoga, serumski kreatinin može pružiti onoliko informacija koliko i biomarkeri tubularne ozljede. Na primjer, nedavna studija sudionika u kohorti kronične bubrežne insuficijencije (CRIC) s osnovnom CKD pokazala je da su razine KIM-1, NGAL i L-FABP u urinu bile značajno povezane s progresijom CKD u neprilagođenim analizama; međutim, nakon kontrole eGFR-a temeljene na serumskom kreatininu i omjera albumin/kreatinin u mokraći, dva tradicionalna markera bubrežne funkcije, ti biomarkeri više nisu bili neovisno povezani s progresijom CKD-a. Nadalje, niti jedan od biomarkera nije poboljšao stratifikaciju rizika kliničkog modela za progresiju CKD-a, što sugerira da bi biomarkeri tubularne ozljede mogu imati ograničenu korist u bolesnika koji imaju smanjenu bubrežnu rezervu (112). Dodatne studije pojedinaca s CKD također su pokazale da markeri tubularne ozljede ne doprinose predviđanju rizika od progresije bolesti nakon što se uzmu u obzir tradicionalni markeri bubrežne funkcije (113-115).
liječenje CKD: ekstrakt cistanche
Dijabetička nefropatija.Dijabetes je glavni čimbenik rizika i vodeći uzrok CKD i ESRD. Međutim, 20-30 posto osoba s dijabetesom ima brzo opadanje funkcije bubrega čak i kada su na optimalnoj terapiji inhibitorima angiotenzin-konvertirajućeg enzima ili blokatorima receptora angiotenzina II. Napredovanje bubrežne bolesti kod dijabetesa je multifaktorijalno i može biti potaknuto tekućom upalom, intrinzičnom ozljedom tubula ili maladaptivnim popravkom, između ostalih putova (116, 117), a biomarkeri mogu pomoći u prepoznavanju dominantnih temeljnih etiologija (Slika 5). Rješavanje ovog ključnog kliničkog pitanja biomarkerima tubularnog zdravlja može poboljšati stratifikaciju rizika i omogućiti učinkovito liječenje progresivne dijabetičke bolesti bubrega.
Na primjer, otkriveno je da su biomarkeri tubularne ozljede povezani s bolešću bubrega kod dijabetičara, što ukazuje na intrinzičnu tubularnu ozljedu. KIM-1 u plazmi mjeren je kod ispitanika iz kohorti Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) i US Veterans Administration Nephropathy in Diabetes (VA-NEPHRON-D). U kohorti ACCORD, oni koji su kasnije razvili KBB imali su višu početnu razinu KIM-1. Slično tome, u studiji VA-NEPHRON-D, oni koji su razvili progresivnu CKD imali su više početne razine (118). U obje ove studije, oni s najvišim kvartilima koncentracije KIM-1 imali su veću vjerojatnost da će doživjeti nepovoljne bubrežne ishode, u usporedbi s onima u najnižim kvartilima koncentracija KIM-1 (119, 120).
U ove dvije skupine također je utvrđeno da su TNFR1 i TNFR2 u plazmi viši među onima s uznapredovalom dijabetičkom bolešću bubrega, u usporedbi s onima s ranim stadijem bolesti na početku, a više razine ova dva citokinska receptora predviđale su pad eGFR-a, čak i nakon prilagodbe za početni eGFR i albuminuriju (118). Ovi biomarkeri uključeni su u upalni put koji predstavlja stalnu upalu endotela, poznatu etiologiju dijabetičke bolesti bubrega (121). U skladu s ovom predodžbom, put TNF-a povezan je s dijabetičkom bubrežnom bolešću: studije povezanosti na cijelom genomu pokazale su da su transkripti u obrnutoj korelaciji s GFR-om grupiranim oko TNF-a, koji izravno djeluje na podocite za širenje upalne kaskade putem TNFR-a (122). Uz to, nekoliko je studija otkrilo da su TNFR1 i TNFR2 u plazmi povezani s pojavom dijabetičke bubrežne bolesti i ESRD-a u bolesnika s dijabetesom (59, 60, 123, 124). Zanimljivo je da TNFR1 i TNFR2 mogu predstavljati različite putove, ali se nijanse još uvijek razjašnjavaju (125).
Nadalje, utvrđeno je da je MCP-1 u urinu značajno povišen u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom, a te razine značajno koreliraju s albuminurijom u ljudi, kao i s eksperimentalnom dijabetičkom nefropatijom (126-129). U prospektivnoj opservacijskoj studiji pacijenata s dijabetičkom nefropatijom, razine MCP-1 u urinu bile su povezane s makroalbuminurijom i korelirale s naknadnom stopom pada eGFR-a tijekom srednjeg praćenja od šest godina. Ovi nalazi upućuju na to da je MCP-1 povezan s kasnijom fazom bolesti i potencijalno predstavlja put neprilagodljivog popravka (130).
Kronična bolest bubrega povezana s HIV-om.—Osobe zaražene HIV-om izložene su značajnom riziku od bolesti bubrega, jer je poznato da virus preuzima domaćina i oštećuje stanice bubrežnih tubula, čak i kod onih s kontroliranom viremijom (131). Osim toga, populacija zaražena HIV-om ima brojne metaboličke i krvožilne komorbiditete te čimbenike rizika povezane s liječenjem koji povećavaju rizik od bolesti bubrega. Kreatinin u serumu ne može razlikovati mnoge potencijalne etiologije bolesti bubrega, što otežava kliničko liječenje. Biomarkeri tubularne disfunkcije i ozljede posebno su obećavali u ovom okruženju u otkrivanju ranih ozljeda koje se mogu pripisati virusu. Na primjer, razine 1M u žena zaraženih HIV-om bile su povezane i s padom funkcije bubrega i sa smrtnošću (132). U usporedbi s onima s najnižim razinama od 1M, oni s najvišim razinama imali su povećani rizik od razvoja kronične bubrežne bolesti (prilagođeni OR 2,1, 95 posto CI: 1,3–3,4) i 27-struki rizik od 10-postotnog pada u eGFR. Ova korelacija u razvoju i progresiji kronične bubrežne bolesti bila je odvojena od 1{18}}struko prilagođenog rizika od smrtnosti, koji je uzimao u obzir početnu funkciju bubrega kao i prisutnost albuminurije (132). Osim toga, IL-18 u mokraći bio je povezan s pogoršanjem bubrežne funkcije tijekom vremena u kohorti ženske međuagencijske HIV studije. IL-18 bio je viši u žena zaraženih HIV-om u usporedbi s onima koje nisu bile zaražene, kao i značajno povezan s višim razinama HIV RNA i nižim brojem CD4, manjim udjelom infekcije hepatitisom C i nižim razinama HDL kolesterola ( 133, 134). Slični nalazi s IL-18 također su zabilježeni u presječnoj studiji na 1144 muškarca iz Multicentrične kohortne studije o AIDS-u (MACS), koja je otkrila značajna povećanja IL-18, KIM-1, PIIINP i omjer albumin/kreatinin u muškaraca zaraženih HIV-om, u usporedbi s neinficiranim muškarcima (135).
Ovi biomarkeri također mogu identificirati oštećenje bubrega tenofovir disoproksil fumaratom (TDF), naširoko korištenim antiretrovirusnim lijekom prve linije za koji se zna da uzrokuje bubrežnu bolest putem proksimalne tubularne patologije (136, 137). Studije presjeka pokazale su da je kumulativna izloženost TDF-u u muškaraca zaraženih HIV-om uključenih u MACS bila neovisno povezana s povišenjem koncentracija 1M u urinu, IL-18, KIM-1 i PIIINP, ali ne i s albuminurijom , u skladu s idejom da je TDF proksimalni tubularni toksin (138, 139). Ovi biomarkeri tubularne ozljede mogu identificirati subkliničku ozljedu prije početka očite, nepovratne bolesti i razlikovati ozljedu bubrega koja se može pripisati uporabi TDF-a. U tijeku je istraživanje sposobnosti uzoraka i potpisa biomarkera da razaznaju različite etiologije oštećenja bubrega kod osoba zaraženih HIV-om.
Cistanche je učinkovit kod bolesti bubrega
BUDUĆI PRAVCI
Korištenje biomarkera u nefrologiji postalo je značajno; međutim, još uvijek treba napraviti korake prije nego što prijeđu prag kliničke primjene. Budući da su različiti biomarkeri zdravlja bubrega pokazali snažnu povezanost s nepovoljnim ishodima u različitim kliničkim okruženjima, počeli su bacati svjetlo na jedinstvene biološke puteve koji posreduju u ozljedi i oporavku. Proučavanje biomarkera u kliničkim modelima također je istaknulo ograničenja životinjskih modela koji ne simuliraju složenost preklapajućih komorbiditeta, kao što su dijabetes, hipertenzija i starenje. Buduće studije trebat će razviti životinjske modele koji mogu obuhvatiti takvu složenost. Ovo dublje razumijevanje može dovesti do identifikacije i individualizacije učinkovitih terapijskih prozora i ciljeva koji mogu maksimalno ograničiti ozljede, potaknuti popravak i spriječiti fibrozu bez ometanja odgovarajuće obrane domaćina.
Ti se biomarkeri mogu primijeniti kao alati u kliničkim ispitivanjima za procjenu novih terapeutika (Slika 6). Biomarkeri tubularne ozljede mogu se koristiti u kliničkim ispitivanjima kako bi se obogatila populacija za prave slučajeve unutarnje ozljede u odnosu na hemodinamsku povredu (kao dijagnostički biomarkeri), odabrali sudionike s visokim rizikom za povezane ishode (kao prognostički biomarkeri) i identificirali one koji bi mogli biti veća je vjerojatnost da će odgovoriti na određenu intervenciju (kao prediktivni biomarkeri). Ova osjetljivija i specifičnija metrika za upis u probu može povećati statističku snagu, smanjiti potrebnu veličinu uzorka i smanjiti troškove probe. U nizu simuliranih kliničkih ispitivanja koja su koristila dijagnostičke biomarkere za uključivanje pacijenata s visokim rizikom od AKI nakon kardiokirurškog zahvata u kohortu TRIBE-AKI, istraživači su pokazali da se troškovi ispitivanja mogu značajno smanjiti s 29 posto na 64 posto, uz kompromis koji zahtijeva veća skupina sudionika probira i ograničena generalizacija (140). Osim toga, kada su IL-18 i NGAL korišteni kao ishodi za simulirano ispitivanje upotrebe statina tijekom perioperativnog razdoblja, AKI definiran porastom biomarkera mogao je uočiti značajne razlike u ishodu i renoprotektivnim učincima statina, dok je AKI definiran kreatininom u serumu nije mogao (141). Ova otkrića dovode u pitanje jesu li prethodno neuspješna ispitivanja u nefrologiji možda koristila pogrešne ciljne ili suboptimalne dizajne.
Osim toga, ti se biomarkeri mogu koristiti kao sigurnosni biomarkeri za praćenje toksičnosti ili štete u kliničkim ispitivanjima. Zapravo, FDA je, zajedno sa svojim europskim i japanskim kolegama, u suradnji odobrila panel urinarnih biomarkera oštećenja bubrega koji uključuje KIM-1, albumin, ukupni protein, cistatin C, klasterin, trolistni faktor 3 i 1M za uporabu u pretkliničkim modelima nefrotoksičnosti (142-144).
Slično prediktivnim biomarkerima koji su unaprijedili područje terapije u onkologiji, kao što je upotreba Herceptina u raku dojke s pozitivnim receptorom humanog epidermalnog faktora rasta 2 (HER2), ciljane intervencije mogu igrati važnu ulogu u učinkovitom liječenju bubrega. bolest. Na primjer, lijek koji djeluje na put apoptoze preko inflamasomskog kompleksa receptorskog proteina 3 nalik na oligomerizacijsku domenu vezanja nukleotida (NLRP3) može biti učinkovit kod pacijenata kod kojih je ovaj put AKI aktivan. Biomarker, kao što je urinarni IL-18, koji se oslobađa nakon aktivacije inflamasomskog puta NLRP3, mogao bi biti prediktivni biomarker za odabir pacijenata za uključivanje u ispitivanje takvog lijeka. Osim toga, osobe s dijabetičkom nefropatijom potaknute visokim razinama TNFR1 i TNFR2 mogu ukazivati na to da bi protuupalna sredstva mogla biti prenamijenjena za liječenje ovih stanja.
Kako bi se postigli ovi ciljevi, potrebno je više rada na daljnjem fenotipiziranju ovih sindroma bubrežne bolesti s biomarkerima tubularne ozljede i drugim biološkim podacima. Kako bi se u potpunosti uhvatile različite manifestacije i pouzdano ih primijenilo u dizajnu kliničkih ispitivanja, bit će potrebne nove strategije koje se oslanjaju na panel od nekoliko novih biomarkera, možda kao kompozitni rezultat biomarkera. Istraživanja koja su u tijeku rade na rješavanju ove složenosti korištenjem metoda kao što je metabolomičko profiliranje (145) i istraživanjem cirkulirajućih mikroRNK, za koje se pokazalo da se specifično mijenjaju kod raznih bolesti bubrega (146). Osim toga, u tijeku su veliki napori da se razjasne i uđu u trag upravo ti putovi bolesti bubrega. Projekt precizne medicine bubrega (147) koji je u tijeku financira Nacionalni institut za dijabetes, probavne i bubrežne bolesti (NIDDK) ima za cilj dobiti biopsije bubrega za AKI i CKD i izraditi atlas bubrežnog tkiva za definiranje podskupina bolesti s genetikom, transkriptomikom i odgovarajućom plazmom i biomarkeri urina. Dostupnost ovih atlanata temeljenih na tkivima omogućit će usporedbu biomarkera s pravim zlatnim standardom biopsija bubrega i otkriće novih biomarkera. Ove buduće studije mogle bi razotkriti snažniju korisnost biomarkera, koji su se možda činili suboptimalnim zbog usporedbi s nesavršenim standardom kreatinina u serumu. Slično području onkologije, molekularna fenotipizacija iz ovog izvora može dovesti do personaliziranih tretmana za bolesnike s bubrežnom bolešću na temelju različitih znakova bolesti. Zajedno s ovim razvojem, bit će potrebni novi statistički pristupi za procjenu točnosti biomarkera u predviđanju rizika, posebno jer se ti markeri uspoređuju s nesavršenim zlatnim standardom kreatinina u serumu. Osim toga, s velikim brojem biomarkera koji su sada dostupni, biomarkere će možda trebati kombinirati u kompozitne rezultate kako bi se poboljšale prediktivne sposobnosti i poboljšala izvedivost implementacije u kliničku praksu (148-150).
Liječenje bubrežnih bolesti: Cistanche
ZAKLJUČCI
Zaključno, nekoliko obećavajućih biomarkera zdravlja bubrega koji su uključeni u patofiziološki mehanizam oštećenja bubrega pokazalo je potencijal poboljšanja kliničkog liječenja bubrežnih bolesti. Ovi biomarkeri pokazali su sposobnost ranog otkrivanja oštećenja, lokaliziranja ozljede i predviđanja progresije bolesti, težine i povezane dugoročne smrtnosti. U tijeku je budući rad na karakterizaciji bioloških putova koji promiču popravak bubrega i dugoročno preživljavanje, što bi moglo utjecati na razvoj novih terapeutika u području nefrologije.
MOLIM KLIKNITE OVDJE ZA RAZDJELⅢ
