Nove terapije za Alportov sindrom

SAŽETAK

Alportov sindrom (AS) je nasljedna bolest bubrega povezana s proteinurijom, hematurijom i progresivnim zatajenjem bubrega. Karakterizira ga defektna bazalna membrana glomerula uzrokovana mutacijama u genima kolagena tipa IV COL4A3/A4/A5 što rezultira defektnim lancem kolagena tipa IV 3, 4, odnosno 5. Alportov sindrom ima tri različita obrasca nasljeđivanja: X-vezano, autosomno i digensko. U studiji CKD nepoznate etiologije mutacije gena kolagena tipa IV činile su većinu slučajeva nasljednih glomerulopatija što sugerira da se AS često nedovoljno prepoznaje. Prirodna povijest i prognoza u bolesnika s AS-om su varijabilni i određeni su genetikom i okolišnim čimbenicima. Trenutačno ne postoje preventivne ili kurativne terapije za AS. Trenutačno liječenje uključuje primjenu inhibitora renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava koji usporavaju napredovanje bubrežne bolesti i produžuju životni vijek. U retrospektivnim studijama utvrđeno je da ramipril odgađa pojavu ESKD-a i nedavno je dokazano da je siguran i učinkovit kod djece i adolescenata, što potvrđuje da je rano započinjanje blokade renin angiotenzin aldosteronskog sustava (RAAS) vrlo važno. Blokatori mineralokortikoidnih receptora mogli bi biti povoljni za pacijente koji razviju "proboj aldosterona". Dok ispitivanje DAPA-CKD sugerira povoljan učinak inhibitora SGLT2 kod kronične bubrežne bolesti nemetaboličkog podrijetla, samo je nekolicina pacijenata imala Alport u ovoj kohorti, pa se stoga zaključci ne mogu ekstrapolirati za liječenje AS inhibitorima SGLT2. Napredak u našem razumijevanju patogeneze Alportovog sindroma kulminirao je razvojem inovativnih terapijskih pristupa koji su trenutno pod istragom. Pružit ćemo kratki pregled novih terapijskih ciljeva za sprječavanje napredovanja bolesti bubrega kod AS-a. Naš pregled će uključivati ​​bardoksolon metil, oralni aktivator NRf2; lademirsen, anti-miRNA-21 molekula; spartan, dualni endotelinski receptor tipa A (ETAR) i inhibitor receptora angiotenzina 1; atrasentan, oralni selektivni ETAR inhibitor; sredstva za modificiranje lipida, uključujući induktore ATP-vezne kazete A1 (ABCA1) transportera efluksa kolesterola, inhibitore receptora diskoidinske domene 1 (DDR1) i sredstva za blokiranje osteopontina; lijek protiv malarije hidroksiklorokin; antiglikemijski lijek metformin i aktivni analog vitamina D parikalcitol. Također će se raspravljati o budućim genomskim terapijskim strategijama kao što su terapija šaperonom, uređivanje genoma i terapija matičnim stanicama.

KLJUČNE RIJEČI

Alport, Alportova bolest, Alportov nefritis, Alportov nasljedni nefritis, COL4, kolagen tipa IV, kolagen 4, liječenje.

Kliknite ovdje da saznate koje su prednosti Cistanche

UVOD

Alportov sindrom (AS), koji se naziva i nasljedni nefritis, je nasljedna progresivna glomerularna bolest koja je općenito povezana sa senzorineuralnim gubitkom sluha i očnim abnormalnostima. Prikazuju se strukturne anomalije i disfunkcija glomerularne bazalne membrane (GBM) uzrokovane genetskim mutacijama koje utječu na lance kolagena tipa IV 3/4/5 (1). Kolagen tipa IV neophodan je za stabilnost GBM i čini većinu ukupne mase GBM proteina. Lanci kolagena od 1 do 6 tipa IV genetski su različiti i okupljaju se u 3 različita heterotrimera: 1 1 2, 3 4 5 i 5 5 6 (2). Kod AS-a, patogene varijante u genima COL4A3 i COL4A4 (koji se nalaze na kromosomu 2) i COL4A5 (koji se nalazi na kromosomu X) proizvode neispravne lance kolagena tipa IV 3, 4 ili 5, što ometa odgovarajuće sastavljanje GBM (3, 4).

KLASIFIKACIJA

Nova klasifikacijska shema kategorizira AS u 3 različita tipa na temelju pogođenih kolagenskih gena tipa IV koji su uključeni i načina nasljeđivanja: X-vezani AS, autosomni ili digenski (Tablica 1).

Prema ovom sustavu klasifikacije, nije potrebno imati pozitivnu obiteljsku anamnezu, izvanbubrežne manifestacije ili dokaze progresivne bolesti bubrega da bi se postavila dijagnoza AS-a. Žene s heterozigotnim varijantama COL4A5 klasificiraju se kao osobe koje imaju AS umjesto da budu označene kao "nositelji" bolesti. Smatra se da bolesnici s izoliranom mikroskopskom hematurijom i heterozigotnim varijantama u COL4A3 ili COL4A4 imaju autosomno dominantni Alportov sindrom (ADAS), što stoga eliminira dijagnozu nefropatije tanke bazalne membrane (TBMN) (3). Mora se priznati da je ova zadnja točka kontroverzna među stručnjacima za ovaj uvjet i da ovo nije univerzalni sporazum (5).

Genetic testing in AS is proposed for patients who have persistent dysmorphic hematuria for longer than 6 months; persistent proteinuria >0.5 g/g, obiteljska povijest hematurije ili bolesti bubrega; senzorineuralni gubitak sluha s hematurijom; lentikonus, mrljasta retinopatija ili temporalno stanjivanje retine; biopsijom dokazana fokalna segmentalna glomeruloskleroza (FSGS) ili nefrotski sindrom otporan na steroide; GBM lameliranje; kronična bolest bubrega nepoznate etiologije s hematurijom i obiteljskim IgA glomerulonefritisom. Genetsko testiranje također se preporučuje kod srodnika u prvom koljenu osoba s poznatim patogenim varijantama gena COL4A3-COL4A5 (6).

Cistanche

RASPROSTRANJENOST

Prevalencija Alportovog sindroma uvelike varira u različitim izvješćima s procjenama u rasponu od jednog od 5,000 do jednog od 53,000 pacijenata s bolešću bubrega. X-vezani Alportov sindrom (XLAS) uzrokovan je mutacijama gena COL4A5 i javlja se u 70-80 posto bolesnika s AS-om. Autosomno recesivni Alportov sindrom (ARAS) uzrokovan je homozigotnim ili složenim heterozigotnim mutacijama u genima COL4A3 i COL4A4 i čini oko 5 posto bolesnika s AS-om. Nedavna studija procijenila je prevalenciju predviđenih patogenih varijanti COL4A3-COL4A5 u populaciji bez bolesti bubrega. Predviđene patogene varijante COL4A5 pronađene su u jednoj od 2320 osoba. Predviđene patogene heterozigotne varijante COL4A3 i COL4A4 zahvatile su jednu od 106 osoba, što je u skladu s nalazom TBMN-a u biopsijama bubrega u donora bez poznate bolesti bubrega. Predviđene heterozigotne varijante patogenih spojeva pojavile su se u jednoj od 88866 osoba, a digene varijante u najmanje jednoj od 44 793 osobe. Međutim, ove populacijske učestalosti predviđenih COL4A3-COL4A5 patogenih varijanti moraju se modificirati prema penetraciji bolesti pojedinačnih varijanti (7).

Prava prevalencija AS je vjerojatno podcijenjena. Nedavna studija Sveučilišta Columbia koja je koristila genetsko testiranje za procjenu slučajeva kronične bubrežne bolesti nepoznate etiologije pokazala je da mendelske nefropatije čine 21 posto slučajeva. Monogene glomerulopatije bile su najčešće i uglavnom su bile uzrokovane mutacijama u genima kolagena IV koji su činili gotovo jednu trećinu svih nasljednih bolesti bubrega (8).

PRIRODOSLOVLJE I PROGNOZA

AS obuhvaća raznolik fenotipski spektar sa širokim rasponom kliničkih manifestacija. Tipična bubrežna histološka lezija u bolesnika s utvrđenim AS-om opisana je elektronskom mikroskopijom kao nepravilno stanjivanje i zadebljanje GBM s lameliranim izgledom koji ima karakterističan "basket-weave" uzorak (9). Kada biopsija bubrega u bolesnika s izoliranom hematurijom pokaže isključivo tanki GBM, predloženo je korištenje izraza "benigna obiteljska hematurija" ili "nefropatija tanke bazalne membrane". Međutim, ovo je pogrešna pretpostavka budući da postoji sve više dokaza da su neki od tih pacijenata u opasnosti od razvoja progresivne bolesti bubrega. U bolesnika s AS-om također se može identificirati tanki GBM i stoga se ovaj histološki nalaz ne bi trebao smatrati zasebnim poremećajem. Tanak GBM sam po sebi nije dovoljan za procjenu prognoze u odsutnosti dodatnih kliničkih, patoloških, pedigreskih i genetskih podataka.

Vjerojatnost progresije bubrežne bolesti u bolesnika s AS je promjenjiva i uglavnom je određena tipom mutacije gena. Velike delecije, besmislene mutacije i male mutacije koje utječu na okvire čitanja koje uzrokuju smanjenu ili odsutnu funkcionalnu bjelančevinu predstavljaju visok rizik od progresije u završni stadij bubrežne bolesti (ESKD) do dobi od 30 godina. Rizik je mali s missense mutacijama ili mutacijama mjesta spajanja ( 10). Također, okolišni čimbenici mogu pridonijeti napredovanju bolesti bubrega.

Muškarci s XLAS-om i svi pacijenti s ARAS-om tipično razvijaju "klasične" značajke AS-a koje uključuju progresivnu bolest bubrega s hematurijom i proteinurijom, senzorinuralnu gluhoću i očne abnormalnosti (npr. lentikonus ili makulopatiju). Iako se manje prepoznaju kao tipično sindromsko obilježje, aneurizme aorte često se prepoznaju u muškaraca s XLAS-om (11).

U slučajevima XLAS-a, spol je važan prognostički čimbenik u pogledu progresije CKD-a. Među neliječenim muškarcima s XLAS-om, oko 50 odnosno 90 posto napreduje u ESKD do dobi od 25, odnosno 40 godina. Žene s XLAS-om pokazuju varijabilni fenotip zbog procesa inaktivacije X kromosoma. Među ženama s XLAS-om, oko 12 posto dostigne ESKD prije 40. godine, a taj se udio povećava na oko 30 posto do 60. godine i 40 posto do 80. godine (10). Bolesnici s ARAS-om često napreduju u ESKD do 40. godine života, bez obzira na spol (12).

Standardizirani Cistanche

Bolesnici s ADAS-om pokazuju široku paletu manifestacija koje variraju od asimptomatske do bolesti ograničene na bubrege s mikroskopskom hematurijom ili proteinurijom i u nekim slučajevima progresijom do ESKD-a. Fenotip povezan s heterozigotnom mutacijom u COL4A3 ili COL4A4 može značajno varirati čak i unutar članova iste obitelji, a ova varijabilnost ekspresije je vjerojatno multifaktorska. Ova nepotpuna penetracija može biti povezana s prisutnošću modifikatorskih gena koji ublažavaju ili pogoršavaju učinke mutacija gena kolagena tipa IV i drugih čimbenika kao što su visoki krvni tlak, prehrana bogata natrijem, pretilost i pušenje koji mogu neovisno pridonijeti bolesti bubrega (3 , 13).

U pacijenata s ADAS-om, procijenjeni rizik za ESKD je veći ili jednak 20 posto za one s čimbenicima rizika za progresiju (proteinurija, FSGS, zadebljanje i lamelacija GBM, senzorineuralni gubitak sluha, genetski modifikatori) i<1% in the absence of these risk factors (3).

Procijenjeni rizik za progresiju u ESKD u bolesnika s digenim AS je promjenjiv i ovisi o zahvaćenim genima: za COL4A3 i COL4A4 mutacije u trans simulaciji autosomno recesivnog nasljeđivanja rizik je do 100 posto; za mutacije COL4A3 i COL4A4 u cis simulaciji autosomno dominantnog nasljeđivanja rizik je do 20 posto, a za oboljele muškarce s mutacijama u COL4A5 ili COL4A3 i COL4A4 rizik je do 100 posto (3).

Mutacije gena kolagena tipa IV također su povezane s FSGS-om i genetsko testiranje treba razmotriti osobito u onih pacijenata s pozitivnom obiteljskom anamnezom FSGS-a i mlađom dobi u trenutku pojave. Mutacije gena kolagena tipa IV otkrivene su u 38 posto pacijenata s obiteljskim FSGS-om i 3 posto sa sporadičnim FSGS-om, pri čemu se više od polovice mutacija pojavljuje u COL4A5. Prisutnost hematurije, gubitka sluha i GBM abnormalnosti mogu ukazivati ​​na mogućnost mutacije COL4 u pozadini (14). U kohorti od 193 osobe iz GN registra u Torontu s pretežno sporadičnim FSGS-om koji su bili podvrgnuti sekvenciranju cijelog egzoma, stopa genetske dijagnostike bila je 11 posto, a od tih pacijenata 55 posto imalo je patogene varijante u COL4 (A3/A4/A5) genima ( 15). Pojedinci s biopsijom dokazanim FSGS-om koji imaju patogene varijante u genima kolagena tipa IV trebaju se klasificirati kao pacijenti s Alportovim sindromom. Važno je izbjegavati primjenu imunosupresivne terapije kod ovih pacijenata jer bi to bilo neučinkovito i potencijalno štetno. U skladu s ovim zapažanjima, genetsko testiranje treba provesti kod svih bolesnika s biopsijom dokazanim FSGS ili nefrotskim sindromom otpornim na steroide (6).

TRANSPLANTACIJA BUBREGA

Bolesnici s Alportovim sindromom koji napreduju do ESKD općenito su izvrsni kandidati za transplantaciju bubrega. Preemptivnu transplantaciju bubrega treba provoditi kada je to moguće. U bolesnika s AS-om, stope preživljenja presatka jednake su ili bolje u usporedbi s onima u bolesnika s drugim uzrocima ESKD-a. Preporuča se da se članovi obitelji koji su COL4A3 i COL4A4 heterozigoti ne razmatraju za doniranje bubrega (6). Postoje dokazi od pojedinaca s hematurijom ili heterozigotnim patogenim COL4A3 ili COL4A4 varijantama koji su djelovali kao davatelji bubrega kod kojih se s vremenom pogoršala funkcija bubrega ili razvila proteinurija (16-18). Dok je razvoj anti-GBM antitijela bez kliničkih manifestacija prilično čest, posttransplantacijski anti-GBM nefritis je neobična, ali moguće katastrofalna komplikacija transplantacije bubrega u pacijenata s AS (19).

LIJEČENJE

Trenutačno ne postoji kurativno liječenje Alportovog sindroma. Upotreba inhibicije renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAASi) trenutni je standard skrbi za usporavanje napredovanja bolesti bubrega.

Cistanche kapsule

Inhibicija RAAS-a

Gross i suradnici objavili su 2012. da je uporaba inhibitora angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACEi) u skupini od 174 bolesnika s AS-om (pretežno muškaraca s XLAS-om) bila povezana s kasnijim početkom bubrežne nadomjesne terapije i dužim životnim vijekom u usporedbi s skupinom 109 neliječenih AS rođaka tijekom srednjeg praćenja dužeg od dva desetljeća. Ta je korist bila veća u onih pacijenata koji su započeli terapiju u ranijoj fazi, osobito u onih pacijenata koji su imali izoliranu hematuriju ili mikroalbuminuriju u vrijeme početka liječenja (20). Podaci iz Europskog Alport registra pokazali su da je primjena blokade RAAS u heterozigotnih Alport nositelja povezana sa sporijom progresijom bubrežne bolesti. Prosječna dob na početku terapije bila je 28 godina, a prosječno vrijeme na terapiji bilo je 5,8 godina u ovoj analizi. Početak nadomjesne bubrežne terapije (NBT) javljao se rjeđe i značajno kasnije u bolesnika liječenih blokadom RAAS (21). Yamamura i kolege ispitali su skupinu japanskih muških pacijenata s XLAS-om s dokazanim varijantama COL4A5 i pokazali da je zaštitni učinak blokade RAAS na bubrege prisutan bez obzira na vrstu varijante gena COL4A5 (skraćena naspram neskraćene) (22).

Most ACE Inhibitors are currently authorized by the Food and Drug Administration (FDA) for the treatment of hypertension in adults or children ≥6 years old (23). However, the EARLY PROTECT trial showed that the use of ramipril in children with AS aged ≥2 years when there is either isolated microscopic hematuria or microalbuminuria (defined as 30– 300 mg albumin/g creatinine) is safe and effective at slowing kidney disease progression compared to placebo. Ramipril was initiated at a mean age of 8.8 ± 4.2 years. In this study, ramipril therapy reduced the risk of disease progression by almost 50%. Disease progression was defined as progression to the next disease stage according to the extent of renal damage and loss of function. These stages were defined as (0) microhematuria without microalbuminuria, (I) microalbuminuria [30–300 mg albumin/g creatinine], (II) proteinuria [>300 mg albumin/g creatinine], (III) >25-postotni pad normalne funkcije bubrega (CrCl), (IV) završni stadij bubrežne bolesti. Omjer rizika od 0.51 znači 5,4 djece koja trebaju biti liječena ramiprilom tijekom 3 godine kako bi se spriječilo jedno napredovanje bolesti u jednog djeteta (24).

Nove preporuke kliničke prakse podržavaju ranije započinjanje ACEi u bolesnika s AS. Terapiju treba započeti u vrijeme postavljanja dijagnoze u muškaraca s XLAS-om i svih bolesnika s ARAS-om ako su dob veća ili jednaka 24 mjeseca. U žena s XLAS-om te muškaraca i žena s ADAS-om terapija se može započeti na početku mikroalbuminurije (25).

Blokatori mineralokortikoidnih receptora

Razine aldosterona u serumu ostaju povišene u nekih pacijenata liječenih ACEi i/ili ARB-ima, što je fenomen poznat kao "proboj aldosterona" koji je povezan s hipertrofijom lijeve klijetke i višim stopama albuminurije (26). Rubel i suradnici procijenili su je li istodobna primjena spironolaktona povrh ramiprila u COL4 3 −/− miševa ponudila dodatnu korist u usporedbi s monoterapijom ramiprilom. Dvostruka terapija rezultirala je sporijom progresijom bubrežne bolesti i smanjenjem proteinurije i fibroze. Međutim, opstanak se nije promijenio. To je vjerojatno bilo zbog prerane smrti od nuspojava dvojne terapije kao što je hiperkalemija (27). Učinci spironolaktona kod ljudi procjenjuju se u opservacijskom kliničkom ispitivanju [NCT02378805] (28). Uočeni povoljni rezultati nesteroidnog blokatora mineralokortikoidnih receptora finer enona na odgađanje progresije CKD u bolesnika s dijabetičkom bubrežnom bolešću (DKD) (29, 30) sugeriraju potrebu testiranja njegove učinkovitosti u nedijabetičkoj CKD.

INHIBITORI KOTRANSPORTERA NATRIJ-GLUKOZE-2 (SGLT2I)

SGLT2i blocks renal glucose absorption in the proximal convoluted tubule which promotes glucosuria and lowers blood glucose. These drugs have nephroprotective properties which are independent of glycemic control and are thought to be mediated by glucose-induced osmotic diuresis and concomitant natriuresis leading to afferent arteriole vasoconstriction and a reduction in intraglomerular pressure and reduction in albuminuria (31). There is extensive evidence about the benefit of these drugs to slow the progression of CKD of diabetic and non-diabetic origin (32, 33). In a cohort of 5 pediatric patients with Alport syndrome (mean age 10.4 years) with an eGFR >60 ml/min/1,73 m2 primjena dapagliflozina dobro se podnosila i rezultirala je 22-postotnim smanjenjem proteinurije do 12 tjedana (34).

U štakora s dijabetesom, SGLT2i je također smanjio srčano nakupljanje toksičnih lipida i unos slobodnih masnih kiselina (35). U bolesnika s nealkoholnom masnom bolešću jetre i dijabetes melitusom tipa 2 (T2DM) primjena SGLT2i smanjila je masnoću jetre i poboljšala razine ALT (36). Stoga je moguće zamisliti da je nefroprotektivni učinak SGLT2i također posredovan smanjenjem bubrežne lipotoksičnosti, za koju smo otkrili da je patogenetska u eksperimentalnom AS (37). Dok ispitivanje DAPA-CKD sugerira povoljan učinak inhibitora SGLT2 kod kronične bubrežne bolesti nemetaboličkog podrijetla, broj pacijenata s Alportovim sindromom uključenih u ovu kohortu bio je nizak, pa se stoga zaključci trenutno ne mogu ekstrapolirati za ovu populaciju. Međutim, treba istražiti učinkovitost inhibitora SGTL2 u liječenju AS (38).

Cistanche prah

RASPRAVA

Alportov sindrom je česta nasljedna bolest bubrega za koju trenutno ne postoji dostupno liječenje. Konvencionalno liječenje ima za cilj usporiti napredovanje zatajenja bubrega pomoću RAASi. Trenutno je u tijeku razvoj lijekova za AS s ciljanim lijekovima u različitim fazama bolesti. Eksperimentalni lijekovi mogu ciljati na promijenjenu funkciju GBM-a ili interakciju između GBM-a s podocitima i endotelnim stanicama. Drugi novi lijekovi ciljaju ozljede tubularnih stanica ili upale i fibroze koje se vide u kasnim stadijima bolesti. Usmjeravanje na defektne lance kolagena u ranoj fazi bolesti putem genske terapije mogao bi biti terapijski pristup s najvećim potencijalom za preokret ovog poremećaja. Napredak u istraživanju inovativnih terapijskih pristupa za ovo stanje je uzbudljiv i može donijeti nadu milijunima pogođenih pacijenata.

Kako Cistanchis poboljšava rad bubrega

Cistanches, poznate i kao Rou Cong Rong u kineskoj medicini, vrsta su biljke koja se stoljećima koristi kao lijek za mnoge bolesti. Jedna od najznačajnijih prednosti Cistanches je njihova sposobnost da poboljšaju rad bubrega.

Prvo, Cistanches sadrže fitokemikalije kao što su echinacoside i Acteoside za koje je dokazano da imaju pozitivan učinak na bubrege. Ovi spojevi posjeduju antioksidativna i protuupalna svojstva koja pomažu smanjiti upalu i oksidativni stres u bubrezima. To pomaže u zaštiti bubrežnih stanica od oštećenja i poboljšava rad bubrega.

Drugo, Cistanches također potiče protok krvi i cirkulaciju u bubrezima. Ovo je važno jer pravilan protok krvi osigurava da bubrezi primaju vitalne hranjive tvari i kisik potrebne za optimalno funkcioniranje. Kada je bubrežni protok krvi otežan, to može dovesti do kronične bolesti bubrega i drugih stanja koja utječu na bubrege.

Osim toga, Cistanches se tradicionalno koriste za liječenje nedostataka bubrega, poput niske razine energije, učestalog mokrenja i bolova u donjem dijelu leđa. Dokazano je da ova biljka tonizira bubrege i osigurava hranu potrebnu za pravilan rad.

Zaključno, Cistanches je odličan prirodni lijek za poboljšanje rada bubrega. Svojim protuupalnim i antioksidativnim svojstvima pomaže u zaštiti bubrega i pospješuje pravilan protok krvi. To je sigurna i učinkovita biljka koju svatko može koristiti za održavanje zdravlja svojih bubrega.

REFERENCE

1. Warady BA, Agarwal R, Bangalore S, Chapman A, Levin A, Stenvinkel P, et al. Klasifikacija i liječenje Alportovog sindroma. Kidney Med. (2020) 2:639-49. doi 10.1016/j.xkme.2020.05.014

2. Suh JH, Rudar JH. Glomerularna bazalna membrana je barijera za albumin. Nat Rev Nephrol. (2013) 9:470-7. doi 10.1038/nrneph.2013.109

3. Kashtan CE, Ding J, Garosi G, Heidet L, Massella L, Nakanishi K, et al. Alportov sindrom: jedinstvena klasifikacija genetskih poremećaja kolagena iv 345: dokument o stajalištu radne skupine za klasifikaciju alportovog sindroma. Kidney Int. (2018) 93:1045-51. doi 10.1016/j.kint.2017.12.018

4. Adam J, Connor TM, Wood K, Lewis D, Naik R, Gale DP, et al. Genetsko testiranje može riješiti dijagnostičku zabunu kod Alportovog sindroma. Clin Kidney J. (2014) 7:197-200. doi: 10.1093/ckj/sft144

5. Savige J. Trebamo li dijagnosticirati autosomno dominantni Alportov sindrom kada postoji patogena heterozigotna varijanta COL4A3 ili COL4A4? Kidney Int Rep. (2018) 3:1239-41. doi 10.1016/j.ekir.2018.08.002

6. Savige J, Lipska-Zietkiewicz BS, Watson E, Hertz JM, Deltas C, Mari F, et al. Smjernice za genetsko testiranje i liječenje Alportovog sindroma. Clin J Am Soc Nephrol. (2021) 20:CJN.04230321. doi: 10.2215/CJN.04230321

7. Gibson J, Fieldhouse R, Chan MMY, Sadeghi-Alavijeh O, Burnett L, Izzi V, et al. Genomics England Research Consortium. procjene prevalencije predviđenih patogenih varijanti COL4A3-COL4A5 u bazi podataka sekvenciranja populacije i njihove implikacije za Alportov sindrom. J Am Soc Nephrol. (2021). 32:2273-90. doi: 10.1681/ASN.2020071065

8. Hays T, Groopman EE, Gharavi AG. Genetsko testiranje na bubrežnu bolest nepoznate etiologije. Kidney Int. (2020) 98: 590-600. doi 10.1016/j.kint.2020.03.031

9. Fogo AB, Lusco MA, Najafian B, Alpers CE. AJKD atlas renalne patologije: Alportov sindrom. Am J Kidney Dis. (2016) 68:e15-6. doi 10.1053/j.ajkd.2016.08.002

10. Jais JP, Knebelmann B, Giatras I, De Marchi M, Rizzoni G, Renieri A, et al. X-vezani Alportov sindrom: prirodna povijest i korelacije genotip-fenotip kod djevojčica i žena koje pripadaju 195 obitelji: studija "usklađenog djelovanja europske zajednice Alportovog sindroma". J Am Soc Nephrol. (2003) 14:2603-10. doi 10.1097/01.ASN.0000090034.71205.74

11. Kashtan CE, Segal Y, Flinter F, Makanjuola D, Gan JS, Watnick T. Abnormalnosti aorte u muškaraca s Alportovim sindromom. Nephrol Dial transplantacija. (2010) 25:3554-60. doi: 10.1093/ndt/gfq271

12. Storey H, Savige J, Sivakumar V, Abbs S, Flinter FA. COL4A3/COL4A4 mutacije i značajke kod osoba s autosomno recesivnim Alportovim sindromom. J Am Soc Nephrol. (2013) 24:1945-54. doi: 10.1681/ASN.2012100985

13. Furlano M, Martínez V, Pybus M, Arce Y, Crespí J, Venegas MDP, et al. Kliničke i genetske značajke autosomno dominantnog Alportovog sindroma: kohortna studija. Am J Kidney Dis. (2021) 78:560-70.e1. doi 10.1053/j.ajkd.2021.02.326

14. Gast C, Pengelly RJ, Lyon M, Bunyan DJ, Seaby EG, Graham N, et al. Mutacije kolagena (COL4A) najčešće su mutacije u podlozi žarišne segmentalne glomeruloskleroze odraslih. Nephrol Dial transplantacija. (2016) 31:961-70. doi: 10.1093/ndt/gfv325

15. Yao T, Udwan K, John R, Rana A, Haghighi A, Xu L, et al. Integracija genetskog testiranja i patologije za dijagnozu odraslih s FSGS-om. Clin J Am Soc Nephrol. (2019) 14:213-23. doi: 10.2215/CJN.08750718

16. Petzold F, Bachmann A, Bergmann C, Helmchen U, Halbritter J. Retrospektivna genetska analiza ilustrira spektar autosomnog Alportovog sindroma u slučaju transplantacije bubrega od živog davatelja. BMC Nephrol. (2019) 20:340. doi: 10.1186/s12882-019-1523-7

17. Gross O, Weber M, Fries JW, Müller GA. Transplantacija bubrega živog darivatelja od rođaka s blagim urinarnim abnormalnostima u Alportovom sindromu: dugoročni rizik, korist i ishod. Nephrol Dial transplantacija. (2009) 24:1626-30. doi: 10.1093/ndt/gfn635

18. Choi C, Ahn S, Min SK, Ha J, Ahn C, Kim Y, et al. Srednjoročni ishod transplantacije bubrega od donora s nefropatijom tanke bazalne membrane. Transplantacija. (2018) 102:e180-e4. doi: 10.1097/TP.0000000000002089

19. Kashtan CE. Transplantacija bubrega u bolesnika s Alportovim sindromom: odabir bolesnika, ishodi i procjena darivatelja. Int J Nephrol Renovasc Dis. (2018) 11:267-270. doi: 10.2147/IJNRD.S150539

20. Gross O, Licht C, Anders HJ, Hoppe B, Beck B, Tönshoff B, et al. Rana inhibicija angiotenzin-konvertirajućeg enzima u Alportovom sindromu odgađa zatajenje bubrega i produljuje životni vijek. Kidney Int. (2012) 81:494– 501. doi 10.1038/ki.2011.407

21. Temme J, Peters F, Lange K, Pirson Y, Heidet L, Torra R, et al. Učestalost zatajenja bubrega i nefroprotekcije inhibicijom RAAS u heterozigotnih nositelja X-kromosomskih i autosomno recesivnih Alport mutacija. Kidney Int. (2012) 81:779-83. doi 10.1038/ki.2011.452

22. Yamamura T, Horinouchi T, Nagano C, Omori T, Sakakibara N, Aoto Y, et al. Korelacije genotip-fenotip utječu na odgovor na lijekove koji ciljaju angiotenzin u japanskih pacijenata s muškim X-vezanim Alportovim sindromom. Kidney Int. (2020) 98:1605-14. doi 10.1016/j.kint.2020.06.038

23. Chu PY, Campbell MJ, Miller SG, Hill KD. Antihipertenzivi u djece i adolescenata. Svjetski J Cardiol. (2014) 6:234-44. doi: 10.4330/wjc.v6.i5.234

24. Gross O, Tönshoff B, Weber LT, Pape L, Latta K, et al. Multicentrično, randomizirano, placebom kontrolirano, dvostruko slijepo ispitivanje faze 3 s otvorenom usporedbom ukazuje na sigurnost i učinkovitost nefroprotektivne terapije ramiprilom u djece s Alportovim sindromom. Kidney Int. (2020) 97:1275- 86. doi 10.1016/j.kint.2019.12.015

25. Kashtan CE, Gross O. Preporuke kliničke prakse za dijagnozu i liječenje Alportovog sindroma u djece, adolescenata i mladih odraslih osoba - ažuriranje za (2020.). Pediatr Nephrol. (2021) 36:711– 9. doi: 10.1007/s00467-020-04819-6

26. Bomback AS, Klemmer PJ. Učestalost i implikacije proboja aldosterona. Nat Clin Pract Nephrol. (2007) 3:486-92. doi: 10.1038/ncpneph0575

27. Rubel D, Zhang Y, Sowa N, Girgert R, Gross O. Organoprotektivni učinci spironolaktona uz terapiju ramiprilom u mišjem modelu za Alportov sindrom. J Clin Med. (2021) 10:2958. doi: 10.3390/jcm10132958

28. Europski registar Alport terapije. Europska inicijativa za odgađanje zatajenja bubrega kod Alportovog sindroma. Bethesda, MD: Nacionalna medicinska knjižnica (2015). Dostupno online na: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02378805

29. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, Pitt B, Ruilope LM, et al. Učinak Finerenona na ishode kronične bubrežne bolesti kod dijabetesa tipa 2. N Engl J Med. (2020). 383:2219-29. doi: 10.1056/NEJMoa2025845

30. Pitt B, Filippatos G, Agarwal R, Anker SD, Bakris GL, Rossing P, et al. Kardiovaskularni događaji s Finerenonom kod bolesti bubrega i dijabetesa tipa 2. N Engl J Med. (2021) 385: 2252-63. doi: 10.1056/NEJMoa2110956

31. Vallon V. Mehanizmi i terapijski potencijal SGLT2 inhibitora u dijabetes melitusu. Annu Rev Med. (2015) 66:255-70. doi: 10.1146/annurev-med-051013-110046

32. Perković V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL, Charytan DM, et al. Kanagliflozin i bubrežni ishodi kod dijabetesa tipa 2 i nefropatije. N Engl J Med. (2019) 380: 2295-306. doi: 10.1056/NEJMoa1811744

33. Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, Chertow GM, Greene T, Hou FF, et al. Dapagliflozin u bolesnika s kroničnom bolešću bubrega. N Engl J Med. (2020). 383:1436-46. doi: 10.1056/NEJMoa2024816

34. Liu J, Cui J, Fang X, Chen J, Yan W, Shen Q, et al. Učinkovitost i sigurnost dapagliflozina u djece s nasljednom proteinuričnom bolešću bubrega: pilot studija. Kidney Int Rep. (2021) 7:638–41. doi 10.1016/j.ekir.2021.12.019

35. Aragón-Herrera A, Feijóo-Bandín S, Otero Santiago M, Barral L, Campos-Toimil M, Gil-Longo J, et al. Empagliflozin smanjuje razinu CD36 i kardiotoksičnih lipida dok poboljšava autofagiju u srcima Zucker dijabetičkih masnih štakora. Biochem Pharmacol. (2019) 170:113677. doi 10.1016/j.bcp.2019.113677

36. Kuchay MS, Krishan S, Mishra SK, Farooqui KJ, Singh MK, Wasir JS, et al. Učinak empagliflozina na masnoću jetre u bolesnika s dijabetesom tipa 2 i nealkoholnom masnom bolešću jetre: randomizirano kontrolirano ispitivanje (E-LIFT ispitivanje). Skrb za dijabetes. (2018) 41:1801-8. doi: 10.2337/dc18-0165

37. Wright MB, Varona Santos J, Kemmer C, Maugeais C, Carralot JP, Roever S, et al. Spojevi koji ciljaju OSBPL7 povećavaju efluks kolesterola ovisan o ABCA1-očuvajući funkciju bubrega u dva modela bolesti bubrega. Nat Commun. (2021) 12:4662. doi: 10.1038/s41467-021-24890-3

38. Mabillard H, Sayer JA. Inhibitori SGLT2 - potencijalni tretman za Alportov sindrom. Clin Sci (Lond). (2020) 134: 379-88. doi: 10.1042/CS20191276

39. Torra R, Furlano M. Nove terapijske mogućnosti za Alportov sindrom. Nephrol Dial transplantacija. (2019) 34:1272-9. doi: 10.1093/ndt/gfz131

40. Wardyn JD, Ponsford AH, Sanderson CM. Diseciranje molekularnog unakrsnog razgovora između Nrf2 i NF-κB putova odgovora. Biochem Soc Trans. (2015) 43:621-6. doi: 10.1042/BST20150014

41. Kobayashi EH, Suzuki T, Funayama R, Nagashima T, Hayashi M, Sekine H, et al. Nrf2 suzbija upalni odgovor makrofaga blokiranjem transkripcije proupalnih citokina. Nat Commun. (2016) 7:11624. doi: 10.1038/ncomms11624

42. Wong ET, Tergaonkar V. Uloge NF-kappaB u zdravlju i bolesti: mehanizmi i terapijski potencijal. Clin Sci (Lond). (2009) 116:451-65. doi: 10.1042/CS200 80502

43. Baker RG, Hayden MS, Ghosh S. NF-κB, upala i metabolička bolest. Cell Metab. (2011.) 13:11-22. doi 10.1016/j.cmet.2010. 12.008

44. Pergola PE, Raskin P, Toto RD, Meyer CJ, Huff JW, Grossman EB, et al. Bardoksolon metil i funkcija bubrega u CKD s dijabetesom tipa 2. N Engl J Med. (2011) 365:327-36. doi: 10.1056/NEJMoa1105351

45. de Zeeuw D, Akizawa T, Audhya P, Bakris GL, Chin M, Christ-Schmidt H, et al. Bardoksolon metil u dijabetesu tipa 2 i stadiju 4 kronične bubrežne bolesti. N Engl J Med. (2013) 369:2492-503. doi: 10.1056/NEJMoa1306033

46. ​​Chertow GM, Appel G, Andreoli S, Bangalore S, Block G, Chapman A, et al. Dizajn studije i osnovne karakteristike kardinalnog ispitivanja: studija faze 3 bardoksolon metila u bolesnika s Alportovim sindromom. Am J Nephrol. (2021) 52:180-9. doi: 10.1159/000513777

47. Christopher AF, Kaur RP, Kaur G, Kaur A, Gupta V, Bansal P. MicroRNA terapija: Otkrivanje novih ciljeva i razvoj specifične terapije. Perspect Clin Res. (2016) 7:68-74. doi: 10.4103/2229-3485.179431

48. Rupaimoole R, Slack FJ. MicroRNA terapija: prema novoj eri za liječenje raka i drugih bolesti. Nat Rev Drug Discov. (2017) 16:203-22. doi 10.1038/nr.2016.246

49. Gomez IG, MacKenna DA, Johnson BG, Kaimal V, Roach AM, Ren S, et al. Anti-microRNA-21 oligonukleotidi sprječavaju progresiju Alportove nefropatije stimulacijom metaboličkih puteva. J Clin Invest. (2015) 125:141-56. doi: 10.1172/JCI75852

50. Guo J, Song W, Boulanger J, Xu EY, Wang F, Zhang Y, et al. Disregulirana ekspresija mikroRNA-21 i gena povezanih s bolešću kod pacijenata kod ljudi i mišji model Alportovog sindroma. Hum Gene Ther. (2019) 30:865– 881. doi 10.1089/hum.2018.205

51. Studija Lademirsena (SAR339375) kod pacijenata s Alportovim sindromom (HERA). Bethesda, MD: Nacionalna medicinska knjižnica (2016). Dostupno online na: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02855268 (pristupljeno 10. veljače 2022.).

52. Dominic C, Brianna D, Duane D, Daniel M, Gina S, Jared H, Get al. Dvostruki blokator ETAR/ATR1 spartan usporava bubrežnu bolest, produljuje životni vijek i smanjuje gubitak sluha u Alport miševa: usporedba s losartanom. Nephrol dijalizna transplantacija. (2020) 35:33. doi: 10.1093/ndt/gfaa140.MO033

53. Studija liječenja sparsentanom u pedijatriji s proteinurijskim glomerularnim bolestima. Bethesda, MD: Nacionalna medicinska knjižnica (2021). Dostupno online na: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05003986 (pristupljeno 7. ožujka 2022.).

54. Trachtman H, Nelson P, Adler S, Campbell KN, Chaudhuri A, Derebail VK, et al. DUET: Studija faze 2 koja procjenjuje sigurnost učinkovitosti spartana u bolesnika s FSGS-om. J Am Soc Nephrol. (2018). 29:2745- 54. doi 10.1681/ASN.2018010091

55. Komers R, Diva U, Inrig JK, Loewen A, Trachtman H, Rote WE. Dizajn studije faze 3 Sparsentan vs. Irbesartan (DUPLEX) studije u bolesnika s žarišnom segmentalnom glomerulosklerozom. Kidney Int Rep. (2020) 5:494– 502. doi 10.1016/j.ekir.2019.12.017

56. de Zeeuw D, Coll B, Andress D, Brennan JJ, Tang H, Houser M, et al. Antagonist endotelina atrasentan snižava rezidualnu albuminuriju u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom tipa 2. J Am Soc Nephrol. (2014) 25:1083– 93. doi: 10.1681/ASN.2013080830

57. Heerspink HJL, Parving HH, Andress DL, Bakris G, Correa-Rotter R, Hou FF, et al. Atrasentan i bubrežni događaji u bolesnika s dijabetesom tipa 2 i kroničnom bolešću bubrega (SONAR): dvostruko slijepo, randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje. Lanceta. (2019) 393:1937-47. doi: 10.1016/S0140-6736(19)30772-X

58. Atrasentan u bolesnika s proteinurijskim glomerularnim bolestima. Bethesda, MD: Nacionalna medicinska knjižnica (2020). Dostupno online na: https://clinicaltrials. gov/ct2/show/NCT04573920

59. Frida E, Børge GN, Marianne B. Obiteljska hiperkolesterolemija i rizik od bolesti perifernih arterija i kronične bolesti bubrega. J Clinic Endocrinol Metabol. (2018) 103: 4491-500. doi: 10.1210/JC.2018- 01058

60. Herman-Edelstein M, Scherzer P, Tobar A, Levi M, Gafter U. Promijenjeni bubrežni metabolizam lipida i bubrežna akumulacija lipida u ljudskoj dijabetičkoj nefropatiji. J Lipid Res. (2014) 55: 561-72. doi: 10.1194/jlr.P040501

61. Merscher-Gomez S, Guzman J, Pedigo CE, Lehto M, Aguillon-Prada R, Mendez A, et al. Ciklodekstrin štiti podocite kod dijabetičke bolesti bubrega. Dijabetes. (2013) 62:3817-27. doi: 10.2337/db13-0399

62. Pedigo CE, Ducasa GM, Leclercq F, Sloan A, Mitrofanova A, Hashmi T, et al. Lokalni TNF uzrokuje NFATc1-ovisnu ozljedu podocita posredovanu kolesterolom. J Clin Invest. (2016) 126:3336-50. doi: 10.1172/JCI85939

63. Wang Z, Jiang T, Li J, Proctor G, McManaman JL, Lucia S, et al. Regulacija bubrežnog metabolizma lipida, nakupljanja lipida i glomeruloskleroze u FVBdb/db miševa s dijabetesom tipa 2. Dijabetes. (2005) 54:2328– 35. doi: 10.2337/dijabetes.54.8.2328

64. Kang HM, Ahn SH, Choi P, Ko YA, Han SH, Chinga F, et al. Neispravna oksidacija masnih kiselina u epitelnim stanicama bubrežnih tubula ima ključnu ulogu u razvoju fibroze bubrega. Nat Med. (2015) 21:37-46. učiniti: 10.1038/nm.3762

65. Ge M, Merscher S, Fornoni A. Upotreba sredstva za modificiranje lipida za liječenje glomerularnih bolesti. J Pers Med. (2021) 11:820. doi: 10.3390/jpm11080820

66. Jin-Ju K, Sydney S, Wilbon A. Lipotoksičnost podocita u CKD. Bubreg. (2021) 2:755-62. doi: 10.34067/KID.0006152020

67. Fornoni A, Merscher S, Kopp JB. Lipidna biologija podocita – nove perspektive nude nove mogućnosti. Nat Rev Nephrol. (2014) 10:379– 88. doi 10.1038/nrneph.2014.87

68. Unger RH, Clark GO, Scherer PE, Orci L. Lipidna homeostaza, lipotoksičnost i metabolički sindrom. Biochim Biophys Acta. (2010) 1801:209– 14. doi: 10.1016/j.bbalip.2009.10.006

69. Kim JJ, David JM, Wilbon SS, Santos JV, Patel DM, Ahmad A, et al. Aktivacija receptora diskoidinske domene 1 povezuje izvanstanični matriks s lipotoksičnošću podocita u Alportovom sindromu. EBioMed. (2021) 63:103162. doi: 10.1016/j.ebiom.2020.103162

70. Mitrofanova A, Molina J, Varona Santos J, Guzman J, Morales XA, Ducasa GM, et al. Hidroksipropil- -ciklodekstrin štiti od bolesti bubrega kod eksperimentalnog Alportovog sindroma i žarišne segmentalne glomeruloskleroze. Kidney Int. (2018) 94:1151-59. doi 10.1016/j.kint.2018.06.031

71. Liu X, Ducasa GM, Mallela SK, Kim JJ, Molina J, Mitrofanova A, et al. Sterol-O-aciltransferaza-1 ima ulogu u bolestima bubrega povezanih s dijabetesom i Alportovim sindromom. Kidney Int. (2020) 98:1275-85. do: 10.1016/j.kint.2020.06.040

72. Merscher, S, Pedigo C, Mendez A. Metabolizam, energetika i biologija lipida u podocitu – stanična ozljeda glomerula posredovana kolesterolom. Prednji endokrinol. (2014) 5:169. doi 10.3389/fend.2014.00169

73. Ducasa GM, Mitrofanova A, Fornoni A. Preslušavanje lipida i mitohondrija u dijabetičkoj bolesti bubrega. Curr Diab Rep. (2019) 19:144. doi: 10.1007/s11892-019-1263-x

74. Ding W, Yousefi K, Goncalves S, Goldstein BJ, Sabater AL, Kloosterboer A, et al. Nedostatak osteopontina poboljšava patologiju Alpora sprječavanjem tubularnog metaboličkog deficita. JCI Insight. (2018) 3:e94818. do: 10.1172/jci.insight.94818

75. Ducasa GM, Mitrofanova A, Mallela SK, Liu X, Molina J, et al. Nedostatak kazete ATP-bindina A1 uzrokuje mitohondrijsku disfunkciju u podocitima uzrokovanu kardiolipinom. J Clin Invest. (2019) 129:3387-400. doi: 10.1172/JCI125316

76. (KDIGO) Radna skupina za CKD. Smjernice kliničke prakse KDIGO za upravljanje lipidima u kroničnoj bubrežnoj bolesti. Kidney Inter Suppl. (2013) 3:271-9. Dostupno online na: https://kdigo.org/wp-content/uploads/2017/02/KDIGO- 2013-Lipids-Guideline-English.pdf

77. Esmeijer K, Dekkers OM, de Fijter JW, Dekker FW, Hoogeveen EK. Učinak različitih vrsta statina na smanjenje funkcije bubrega i proteinuriju: mrežna meta-analiza. Sci Rep. (2019) 9:16632. doi: 10.1038/s41598-019-53064-x

78. Koepke ML, Weber M, Schulze-Lohoff E, Beirowski B, Segerer S, Gross O. Nefroprotektivni učinak inhibitora HMG-CoA-reduktaze cerivastatina u mišjem modelu progresivne bubrežne fibroze u Alportovom sindromu. Nephrol Dial transplantacija. (2007) 22:1062-9. doi: 10.1093/ndt/gfl810

79. Crumling MA, King KA, Duncan RK. Ciklodekstrini i jatrogeni gubitak sluha: novi lijekovi sa značajnim rizikom. Prednji stanični neuroci. (2017) 11:355. do: 10.3389/ograda.2017.00355

80. Gross O, Beirowski B, Koepke ML, Kuck J, Reiner M, Addicks K, et al. Preventivna terapija ramiprilom odgađa zatajenje bubrega i smanjuje bubrežnu fibrozu u COL4A3-nokaut miševa s Alportovim sindromom. Kidney Int. (2003) 63:438– 46. doi: 10.1046/j.1523-1755.2003.00779.x

81. Gross O, Schulze-Lohoff E, Koepke ML, Beirowski B, Addicks K, Bloch W, et al. Antifibrotski, nefroprotektivni potencijal ACE inhibitora u odnosu na AT1 antagonist u mišjem modelu bubrežne fibroze. Nephrol Dial transplantacija. (2004) 19:1716-23. doi: 10.1093/ndt/gfh219

82. Gross O, Girgert R, Beirowski B, Kretzler M, Kang HG, Kruegel J, et al. Gubitak kolagenskog receptora DDR1 odgađa bubrežnu fibrozu kod nasljedne kolagenske bolesti tipa IV. Matrix Biol. (2010) 29:346-56. doi: 10.1016/j.matbio.2010.03.002

83. Richter H, Satz AL, Bedoucha M, Buettelmann B, Petersen AC, Harmeier A, et al. DNK-kodirani inhibitor ddr1 izveden iz biblioteke sprječava fibrozu i gubitak bubrežne funkcije u genetskom mišjem modelu Alporttovog sindroma. ACS Chem Biol. (2019) 14:37-49. doi: 10.1021/acschembio.8b00866

84. Sodek J, Ganss B, McKee MD. Osteopontin. Crit Rev Oral Biol Med. (2000) 11:279-303. doi: 10.1177/10454411000110030101

85. Li J, Yousefi K, Ding W, Singh J, Shehadeh LA. Osteopontin RNA aptamer može spriječiti i poništiti zatajenje srca uzrokovano preopterećenjem tlakom. Cardiovasc Res. (2017) 113:633-43. doi: 10.1093/cvr/cvx016

86. Lorenzen J, Shah R, Biser A, Staicu SA, Niranjan T, Garcia AM, et al. Uloga osteopontina u razvoju albuminurije. J Am Soc Nephrol. (2008) 19: 884-90. doi: 10.1681/ASN.2007040486

87. Schrezenmeier E, Dörner T. Mehanizmi djelovanja hidroksiklorokina i klorokina: implikacije za reumatologiju. Nat Rev Rheumatol. (2020) 16:155-66. doi: 10.1038/s41584-020-0372-x

88. Liu LJ, Yang YZ, Shi SF, Bao YF, Yang C, Zhu SN, et al. Učinci hidroksiklorokina na proteinuriju kod IgA nefropatije: randomizirano kontrolirano ispitivanje. Am J Kidney Dis. (2019) 74:15-22. doi 10.1053/j.ajkd.2019.01.026

89. Yang Yz, Chen P, Liu LJ, Cai, Shi SF, Chen YQ, et al. Usporedba učinaka liječenja hidroksiklorokinom i kortikosteroidima na proteinuriju kod IgA nefropatije: studija slučaja-kontrola. BMC Nephrol. (2019) 20:297. doi: 10.1186/s12882-019-1488-6

90. Studija hidroksiklorokina kod pacijenata s X-vezanim Alportovim sindromom u Kini (CHXLAS). Bethesda, MD: Nacionalna medicinska knjižnica (2021). Dostupno online na: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04937907

91. Omachi K, Kaseda S, Yokota T, Kamura M, Teramoto K, Kuwazuru J, et al. Metformin ublažava ozbiljnost eksperimentalnog Alportovog sindroma. Sci Rep. (2021) 11:7053. doi: 10.1038/s41598-021-86109-1

92. Teng M, Wolf M, Lowrie E, Ofsthun N, Lazarus JM, Thadhani R. Preživljavanje pacijenata koji su podvrgnuti hemodijalizi terapijom parikalcitolom ili kalcitriolom. N Engl J Med. (2003) 349:446-56. doi: 10.1056/NEJMoa022536

93. Fryer RM, Rakestraw PA, Nakane M, Dixon D, Banfor PN, Koch KA, et al. Diferencijalna inhibicija ekspresije mRNA renina parikalcitolom i kalcitriolom u C57/BL6 miševa. Nephron Physiol. (2007) 106: str. 76– 81. doi: 10.1159/000104875

94. Rubel D, Stock J, Ciner A, Hiller H, Girgert R, Müller GA, et al. Antifibrotski, nefroprotektivni učinci parikalcitola naspram kalcitriola uz terapiju ACE-inhibitorom u COL4A3 nokautiranom mišjem modelu za progresivnu fibrozu bubrega. Nephrol Dial transplantacija. (2014) 29:1012-9. doi: 10.1093/ndt/gft434

95. Germain DP, Hughes DA, Nicholls K, Bichet DG, Giugliani R, Wilcox WR, et al. Liječenje Fabryjeve bolesti farmakološkim pratiocem migalastatom. N Engl J Med. (2016) 375: 545-55. doi: 10.1056/NEJMoa1510198

96. Bekheirnia MR, Reed B, Gregory MC, McFann K, Shamshirsaz AA, Masoumi A, et al. Korelacija genotip-fenotip u X-vezanom Alportovom sindromu. J Am Soc Nephrol. (2010) 21:876-83. doi: 10.1681/ASN.2009070784

97. Savige J, Storey H, Il Cheong H, Gyung Kang H, Park E, Hilbert P, et al. X-vezani i autosomno recesivni Alporttov sindrom: značajke patogenih varijanti i daljnje korelacije genotip-fenotip. PLoS jedan. (2016) 11:e0161802. doi: 10.1371/journal.pone.0161802

98. Zhang Y, Böckhaus J, Wang F, Wang S, Rubel D, Gross O, et al. Korelacije genotip-fenotip i nefroprotektivni učinci inhibicije RAAS u bolesnika s autosomno recesivnim Alportovim sindromom. Pediatr Nephrol. (2021) 36:2719-30. doi: 10.1007/s00467-021-05040-9

99. Wang D, Mohammad M, Wang Y, Tan R, Murray LS, Ricardo S, et al. Kemijski pratilac, PBAa, smanjuje stres i autofagiju i povećava ekspresiju kolagena iv 5 u kulturi fibroblasta muškaraca s x-vezanim Alporttovim sindromom i missense mutacijama. Kidney Int Rep. (2017) 2:739-48. doi: 10.1016/j.ekir.2017. 03.004

100. Jones FE, Murray LS, McNeilly S, Dean A, Aman A, Lu Y, et al. 4- Natrij fenil maslačna kiselina ima i učinkovitost i kontraindikativni učinak u liječenju bolesti Col4a1. Hum Mol Genet. (2019) 28:628– 38. doi: 10.1093/hmg/ddy369

101. Li H, Yang Y, Hong W, Huang M, Wu M, Zhao X. Primjena tehnologije za uređivanje genoma u ciljanoj terapiji ljudskih bolesti: mehanizmi, napredak, i perspektive. Signal Transduct Target Ther. (2020) 5:1. doi: 10.1038/s41392-019-0089-y

102. Cox D, Platt R, Zhang, F. Terapeutsko uređivanje genoma: izgledi i izazovi. Nat Med. (2015) 21:121-31. učiniti: 10.1038/nm.3793

103. Luther DC, Lee YW, Nagaraj H, Scaletti F, Rotello VM. Pristup isporuci CRISPR/Cas9 terapeutika in vivo: napredak i izazovi. Stručno mišljenje Drug Deliv. (2018) 15:905-13. doi: 10.1080/17425247.2018.1517746

104. Quinlan D, Catherine R. Genetska osnova poremećaja kolagena tipa IV bubrega. CJASN. (2021) 16:1101-9. doi: 10.2215/CJN.19171220

105. WareJoncas Z, Campbell JM, Martínez-Gálvez G, Gendron WAC, Barry MA, Harris PC, et al. Precizna tehnologija za uređivanje gena i primjena u nefrologiji. Nat Rev Nephrol. (2018) 14:663-77. doi: 10.1038/s41581-018-0047-x

106. Daga S, Donati F, Capitani K, Croci K, Tita R, Giliberti A, et al. Nove granice za izlječenje Alportovog sindroma: uređivanje gena COL4A3 i COL4A5 u stanicama loze podocita. Eur J Hum Genet. (2020) 28:480– 90. doi: 10.1038/s41431-019-0537-8

107. Lin X, Suh JH, Go G, Miner JH. Izvedivost popravka defekata bazalne membrane glomerula u Alportovom sindromu. J Am Soc Nephrol. (2014) 25:687–92. doi: 10.1681/ASN.2013070798

108. Funk SD, Bayer RH, Miner JH. Ekspresija kolagena tipa IV- 3 specifičnog za endotelne stanice ne spašava Alportov sindrom kod Col4a3−/− miševa. Am J Physiol Renal Physiol. (2019) 316:F830-7. doi: 10.1152/ajprenal.00556.2018

109. Heikkilä P, Tibell A, Morita T, Chen Y, Wu G, Sado Y, et al. Adenovirusom posredovani prijenos kolagena tipa IV alfa5 lanca cDN u svinjski bubreg in vivo: taloženje proteina u glomerularnoj bazalnoj membrani. Gene Ther. (2001) 8:882-90. doi: 10.1038/sj.gt.33 01342

110. Petropoulos S, Edsgärd D, Reinius B, Deng Q, Panula SP, Codeluppi S, et al. Jednostanični RNA-Seq otkriva lozu i dinamiku x kromosoma u ljudskim embrijima prije implantacije. Ćelija. (2016) 167:285. Erratum za: Ćelija. (2016). 165:1012-26. doi 10.1016/j.cell.2016.03.023

111. Kuebler B, Aran B, Miquel-Serra L, Muñoz Y, Ars E, Bullich G, et al. Pluripotentne matične stanice bez integracije inducirane iz bolesnika s autosomno recesivnim Alportovim sindromom (ARAS). Matične stanice Res. (2017) 25:1– 5. doi 10.1016/j.scr.2017.08.021

112. Sugimoto H, Mundel TM, Sund M, Xie L, Cosgrove D, Kalluri R. Matične stanice dobivene iz koštane srži popravljaju defekte kolagena bazalne membrane i preokreću genetsku bolest bubrega. Proc Natl Acad Sci US A. (2006) 103:7321– 6. doi: 10.1073/pnas.0601436103

113. Moschidou D, Corcelli M, Hau KL, Ekwalla VJ, Behmoaras JV, De Coppi P, et al. Ljudske korionske matične stanice: diferencijacija podocita i potencijal za liječenje Alportovog sindroma. Matične stanice Dev. (2016) 25:395– 404. doi 10.1089/scd.2015.0305

114. Ninichuk V, Gross O, Segerer S, Hoffmann R, Radomska E, Buchstaller A, et al. Multipotentne mezenhimalne matične stanice smanjuju intersticijsku fibrozu, ali ne odgađaju progresiju kronične bubrežne bolesti kod miševa s nedostatkom kolagena4A3-. Kidney Int. (2006) 70:121-9. doi: 10.1038/sj.ki.5001521

Efren Chavez 1, Juanly Rodriguez 1, Yelena Drexler 1 i Alessia Fornoni 1,2

1 Katz Family Division of Nephrology and Hypertension, Department of Medicine, University of Miami Miller School of Medicine, Miami, FL, Sjedinjene Države,

2 Peggy i Harold Katz Obiteljski centar za otkrivanje droga, Medicinski fakultet Sveučilišta Miami Miller, Miami, FL, Sjedinjene Države