1. dio Morski prirodni proizvodi: obećavajući kandidati u modulaciji osi crijeva i mozga prema neurozaštiti

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-pošta:audrey.hu@wecistanche.com

Sažetak

Posljednjih desetljeća nekolikoneuroprotektivnisredstva su osigurana u borbi protiv neuronskih disfunkcija; međutim, nije pronađen učinkovit tretman za potpuno iskorjenjivanje neurodegenerativnih bolesti. S patofiziološke točke gledišta, sve više studija ukazuje na dvosmjerni odnos između crijeva i mozga koji se naziva os crijeva-mozak u kontekstu zdravlja/bolesti. Otkrivanje osovine crijevo-mozak preživjelo je nove nade u prevenciji, upravljanju i liječenju neurodegenerativnih bolesti. U skladu s tim, čini se da je uvođenje novih alternativnih terapija u regulaciji osi crijeva i mozga koncept u nastajanju koji će utrti put u borbi protiv neurodegenerativnih bolesti. Rastuće studije razvile su prirodne proizvode dobivene iz mora kao kandidate koji se nadaju u istovremenom ciljanju disreguliranih medijatora crijeva i mozga prema neuroprotekciji. Od morskih prirodnih proizvoda, karotenoidi (npr. fukoksantin i astaksantin), fitosteroli (npr. fukosterol), polisaharidi (npr. fukoidan, kitozan, alginat i laminarin), makroaktivnosti (npr. prolaktin A), diterpeni (npr. lobokrazol) , excavatolide B i crassumol E) i seskviterpeni (npr. kontrola) pokazali su se obećavajućim kandidatima u modulaciji crijevno-mozgane osi. Prethodno spomenuti morski prirodni proizvodi potencijalni su regulatori upalnih, apoptotskih i medijatora oksidativnog stresa prema dvosmjernoj regulaciji osi crijevo-mozak. Ova studija ima za cilj opisati osovinu crijeva-mozak, važnost crijevne mikrobiote u neurološkim bolestima, kao kao i modulatornu ulogu morskih prirodnih proizvoda prema neuroprotekciji.

Ključne riječi: morski prirodni proizvodi; crijevo-moždana osovina; neuroprotekcija; signalni put; terapeutski cilj; farmakologija

Sajad Fakhri 1, Akram Yarmohammadi, Mostafa Yarmohammadi, Mohammad Hosein Farzaei i Javier Echeverria

1 Istraživački centar za farmaceutske znanosti, Zdravstveni institut, Sveučilište medicinskih znanosti Kermanshah, Kermanshah 6734667149, Iran; sajad.fakhri@kums.ac.ir

2Studentski istraživački odbor, Farmaceutski fakultet, Sveučilište medicinskih znanosti Kermanshah, Kermanshah 6714415153, Iran

3 Istraživački centar medicinske tehnologije, Institut zdravstvene tehnologije, Sveučilište medicinskih znanosti Kermanshah, Kermanshah 6734667149, Iran

4Departamento de Ciencias del Ambiente, Facultad de Química y Biologia, Universidad de Santiago de Chile, Santiago 9170022, Čile

1. Uvod

Suvremeni način života s konzumacijom prerađene hrane, mesa i pšenice promijenio je normalnu floru gastrointestinalnog trakta (GIT) [1]. Nedavne studije potaknule su ideju otkrivanja odnosa između crijevne flore i poremećaja središnjeg živčanog sustava (SŽS) kao što su Parkinsonova bolest (PD), Alzheimerova bolest (AD), multipla skleroza (MS), amiotrofična lateralna skleroza (ALS), poremećaji iz autističnog spektra (ASD), te poremećaji raspoloženja kao što su anksioznost i depresija [2]. Sve više dokaza dokazuje dvosmjernu komunikaciju GIT-a i središnjeg živčanog sustava nazvanu osovina crijeva-mozak. Na regulaciju ljudske fiziologije crijeva i mozga mogu utjecati milijarde bakterija koje se nalaze u tijelu. GIT je glavno mjesto na kojem se zadržava većina ove flore, a ti se stanovnici nazivaju crijevni mikrobi (GM) [3]. Homeostazu crijeva može kompromitirati nekoliko čimbenika, uključujući izloženost antibioticima, prehranu i infekcije, a ova promjena u sastavu GM-a sudjeluje u patogenezi bolesti povezanih s crijevima i mozgom [4]. Os crijeva i mozga glavni je složeni anatomski način na koji crijeva i mozak održavaju svoj dvosmjerni odnos i mogu međusobno komunicirati u zdravlju i bolestima. Studije su pokazale utjecaj GM-a na evoluciju mozga, raspoloženje i imunološku funkciju [3]. GM komunicira s crijevnim epitelom kako bi poboljšao tjelesnu hemostazu i imunitet. Najjači dokazi o ulozi GM na razvoj mozga dobiveni su iz studija na miševima bez klica (GF) [2]. U tom smislu, neregulirani sastav crijevnih bakterija igra ključnu ulogu u patogenezi crijevno-moždanih poremećaja [5]. To pokazuje dvosmjerni odnos kroz koji poremećaj u GM-u može utjecati na neurološke znakove i obrnuto [2]. Drugim riječima, s iznošenjem koncepcije osovine crijevo-mozak, raste uvjerenje da ta komunikacija djeluje dvosmjerno preko koje GM utječe na CNS, a CNS utječe na GM. Sve više studija sugerira da GM utječe na razvoj, funkcije i poremećaje središnjeg živčanog sustava putem regulacije povezanih receptora i signalnih medijatora [6]. Neuroimuni i neuroendokrini sustav dva su kritična sastava osovine crijevo-mozak [7]. Otkrivanje detaljnih funkcija mikrobiote posredovanih ključnim nereguliranim putovima ključno je za naše otkriće kako osovina crijeva-mozak može utjecati na neuronske ishode [8]. Osim toga, disregulacija crijevne propusnosti i cjelovitosti crijeva utječe na metabolite porijeklom iz crijevnih bakterija i povezane signalne putove, prema napredovanju/razvoju različitih neuroloških bolesti [9]. Dakle, GM pomaže obnoviti normalnu funkciju živčanog sustava i signalizaciju između crijeva i mozga. Nekoliko molekularnih mehanizama stoji iza dvosmjernog odnosa crijeva i mozga. Što se tiče otkrivanja molekularnih uvida u utjecaj GM-a na središnji živčani sustav, pokazano je da crijevna mikrobiota komunicira sa središnjim živčanim sustavom proizvodnjom višestrukih metabolita/neurotransmitera s neuromodulatornim svojstvima. Među njima, upala, apoptoza i oksidativni stres, kao i povezani signalni putovi/medijatori igraju ključnu ulogu u omogućavanju dvosmjernog odnosa između crijeva i mozga. U skladu s tim, gama-aminomaslačna kiselina (GABA), glutamin, 5-hidroksitriptamin (5-HT), histamin, funkcija glija stanica, sinaptičko obrezivanje, funkcija krvno-moždane barijere (BBB) ​​i mijelinizacija važni su igrači [6,10]. Uzimajući u obzir osovinu crijeva-mozak, migracija toksičnih tvari iz crijeva u mozak mogla bi potaknuti aktivaciju astrocita putem puta fosfoinozitid 3-kinaze (PI3K)/protein kinaze B (Akt)/ciljnog puta rapamicina kod sisavaca (mTOR) [11] . Umjesto toga, tijekom patoloških stanja, gore spomenuti putovi/medijatori imaju tendenciju da budu uključeni u mnoge razorne neurološke situacije.

Postoji i nekoliko patofizioloških mehanizama koji stoje iza neurodegeneracije, uključujući oksidativni stres, neuroinflamaciju, apoptozu, neravnotežu kalcijevih iona, neispravnost mitohondrija, oštećenje prijenosa signala kroz aksone, oštećenje DNA i abnormalnosti u obradi RNA [12,13]. U skladu s tim, čini se da modulacija ovih čimbenika utire put u prevenciji/liječenju poremećaja povezanih s neuronima. Bez znanja o točnom mehanizmu i etiologiji koji leže iza ovih poremećaja, oni imaju neke ponavljajuće osobine kao što su neispravnost mitohondrija, pogrešno savijanje proteina i neadekvatno čišćenje, što ih čini kompliciranim za rješavanje. Složeni patološki putevi neurodegenerativnih bolesti osiguravaju potrebu za korištenjem prirodnih molekula s različitim farmakološkim svojstvima [14]. Sa 70 posto biljaka koje pokrivaju zemlju i raznolikim organizmima koji žive, morski okoliš je najznačajniji izvor prirodnih proizvoda. Bogata biološka i genetska raznolikost duguje se surovim ekološkim uvjetima oceana. Jedna od prednosti prirodnih lijekova u odnosu na sintetske je njihova bolja podnošljivost. Također je pokazano da morski prirodni proizvodi imaju antioksidativna, imunomodulirajuća i protuupalna svojstva [15].

Morski prirodni proizvodi kao što su karotenoidi, polisaharidi, fitosteroli, terpenoidi, makroaktivnosti i alkaloidi primjenjuju potencijalne antioksidativne i čistačke karakteristike u moduliranju svojstava osovine crijevo-mozak. Nedavna izvješća pokazala su povezanost GM-a i neurodegenerativnih bolesti [2,11,16] kroz te puteve upalnog/apoptotičkog/oksidativnog stresa. Koliko znamo, ovo je prvi pregled koji naglašava potencijal prirodnih proizvoda morskog podrijetla u modulaciji crijevno-mozačne osi prema neuroprotekciji. U ovom su radu razmatrane potencijalne uloge prirodnih proizvoda dobivenih iz mora na osi crijeva i mozga s obzirom na neurodegenerativne bolesti. Dodatno, opisana je povezanost između mikrobnog sastava crijeva i SŽS-a u fiziološkim i patološkim stanjima. Također, pregledano je primjenjivo obrazloženje za korištenje prirodnih proizvoda dobivenih iz mora u liječenju i upravljanju neurodegenerativnim bolestima. Morski prirodni proizvodi mogu se uvesti kao alternativni kandidati u modulaciji crijevno-mozačne osi prema neuroprotekciji.

2. Probavni mikrobiom i osovina crijevo-mozak u bolestima

Na regulaciju ljudske fiziologije mogu utjecati milijarde bakterija koje žive u tijelu. Procijenjeno je da postoji 1011 bakterija po gramu sadržaja debelog crijeva [17,18]. Oni nisu jedini stanovnici ovog ekosustava, a prisutni su i virusi, protozoe, arheje i gljive [19]; međutim, čini se da je mikrobiota kralj GIT-a. GIT je glavno mjesto koje čuva većinu ove flore i ti se stanovnici nazivaju GM. Četiri glavne i dvije manje skupine GM su Bacteroidetes, Firmicutes, Proteobacteria, Actinobacteria, zajedno s Verrucomicrobia, odnosno Fusobacteria [20].

Rana istraživanja o interakcijama između GIT-a i mozga bila su usmjerena na probavu i sitost [21]. Homeostaza crijeva održava se međusobnim interakcijama tih bakterija is slojem epitela crijeva, a ta homeostaza dovodi do poboljšanja imuniteta domaćina [22,23]. Na sastav GM-a utječe toliko mnogo čimbenika, a domaća priroda igra ključnu ulogu na te stanovnike. Ostali čimbenici uključuju genetiku, dob, tjelesnu aktivnost, čimbenike okoliša, infekciju, izloženost antibioticima [24], stres izazvan promjenom lučenja sluzi [25] i prehranu [5,26]. Posljednjih desetljeća, prehrana i hrana pridaju posebnu pozornost modulaciji GM-a.

Prisutnost GM ima dvostruku ulogu u zdravlju i bolesnim stanjima, poboljšavajući imunološku funkcionalnost i progresiju/supresiju bolesti, uključujući neurodegeneraciju [22,23], nazvanu osovina crijeva i mozga. Os crijevo-mozak glavni je složeni anatomski način na koji crijeva i mozak održavaju svoj dvosmjerni odnos i mogu međusobno komunicirati u zdravlju i bolesti [27]. Složenost odnosa između GM-a i CNS-a prikazana je u relevantnim studijama. Međutim, točan mehanizam dvosmjernog odnosa crijeva i mozga nije poznat. Studije su pokazale da GF miševi nisu mogli razviti zdrav crijevni trakt u usporedbi s miševima bez specifičnih patogena (SPF) i GF konvencionalnim miševima, potvrđujući ovu hipotezu da GM ima bitnu funkciju u razvoju crijevnog živčanog sustava (ENS) [ 6,28], CNS i osovina hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda (HPA) [29] u ranim fazama postnatalnog života.

U tom smislu, korisna promjena GM-a korištenjem antibiotika kod SPF miševa rezultirala je povišenim neurotrofnim faktorom koji potiče iz mozga (BDNF) u hipokampusu i smanjenom ekspresijom u amigdali [30]. Osovina crijeva i mozga sastoji se od CNS-a (mozga), ENS-a i probavnog sustava [24]. Intrinzična inervacija crijeva postiže se složenom mrežom neurona ENS-a, uključujući dvije mreže, mienteričnu i submukoznu mrežu, koje moduliraju funkcije crijeva poput peristaltike, sekrecije i apsorpcije [31]. Uključen je u peristaltiku, lučenje hormona/kiseline, proizvodnju bikarbonata i sluzi [24]. Živac vagus je glavno mjesto za prijenos visceralnih signala u CNS kako bi se izazvali refleksi i promjene uma/raspoloženja te moždani signali crijevima za modulaciju fiziologije i funkcije crijeva [6,27].

Autonomni živčani sustav (ANS) u suradnji s neuronskom i neurohormonskom signalizacijom kontrolira mnoge fiziološke funkcije kao što su disanje, otkucaji srca, probava, peristaltika, izlučivanje žuči, propusnost, razina ugljikohidrata, stanje sluznice, homeostaza mukoznih tekućina i osmolalnost, stvaranje sluzi i imunološke funkcije sluznice [27,32]. Sinapse ANS-a su mjesta koja osjećaju metabolite mikroba kao alate međusobne komunikacije mikrobiote [33]. ANS izravno signalizira crijevima putem CNS-a što dovodi do promjena u njegovoj fiziologiji. Ulogu crijevnog epitela u aktivaciji imunoloških odgovora može modulirati ANS na izravne i neizravne načine. Na izravne načine modulira odgovor crijevnih imunoloških stanica na mikrobe, a na neizravne načine modulira mikrobe [34].

Os mikrobiota-crijeva-mozak (MGB) čini dvosmjerni odnos između mikrobiote i mozga [27], kroz koji će svaki poremećaj u jednoj od njihovih funkcija, poput sastava crijevnog mikroba, utjecati na drugu [2]. Svaki poremećaj u preslušavanju crijeva i mozga može rezultirati progresijom kognitivnih i neuralnih bolesti [35,36]. MGB os je sastavni dio ogromnog kompleksa fiziološke mreže, uključujući endokrini (HPA os), imunološki sustav (posredovan citokinima i kemokinima), ANS i ENS. Mikrobiota crijeva djeluje na HPA osovinu i živac vagus putem metabolita koji nastaju metabolizmom triptofana [24]. U ovoj liniji, nekoliko mikrobnih molekula sudjeluje u signalizaciji i komunikaciji povezanoj s MGB-om [37,38]. Otkriveno je da dekarboksilaze Clostridium sporogenes mogu pretvoriti triptofan u triptamin, neurotransmiter koji uzrokuje otpuštanje serotonina i dopamina iz neurona [39]. Osim toga, jedan od važnih inhibitornih neurotransmitera poput GABA proizvodi Lactobacillus spp. i Bififidobacteria spp. iz glutamata [40]. Stanice koje sudjeluju u ovim signalnim putovima u vezi sa spojevima bakterijskog porijekla su enteroendokrine stanice (EEC), enterokromafine stanice (ECC) i imunološke stanice sluznice. Stimulirane EEC stanice dovode do proizvodnje neuropeptida poput peptida YY, neuropeptida Y (NPY) i tvari P koji utječu na ENS [41]. Kako bi se pružili precizni molekularni aspekti učinaka GM-a na središnji živčani sustav, pokazalo se da GM izravno komunicira s središnjim živčanim sustavom stvaranjem više neurotransmitera/metabolita s neuromodulatornim svojstvima. Među medijatorima/putovima važni su igrači glutamin, histamin, sinaptičko obrezivanje, funkcija glija stanica, funkcija krvno-moždane barijere BBB i mijelinizacija [6,10]. Osim gore navedenih metoda komunikacije, mikrobiota može izravno sintetizirati neuroaktivne medijatore kao što su GABA [42], 5-HT, norepinefrin i dopamin [43]. S obzirom na osovinu crijevo-mozak, migracija toksičnih agenasa iz crijeva u mozak mogla bi potaknuti migraciju stanica u astrocitima putem aktivacije puta PI3K/Akt/mTOR [11]. Posljedično, gore spomenuti medijatori imaju kritične uloge u nekoliko tjelesnih postupaka, uključujući apoptozu, upalu, oksidativni stres, kao i migraciju i proliferaciju stanica prema homeostazi, pa čak i patološkim situacijama različitih organa.

Uzvodni čimbenici kao što su receptori rasta, G protein-spregnuti receptori (GPCR), receptor tirozin kinaze (RTK) i citokini igraju ključnu ulogu u slabljenju Janus kinaze (JAK)/prijenosnika signala i aktivatora transkripcije (STAT). Nadalje, Akt fosforilira glikogen sintazu kinazu 3 (GSK-3) s kritičnom ulogom u nekoliko poremećaja, posebice neurodegenerativnih bolesti. Akt također utječe na apoptotske puteve (npr. Bax/Bcl-2, kaspaze), medijatore upale (Ils, COX, NF-κB) i oksidativne čimbenike (npr. SOD, ROS, Nrf2, HO-1 , CAT) u borbi protiv bolesti/neurodegenerativnih poremećaja [44]. U tom smislu, liječenje probioticima smanjilo je ponašanje nalik depresiji povećanjem Bcl-2 i p-Akt, dok je smanjilo malondialdehid (MDA), cijepanu kaspazu-3 i Bax u serumu [8].

Kao što je navedeno, gore spomenuti GM igra glavnu ulogu u metabolizmu prirodnih spojeva prema biološkim aktivnostima i zdravstvenim dobrobitima, posebno kod neurodegenerativnih bolesti. U tom smislu, aktivno proizvedeni spojevi mogu oslabiti signalne posrednike uključene u neurodegeneraciju. Ipak, neki od ovih metabolita prolaze crijevnu barijeru i dospiju u BBB putem krvotoka [38,45].

3. Os crijevo-mozak u neurodegenerativnim bolestima

Danas se neurodegenerativne bolesti smatraju globalnim problemom i mnoge su studije usmjerene na ovo područje istraživanja kako bi se smanjio teret povezanih poremećaja [46]. Neuralne bolesti kao što su PB i AD sastoje se od skupine poremećaja od kojih 1 posto odnosno 8 posto populacije pati od propadanja središnjeg živčanog sustava, odnosno perifernog živčanog sustava (PNS) [47]. Nedavne studije su pokazale da izmijenjeni normalni GM ima ključnu ulogu u neurodegenerativnim bolestima kao što su PD, AD, ALS i depresija; međutim, točan mehanizam

što leži u pozadini ovog fenomena treba se pomnije ispitati [48]. Nedavna studija potvrdila je vezu između disbioze mikrobiote (tj. promjena GM-a) i AD patologije [49], također su zabilježeni smanjeni broj gram-negativnih vrsta i povećana propusnost crijeva [48]. U AD-u, smanjenje GM bioraznolikosti uzimanjem antibiotika rezultiralo je promjenama neuroinflamatorne i amiloidoze što je potvrdilo ulogu GM-a u patologiji AD [50]. Jedan od ključnih čimbenika u patogenezi AD je raznolikost mikrobiote. Na primjer, uočeno je da je u razvijenim zemljama s visokim higijenskim uvjetima niža raznolikost GM korelirana s incidencijom AD [16]. Tijekom AD uočene su neke promjene u GM-u, uključujući Bacteroides vulgatus, Bacteroides fragilis, Eggerthella lenta, Odoribacter splanchnicus, Butyrivibrio hungatei, Butyrivibrio proteoclasticus, Eubacterium eligens, Eubacterium hallii, Eubacterium rectale, Clostridium sp., Roseburia hominis, Bifidubacterium i bifidobacterium. Faecalibacterium prausnitzii. To dovodi do povećanog nakupljanja cerebralnog amiloida (A )/neuroupale, povećanja bakterijskih lipopolisaharida (LPS), kao i povišenog interleukina (IL)-1 beta, NLR obitelji pirin domene koja sadrži 3 (NLRP3) i kemokina (CXC motiv) ligand 2 (CXCL2). Disregulirane razine toll-like receptora (TLR), nuklearnog faktora κB (NF-κB), IL-1, IL-18, A i kaspaze-1 također su rezultat dvosmjerne disregulacije crijevo-mozak osovina u AD [51-54].

Uloga ljudske mikrobiote više se istražuje naprednom tehnologijom u posljednja dva desetljeća u fiziološkim i patološkim stanjima. U istraživanjima su korištene suvremene metode GF životinjskih modela, manipulacija mikrobiotom potpomognuta antibioticima i transplantacija fekalnih mikroba [12]. Na primjer, u istraživanju kako bi se utvrdila uloga GM-a u prevalenciji AD-a kod starijih pacijenata, usporedili su fekalne uzorke bolesnika s AD-om sa zdravim starijim osobama. Otkrili su da se niža prevalencija bakterija koje proizvode butirat zajedno s većom zastupljenošću bakterijskih taksona mogu koristiti kao prediktori AD [51]. Neke vrste bakterija kao što su Firmicutes, Bacteroidetes i Proteobacteria uključene su u patogenezu kroničnih upalnih bolesti putem proizvedenih amiloida uključujući IL- 17A i IL-22 citokine [55]. Uloga GM-a u proizvodnji vitamina B12, koji ima ključnu ulogu u kognitivnim sposobnostima, još je jedan primjer koji naglašava njegovu važnost [56]. U istraživanju kako bi se utvrdila uloga GM-a u prevalenciji AD-a kod starijih pacijenata, istraživači su usporedili fekalne uzorke pacijenata s AD-om sa zdravim starijim osobama. Otkrili su da se manji broj bakterija koje proizvode butirat s većim brojem bakterijskih taksona može koristiti kao prediktor AD [51].

Jedna od glavnih prepreka za obnovu GM-a je dob i povezane bolesti. Kako dob pacijenta raste, restauracija će biti sve kompromisnija. U bolesnika s PB uočena je promjena GM-a i infekcija H. pylori [2]. U PD-u, neregulirane razine GM, Enterobacteriaceae, Prevotellaceae, Verrucomicrobiaceae, Lactobacillus, Porphyromonas, Parabacteroides, Mucispirillum i Bacteroides fragilis rezultiraju povišenom stopom TLR4, IL-1, IL-2, IL{ {4}}, IL-6, IL-13, IL-18, faktor tumorske nekroze- (TNF-) i interferon (IFN)- [3]. Metagenom PD uključuje više razina gena koji sudjeluju u biosintezi LPS-a i sustava bakterijske sekrecije tipa 3 koji pokazuju veći potencijal upale mikrobnim metabolitima [57]. Ove studije pojačavaju ulogu cirkulirajućih upalnih produkata u perifernoj upali središnjeg živčanog sustava prikazanoj u PB [50]. Agregati toksičnog alfa-sinukleina (-Syn) zaštitni su znak Lewyjevih tjelešaca koji su dobro poznati kao marker neurona PD substantia nigra pars compacta [58]. U studiji je pokazano da je prvo mjesto taloženja -Syn bio submukozni sloj crijeva [59]. U analizi provedenoj na uzorcima fecesa bolesnika s PD-om, očite su veće količine Enterobacteriaceae i niži Prevotellaceae u usporedbi s kontrolnom skupinom iste dobi. Povišene razine Enterobacteriaceae, kao i osiromašene količine Prevotellaceae, pokazale su korelaciju s posturalnim poteškoćama i poteškoćama u hodu. Učinak Prevotellaceae je zbog njegove sposobnosti stvaranja kratkolančanih masnih kiselina (SCFA), tiamina i folata kao nusproizvoda za stvaranje zdravog okoliša [60].

Probiotici se definiraju kao živi mikroorganizmi koji imaju blagotvoran učinak na zdravlje potrošača kada se probave dovoljne količine. Njihova se upotreba povećala u medicinskim i kliničkim poljima s promjenjivim učincima na druge poremećaje središnjeg živčanog sustava, uključujući anksioznost i depresiju [61,62]. Njihov učinak na proliferaciju GM-a je dokazan [24]. U bolesnika s anksioznošću/depresijom Bififidobacterium, Alistipes, Prevotella, Parabacteroides, Lachnospiraceae, Anaerostipes, Oscillibacter, Faecalibacterium, Ruminococcus, Clostridium, Mega monas, Streptococcus, Klebsiella i Phascolarctobacterium mijenjaju se prema smanjenju dopamina (DOPAC), homovanilne kiseline,{hipokampusa { 3}}HT, BDNF ekspresija i cirkulatorni IL-10 uz povećanje hormona stresa u plazmi [63,64]. Osim toga, disregulirane razine GABA, dopamina, 5-HT i IL-10 također su pokazane kod anksioznosti/depresije povezane s crijevno-mozaknom osovinom [63-65]. Mentalni poremećaji povezani sa stresom poput anksioznosti i sindroma iritabilnog crijeva (IBS) visoko su povezani. Ova je korelacija pokrenula ideju o proučavanju osovine crijeva i mozga. Više od 50 posto pacijenata koji pate od IBS-a imaju komorbiditete tjeskobe i depresije [66]. U studiji koju su proveli Sudo i sur., pokazalo se da neporemećeni GM sastav u ranim fazama života ima veliki utjecaj na upravljanje stresom u odrasloj dobi [29]. Kasnija istraživanja su pokazala da će ova stvar utjecati na neurokemijske spojeve kao što su kortikalni i hipokampalni neurotrofni faktor koji potječe iz mozga [29,67], hipokampalna 5-HT receptorska veličina 1A [67], strijatalni promet monoamina [68] i ekspresija gena sinaptičku plastičnost [68] koja naglašava snažan utjecaj GM na fenotip CNS-a. Štoviše, drugi učinci GM-a su anksioznost [67,68] i depresija [69], odgovor na bol [70], područja hranjenja, okusa i metabolizma [71].

Uz AD, PD, anksioznu/depresivnu bol i starenje, postoje i druga neurološka pogoršanja (npr. ALS) koja su obično povezana s promijenjenim GM-om i smanjenom bioraznolikošću crijevne flore što ukazuje na međuodnose ovih čimbenika. Neuroimuna aktivacija može se postići povećanjem razina vrsta koje proizvode butirat [48]. Također, u uzorcima stolice pacijenata s ALS-om otkrivene su više razine upalnih Ruminococcaceae, Enterobacteria i Escherichia coli u usporedbi s kontrolnom skupinom [72]. Pretklinički rezultati pokazali su povećanu propusnost crijeva, oštećenu čvrstu spojnu strukturu i povećan broj abnormalnih Panethovih stanica, vrste stanica odgovornih za antimikrobnu obranu u životinjskim modelima ALS-a. Osim toga, GM je ukazao na pomaknutu relativnu brojnost mikrobnih vrsta uključujući smanjenje Butyrivibrio fibrisolvensa koji proizvode butirat [73]. Klinički dokazi su također potvrdili značajno povećanje Bacterioidetes i, posljedično, smanjenu razinu Firmicutes do Bacteroidetes, kao i smanjenje korisnih Anaerostipes, Lachnospiraceae i Oscillobacter u GM bolesnika s ALS-om. Zaključeno je da su gore navedene funkcionalne promjene u pacijenata s ALS-om povezane s disreguliranim razinama dušikovog oksida (NO), GABA, LPS, AMPA/N-metil-D-aspartata (NMDA) i oksidativnih putova [74-76].

Komunikacija crijeva i mozga je posredovana nekim bakterijskim produktima prema neurološkim znakovima. Kod MS bolesti, studija Farrokhija i suradnika pokazala je sniženu serumsku razinu lipida 654 kao metabolita Bacteroides spp. U usporedbi s kontrolnom skupinom [77]. U drugom je istraživanju pokazano da toksini Clostridium perfringens B i D [78] mogu uzrokovati simptome slične MS-u, uključujući zamagljen vid i poremećaj motoričkih funkcija [56]. Vidni defekti izazvani toksinima u bolesnika s multiplom sklerozom posljedica su upale retine uzrokovane defektima u barijernim venama i vezanjem na vaskularne receptore [79]. Bolesnici s multiplom sklerozom doživljavaju promjene u razinama Acinetobacteria, Bacteroidetes, Desulfovibrionaceae, Firmicutes, Proteobacteria, Verrucomicrobia i srodnih rodova [77,80]. To je u skladu s nereguliranim GABA, smanjenim razinama 5-HT i dopamina, dok je povećan IFN-, monocitni kemoatraktantni protein (MCP-1), makrofagni upalni protein (MIP)-1, MIP -1 i IL-6 u MS pacijenata [77,80–82].

Kao još jedan neurološki poremećaj koji ima nepobitnu međupovezanost s GM-om, ASD ima nekoliko promjena u crijevnim bakterijama, uključujući Bififidobacteraceae, Veillonellaceae, Lactobacillaceae, Bifidobacterium, Megasphaera, Mitsuokella, Rumnicoccus, Lachnoclostridium, Clostridium, Sutterella, Desulfovibrio, Lactobacillus, Eubacterium i Prevotella [ 83]. Ove su promjene popratne s patofiziološkim promjenama u signalnim medijatorima, uključujući regulaciju mTOR, TNF-, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 dok se reguliranje IL-10, transformirajući čimbenik rasta-beta (TGF-) i 5-HT u ASD [11,81,84–87].

S mehaničkog gledišta, iza povezanosti crijeva i mozga, čini se da oksidativni stres i upala igraju važniju ulogu. Oksidativni stres jedan je od značajnih čimbenika uključenih u disfunkciju mitohondrija koji je uočen u neurodegenerativnim bolestima. To je rezultat neravnoteže između generiranih reaktivnih kisikovih vrsta (ROS) i antioksidativnog obrambenog arsenala. Biološke mete za ROS molekule su lipidi, proteini i nukleinske kiseline koje dovode do njihove destrukcije i razgradnje [88]. Uočeno je da se komunikacija mikrobiote sa stanicama domaćina može ostvariti njihovim spajanjem s aktivnostima mitohondrija. Potencijalno mogu postojati interakcije osovine mikrobiota-crijeva-mozak s oksidativnim stresom središnjeg živčanog sustava. U tom smislu, povećane količine ROS-a povezane su s disbiozom mikrobiote koja dovodi do upale SŽS-a. S druge strane, kvar središnjeg živčanog sustava uzrokovan lezijama mozga može dovesti do promjena u sastavu GM-a. Odnos između oksidativnog stresa-mitohondrija-mikrobiote i neurodegenerativnih bolesti naglašava važnost osovine crijeva-mozak [18]. Pokazalo se da stres utječe na postprandijalni gastrointestinalni motilitet i uzrokuje privremeno smanjenje pražnjenja želuca u pasa [25]. Stres primjenjuje svoj učinak preko medijatora stresa, uzrokujući lokalnu imunološku aktivnost putem promjene crijevne propusnosti [89] i može izazvati promjene u sastavu klica [90].

Nekoliko je studija također pokazalo utjecaj GM-a na CNS i imunološki sustav. Međutim, sindrom propusnog crijeva (LGS), koji predstavlja prodiranje normalne flore u vanjski dio crijevnog lumena i posljedično povećane razine neuroaktivnih metabolita, uzrokuje neuroupalni odgovor u mozgu uključujući disfunkciju malog mozga i hipokampusa [91,92]. Dokazano je da je LGS čest u bolesnika s višestrukim poremećajima središnjeg živčanog sustava [93] i da metaboliti koji su iscurili u krv ugrožavaju središnji živčani sustav [94]. Kronična blaga upala dovodi do otpuštanja citokina u krv i utječe na imunološki sustav. Upala izazvana mikrobiotom posredovana je molekulama kao što su LPS i peptidoglikani. Prepoznavanje LPS-a vrši TLR4 kojim su bogati monociti, makrofagi i moždana mikroglija [24]. Studije su pokazale prisutnost upalnih odgovora posredovanih TLR4 u pacijenata s depresivnim IBS-om [95,96]. Razine proupalnih i protuupalnih kemokina u krvi mogu se neizravno modulirati mikrobiotom i probioticima koji imaju izravan učinak na funkcije mozga [24]. Uvođenjem E. coli u GF miševe, aktivacija makrofaga i infiltracija u masnom tkivu doveli su do visokih razina proupalnih citokina i ekspresije IFN-a [97].

S druge mehaničke točke gledišta, pokazalo se da GM mijenja evoluciju, aktivnosti i abnormalnosti CNS-a i ENS-a tako što veže i stimulira receptore za prepoznavanje uzoraka (PRR) kao što su TLR2 i TLR4 [6,98]. Neravnoteža GM zajednice, narušavanje cjelovitosti crijeva i propusnost dovode do povećanja razine mikrobnih produkata i molekularnih uzoraka povezanih s mikrobima (MAMP) u mezenteričnim limfoidnim tkivima koji uzrokuju pojavu različitih neuroloških bolesti [2,9]. Usporedba GF životinja s konvencionalnim kontrolnim miševima potvrdila je da je hormonska signalizacija, BDNF ekspresija, neurotransmisija i metabolizam aminokiselina oslabljena u GF modelima [99]. Promjene u sastavu mikrobiote uslijed uzimanja antibiotika utječu na cjelovitost i aktivnosti ENS-a, neurokemiju i smanjuju broj ganglija u kojima se nalaze crijevne glija stanice in vivo [100].

Relativno fiksni sastav GM-a tijekom života bit će ugrožen u nizu situacija kao što su bolesti, izloženost antibioticima i promjena prehrane ili načina života [2]. Ovisno o težini situacije s kojom se osoba susreće, flora se vraća na prijašnju normalnu floru brzo ili s odgodom. Ali u nekim se slučajevima nikada ne vraća i pretvara se u kronični problem.

Sve u svemu, GM i neurodegenerativne bolesti su u dvosmjernom odnosu, a moduliranje svakog od gore navedenih sustava moglo bi utjecati na onaj drugi. Tablica 1 prikazuje promjene u GM tijekom nekih neurodegenerativnih bolesti i povezane patofiziološke ishode.

4. Prirodni proizvodi dobiveni iz mora i povezani izvori

Prekrivajući 70 posto planeta Zemlje i čuvajući ogromnu raznolikost organizama, morski okoliš je izvanredan izvor prirodnih proizvoda [88]. Povezana genetička raznolikost i biološke aktivnosti morskih aktivnih sastojaka duguju se surovim ekološkim uvjetima oceana, životu u uvjetima visokog tlaka, niskim temperaturama, tamnim poljima i prilagodbi na stresne uvjete [101]. Molekularna težina prirodnih proizvoda dobivenih iz mora kreće se od 100 do 1000 Da i specifična je za pojedinačnu taksonomsku klasifikaciju [102]. Opstanak GIT mikroorganizama, koji se natječu s drugim mikroorganizmima, uvelike ovisi o proizvedenim ili vanjskim primijenjenim prirodnim proizvodima morskog podrijetla. Sudjeluju u privlačenju, popunjavanju, pa čak i ubijanju drugih natjecatelja. I eukariotski i prokariotski mikroorganizmi mogu proizvoditi sekundarne metabolite. Na primjer, pokazalo se da Bacillus spp., Pseudomonas spp., eukariotske gljive (npr. Penicillium spp., Aspergillus spp.), nitaste aktinomicete (npr. Streptomyces spp.) i kopnene biljke proizvode sekundarne metabolite ili povezane metabolite.

U posljednje vrijeme, otkrivanjem novih sekundarnih metabolita koji su biološki aktivni, jedan od ciljeva farmaceutske i agrokemijske industrije je njihova proizvodnja u velikim količinama. Na temelju raznolikosti struktura sekundarnih metabolita, oni imaju ogroman potencijal da se koriste protiv različitih raspona bolesti [103]. Jedna od značajki morskih prirodnih izvora je da mogu djelovati kao kontinuirani izvor bioaktivnih molekula [88]. Dva glavna izvora prirodnih proizvoda dobivenih iz mora su morski organizmi i gljive [104]. Istraživanja su pokazala da proizvodnja ovih metabolita nije slučajna pojava i da je povezana s ekološkom nišom [105]. U skladu s tom činjenicom, kemičari koji rade na morskim prirodnim proizvodima pokušavaju otkriti nove vrste koje proizvode te metabolite [104] jedinstvenim metaboličkim i genetskim putovima [88]. Tako su morski organizmi i gljive privukli veliku pažnju [106].

Do sada je pronađeno više od 100 metabolita koje proizvode morske gljive [106]. Utvrđeno je da mnogi prirodni proizvodi dobiveni iz mora izazivaju širok raspon bioaktivnosti i, stoga, nastavljaju biti plodan izvor za proizvodnju novih lijekova ili tragova za lijekovima. Vjerujemo da će otkriće novih i ekstremnih staništa unaprijediti otkrivanje novih makro- i mikroorganizama i, stoga, moglo dovesti do otkrivanja i izolacije novih prirodnih proizvoda povezanih s morem [107]. Od izvora mikroorganizama prirodnih proizvoda dobivenih iz mora, Eubacteria je jedan od glavnih, uključujući Actinobacteria, Cyanobacteria i druge bakterije. Osim toga, Archaebacteria, Euglenoidi (Euglenozoa, Euglenoidea, Protozoa), Dinoffllagellates, (Dinozoa, Dinoffllagellatea, Protozoa), Ciliates (Protozoa, Ciliophora), Chrysophytes (Phaeophyta, Chrysophyceae, Chromista), dijatomeje (Diatomae, Bacillariophycephyae (Eustigmato), Chromista Phaeophyta, Eustigmatophyceae, Chromista), rafidofite (Chromista, Raphidophyta), primneziofite (Prymnesiophyta, Chromista), kriptofite (Chromista, Cryptophyceae, Cryptophyta), prasinofite ili travnatozelene ljuskave alge (Plantae, Prasinophyta), zelene mikroalge (Chlorophyta), , crvene mikroalge (Rhodophyta, Plantae) i gljive (Eumycota) [108]. Točnije, morske su gljive još uvijek podcijenjene, ali su bogat izvor novih sekundarnih metabolita, iako njihova distribucija i ekološka uloga često ostaju oskudni. Morske gljive su izvori biološki aktivnih molekula s poznatim antikancerogenim,neuroprotektivni, antiangiogeneza, antibiotik,antivirusno, antioksidativno iprotuupalnoaktivnosti [109].

5. Prirodni proizvodi morskog podrijetla protiv bolesti: pristupi osi crijeva i mozga

Kako je predviđeno, prirodni proizvodi dobiveni iz mora mogu se ekstrahirati iz nekoliko izvora, posebice bakterija, gljivica, mikroalgi. Alge zajedničkog naziva morske trave jedan su od glavnih izvora morskih spojeva koji se široko koriste u industriji [110]. Neki od najvažnijih morskih metabolita su karotenoidi, polisaharidi, fitosteroli, terpenoidi, fenolni spojevi i alkaloidi [111]. Na temelju svojih antioksidativnih, protuupalnih i imuno-regulacijskih svojstava, gore spomenuti spojevi pokazali su zadovoljavajuće rezultate u liječenju bolesnika s dijabetesom, pretilošću, traumom mozga, ishemijskim moždanim udarom i drugim neurodegenerativnim bolestima [112]. Neurodegenerativne bolesti rezultat su fizioloških i patoloških promjena poput ishemijskih moždanih udara i ozljeda mozga koje završavaju gubitkom nekih neurona u određenim regijama mozga [113]. Bez znanja o točnom mehanizmu i etiologiji koji leže iza ovih poremećaja, svi oni imaju značajke kao što su oksidativni stres, neuroupala, neispravan rad mitohondrija, pogrešno savijanje proteina i neadekvatan klirens, što ih čini kompliciranim za rješavanje [114]. Jedna od prednosti prirodnih lijekova u odnosu na sintetske je njihova bolja podnošljivost. Dokazano je da morski prirodni proizvodi imaju antioksidativna, imunomodulirajuća i protuupalna svojstva [115]. Složeni patološki putevi neurodegenerativnih bolesti, uvjetuju potrebu za korištenjem morskih prirodnih molekula s različitim farmakološkim svojstvima [116].

5.1. Karotenoidi: fukoksantin, astaksantin i likopen

Kao spojevi morskog podrijetla, karotenoidi su pigmenti topivi u mastima u biljkama, algama, gljivama i fotosintetskim bakterijama. Ovi pigmenti stvaraju jarko žute, crvene i narančaste boje u biljkama, povrću i voću. Postoji više od 600 različitih vrsta karotenoida s antioksidativnim učinkom [117]. Njihov odnos s fotosintezom grupiran je u dvije klase, jedna skupina je izravno uključena u fotosintezu, a druga skupina štiti organizam od fotooksidacije [118]. Glavni karotenoidi koje proizvode morski mikroorganizmi uključuju astaksantin, fukoksantin, likopen, saliniksantin, saproksantin, zeaksantin, sifonaksantin, kantaksantin, -kriptoksantin, diadinoksantin, dinoksantin, ehinenon, lutein, zeaksantin i violaksantin [23].

Spojevi dobiveni iz morskih algi imaju potencijalna antioksidativna svojstva. Ksantoni su morski prirodni proizvodi koji sadrže tricikličku simetričnu strukturu izvedenu iz dibenzo- -pirona [119]. Oko 200 molekula ksantona prepoznato je kao izvori biljaka, lišajeva, bakterija i gljiva [120]. Njihove biološke aktivnosti uključuju različite raspone antioksidativnih [121], antiproliferativnih [122], antimikrobnih [123], antitumorskih aktivnosti [124], a ta je raznolikost posljedica njihovih interakcija s višestrukim molekularnim ciljevima [125].

Jedan od najvažnijih ksantona je fukoksantin s obećavajućim učincima. Fukoksantin je karotenoid s nekoliko bioloških aktivnosti i zdravstvenih prednosti kroz ispoljavanje protuupalnih učinaka in vitro i in vivo [126,127]. Također je pokazano da fukoksantin potiskuje stanični ciklus i inducira apoptozu u borbi protiv raka [128]. Hepatoprotektivni, kardioprotektivni i antidijabetički učinci fukoksantina, kao i njegov učinak na metabolički sindrom [129], također su naznačeni u istodobnim studijama [130]. Fukoksantin je proizvod Sargassum siliquastrum (smeđe alge) i štiti DNK od oksidacije [16]. Smeđe alge, kao izvor fukoksantina, pokazale su antioksidativne i protuupalne učinke u glijalnim stanicama [131]. Međutim, nekoliko drugih smeđih algi su morski izvori fukoksantina, uključujući Sargassum siliquastrum, Hijikia fusiformis, Undaria pinnatifid, Laminaria japonica, Alaria crassifolia i Cladosiphon okamuranus [117]. Rezultati istraživanja preporučuju primjenu metabolita algi, posebice fukoksantina u bolestima SŽS-a [132,133]. Fukoksantin je smanjio stvaranje A 1-42 fibrila i A 1-42 oligomera, kada se koinkubirao s A 1-42 monomerima i pokazao inhibicijski učinak A agregacije [134]. Osim toga, fukoksantin sprječava oštećenja DNA putem H2O2 koja su praćena povišenim razinama glutationa (GSH) i superoksid dismutaze (SOD) [135]. Također štiti LPS-aktiviranu mikrogliju BV-2 putem puta eritroidnog nuklearnog faktora 2-srodnog faktora 2 (Nrf2)/hem oksigenaze (HO)-1 i potiče preživljavanje stanice kroz cAMP- ovisna protein kinaza (PKA)/cAMP odgovor element-vezujući put (CREB) i povećanje izlučivanja BDNF [136]. Fukoksantin također štiti A 42- inducirane BV2 stanice od upale putem smanjenja proupalnih medijatora kao što su TNF-, IL-6, IL-1 i prostaglandin (PG)E2. Ekspresija inducibilne sintaze dušikovog oksida (iNOS) i ciklooksigenaze-2 (COX-2) i fosforilacija puta protein kinaze aktivirane mitogenom (MAPK) smanjena je pod utjecajem fukoksantina [135]. Smanjena ekspresija iNOS i COX-2 i lučenje upalnih čimbenika kao što su TNF-, IL-6, PGE2 i NO sudjeluju u inhibiciji Akt/NF-κB i MAPKs/stimulirajućeg proteina{{49 }} (AP-1) putevi, u LPS-aktiviranoj BV-2 mikrogliji, uočeni su kao zaštitna aktivnost fukoksantina [135]. Jedan od glavnih čimbenika koji doprinose patološkim procesima AD je taloženje A [137,138].

Oligomeri A poznati su po svojoj neurotoksičnosti i jedni su od ključnih spojeva koji sudjeluju u neurodegeneraciji AD. Također je pokazano da fukoksantin sa svojim antioksidativnim i anti-apoptotskim svojstvima može imati zaštitnu ulogu protiv oligomera A u SH-SY5Y stanicama. PI3K/Akt kaskada kao zaštitni mehanizam bit će poremećena oligomerima A i aktivirat će se destruktivni niz reakcija kojima upravlja put kinaze regulirane izvanstaničnim signalom (ERK). Također je pokazano da inhibicija GSK-3 i mitogen-aktivirane protein kinaze (MEK) zajedno može zaustaviti destruktivne učinke A. Dakle, moglo bi se zaključiti da putevi PI3K/Akt i ERK mogu pridonijeti neurotoksičnosti stimuliranoj oligomerom A. Učinci A na puteve PI3K/Akt i ERK mogu se zaustaviti upotrebom fukoksantina. Štoviše, dva inhibitora PI3K, LY294002 i wortmannin, kada se koriste, mogu zaustaviti učinke fukoksantina. Ovaj ishod ukazuje na to da bi mehanizam kojim fukoksantin ispoljava svoje neuroprotektivne učinke mogao biti aktivacija kaskade PI3K/Akt istodobno sa zaustavljanjem ERK puta. Akt aktivacija fukoksantinom također može modulirati NF-κB u pogledu smanjenja oksidativnog stresa [139]. Također je smanjio apoptozu i oksidativni stres u SH-SY5Y stanicama aktiviranjem puta PI3K/Akt za preživljavanje i supresijom proapoptotičkog ERK puta i sprječavanjem apoptoze stimulirane H2O2 [140].

Skopolamin [141] i A oligomer [141] mogu pridonijeti kognitivnim oštećenjima kod miševa. Fukoksantin, inhibicijom aktivnosti acetilkolinesteraze (AChE), regulacijom aktivnosti kolin acetiltransferaze (ChAT) i povećanjem ekspresije BDNF ima zaštitnu ulogu u ovim poremećajima. Neuroprotektivni mehanizam ovisan o putevima Nrf2/ARE i Nrf2-autofagije uključen je u ublažavanje traumatske ozljede mozga posredovano fukoksantinom [142]. Fukoksantin je također pokazao obećavajuće rezultate protiv bolesti povezanih s upalom kod ljudi korištenjem PI3K/Akt/CREB/koaktivatora receptora aktiviranog proliferatorom peroksisoma, i putova Nrf2/ARE [127,130]. U nedavnoj studiji Suna i sur., fukoksantin je inhibirao Lachnospiraceae i Erysipelotrichaceae povezane s upalom dok je povećavao Lactobacillus/Lactococcus, Bifidobacterium i neke bakterije koje proizvode butirat [143]. Guo i sur. pokazalo je kritičnu ulogu fukoksantina u modulaciji omjera Firmicutes/Bacteroidetes i brojnosti Akkermansia, stoga bi mogao biti povoljna funkcionalna hrana usmjerena na mikrobiotu [144]. Također je pokazao obećavajuću interakciju s crijevnom bakterijom Escherichia coli i laktobacilima prema inhibiciji rasta patogenih bakterija [145]. Dakle, fukoksantin razvija GM i modulira neuronske upalne/oksidativne/apoptotičke puteve, čime slabi osovinu crijeva-mozak prema neuroprotektivnim odgovorima.

Najpoznatiji karotenoidi koje stvaraju morske gljive su komercijalno dostupni astaksantin i -karoten [117], od kojih je prvi ksantofilni karotenoid s najjačim antioksidansom [146]. Ekstrakcija astaksantina provodi se zbog njegove lipofilne prirode otapalima, kiselinama, mikrovalno spregnutim metodama i metodama potpomognutim enzimima [147]. U crvenom bazidiomicetosnom kvascu nazvanom Phaffifia rhodozyma, astaksantin je ekstrahiran iz citoplazmatske membrane [88]. Kardinalni mikroorganizmi sa sposobnošću sintetiziranja astaksantina su mikroalge Chlorella zofingiensis, Chlorococcum spp., crveni kvasac Phaffifia rhodozyma i morska Agrobacterium aurantiacum [148]. Posljedično, alge, kvasci i rakovi proizvode astaksantin kao nusprodukt. Veća osjetljivost mozga na oksidativni stres posljedica je njegovog prekomjernog metabolizma, postojanja već oksidiranih molekula poput neurotransmitera kateholamina i višestruko nezasićenih masnih kiselina koje se nalaze u strukturi stanične membrane. Daljnja istraživanja otkrila su da se iz ovog spoja mogu dobiti i druge biološke aktivnosti i zdravstvene koristi [149,150]. Zabilježeni su i antikancerogeni [151], antipretilost/trigliceridi/kolesterol, kardioprotektivni, [152,153], hepatoprotektivni [154] i antidijabetički [155] učinci astaksantina [149].

Nastavite čitati....