Primjena C5 inhibitora u glomerularnim bolestima 2021

Sažetak

Put komplementa bitan je mehanizam u urođenom imunitetu, ali također je uključen u višestruke patologije. Za bubrežne bolesti, čvrsti dokazi disregulacije u alternativnom putu kod atipičnog hemolitičkog uremičkog sindroma (aHUS) doveli su do upotrebe ekulizumaba, prvog anti-C5 inhibitora dostupnog u kliničkoj praksi. Intenzivna fundamentalna istraživanja rezultirala su razvojem kasnijih novih lijekova, kao što su dugodjelujući C5 inhibitori, oralni lijekovi ili antagonisti C5aR, receptora za C5a. Novi podaci u domeni C5-inhibicije u glomerularnim bolestima još uvijek su ograničeni i uglavnom se fokusiraju na 1) učinkovitost ekulizumaba, dugodjelujućeg C5 inhibitora u aHUS-u, i 2) upotrebu avacopana, C5aR antagonista , kod vaskulitisa antineutrofilnih citoplazmatskih antitijela. Nekoliko novih studija koje su u tijeku ili su planirane za sljedećih nekoliko godina procijenit će učinkovitost inhibicije C5 u sekundarnoj trombotičkoj mikroangiopatiji, C3 glomerulopatiji, membranskoj nefropatiji ili imunoglobulinskoj A nefropatiji.

Ključne riječi

Vaskulitis povezan s ANCA, inhibitori komplementa, inhibitori C5, hemolitički uremijski sindrom, bolesti bubrega, trombotičke mikroangiopatije

Uvod

Antikomplementne terapije prvo su razvijene za liječenje paroksizmalne noćne hemoglobinurije (PNH), klonalnog poremećaja hematopoetskih matičnih stanica, što rezultira nedostatkom CD59, regulatora sustava komplementa, na površinama zahvaćenih crvenih krvnih stanica. Bolesnici s PNH doživljavaju intravaskularnu hemolizu ovisnu o komplementu koja se uglavnom rješava primjenom ekulizumaba, humaniziranog anti-C5 protutijela [1]. Ovo je bila prva indikacija za proboj ovog lijeka.

Drugi proboj dogodio se kada je ekulizumab uveden u područje nefrologije. Nakon što se pokazalo da postoji disregulacija alternativnog puta kod atipičnog hemolitičkog uremičkog sindroma (aHUS), ekulizumab je korišten u liječenju bolesti. Pokazao je impresivne rezultate, sa smanjenjem završnog stadija bubrežne bolesti sa 50 posto nakon 1 godine u povijesnim skupinama na 6 posto –15 posto nakon liječenja [2-5].

Blokadom terminalnog dijela sustava komplementa djelomično se deaktivira urođeni imunitet, posebice protiv inkapsuliranih bakterija. Iako su te terapije tada faktor rizika za invazivne meningokokne infekcije, infekcija se može učinkovito spriječiti cijepljenjem i profilaktičkom antibioterapijom.

Ovaj pregled će se usredotočiti na najnovija otkrića koja se tiču ​​upotrebe anti-C5 lijekova u glomerularnoj bolesti. Razvijeno je nekoliko drugih inhibitora komplementa (inhibitori puta lektina, faktora B, itd.) koji se trenutno procjenjuju – ili će se procjenjivati ​​u budućnosti – za glomerularne bolesti. Međutim, o njima se neće raspravljati u ovom pregledu.

Kliknite ovdje da saznate što je Cistanche

Sustav komplementa: osnove

Sustav komplementa može se aktivirati putem tri puta: klasičnim putem, putem lektina koji veže manozu i alternativnim putem (slika 1). Od njih, klasični put se aktivira nakon prepoznavanja imunoloških kompleksa od strane C1q, a lektinski put se aktivira uglavnom mikrobnim površinama, dok se alternativni put spontano aktivira fenomenom "tick-over". Alternativni put pojačava odgovor prva dva puta ili se može aktivirati properdinom.

Slika 1. Sustav komplementa: sažetak. Sustav komplementa može se aktivirati putem tri puta: klasičnim putem, putem lektina koji veže manozu i alternativnim putem. Klasični put se aktivira nakon prepoznavanja imunoloških kompleksa, a lektinski put se aktivira uglavnom na mikrobnim površinama, dok se alternativni put spontano aktivira fenomenom "tick-over". Alternativni put pojačava odgovor prva dva puta. Ovi putovi dovode do stvaranja C3 konvertaze, koja cijepa C3 na C3a i C3b. C3b se zatim ugrađuje u C5 konvertazu, koja cijepa C5 na C5a i C5b. C3a i C5a su proupalne molekule. C5b, zajedno s C6, C7, C8 i C9, dovodi do stvaranja membranskog napadajućeg kompleksa (MAC), što rezultira lizom stanice.

Ovi putovi dovode do stvaranja C3 konvertaze (C4bC2a za klasične i lektinske putove ili C3bBb za alternativni put) koja cijepa C3 na C3a i C3b. C3b se zatim ugrađuje u C5 konvertazu (C4bC2aC3b za klasične i lektinske putove ili C3bBbC3b za alternativni put) koja cijepa C5 u C5a i C5b. C3a i C5a, nazvani anafilatoksini, proupalne su molekule koje, nakon vezivanja za svoje upalne stanične receptore, pokreću oslobađanje proupalnih citokina i vazoaktivnih tvari. U međuvremenu, sam C3b promovira opsonizaciju. Zajedno s C6, C7, C8 i C9, C5b dovodi do stvaranja kompleksa za napad na membranu, što dovodi do lize stanica (endotelne stanice, bakterije itd.) [6].

Sustav komplementa, posebno spontani tick-over, zahtijeva čvrstu kontrolu, koju preuzimaju inhibitori kao što su faktor H, faktor I, monocitni kemotaktički protein (MCP) i CD55. Ti su proteini uključeni na više kontrolnih točaka kako bi obuzdali reakciju [6].

Glomerularno taloženje membranskog napadnog kompleksa zabilježeno je u velikog udjela pacijenata s različitim bubrežnim bolestima, ali se nalazi različito ovisno o bolesti, kao što je duž stijenke kapilara kod membranske nefropatije i lupusa; u mezangiju kod imunoglobulinske A (IgA) nefropatije i lupusa; ili u cijelom glomerulu kod C3 glomerulopatije (C3G), aHUS-a i vaskulitisa povezanog s antineutrofilnim citoplazmatskim protutijelima (ANCA). Primamljivo je testirati učinkovitost anti-C5 terapija u ovim stanjima, ali uzročna uloga sustava komplementa ostaje nejasna u većini ovih bolesti (Tablica 1) [7].

Većina do sada razvijenih terapija za ciljanje C5 inhibira cijepanje C5 u C5a i C5b, ali drugi lijekovi imaju drugačiji mehanizam djelovanja - na primjer, avacopan blokira C5a receptor, a cemdisiran inhibira proizvodnju C5 u hepatocitima. Svojstva ovih lijekova inhibitora C5 prikazana su na slici 2.

Slika 2. Anti-C5 terapije. (A) Sažetak različitih mehanizama inhibicije terminalnog puta. Cemdisiran, inhibitor RNA, blokira proizvodnju C5 u hepatocitima. Ekulizumab, ekulizumab, crovalimab i nomacopan inhibiraju cijepanje C5 u C5a i C5b. Avacopan je antagonist C5a receptora uključenog u puteve upale. (B) Sažetak različitih karakteristika anti-C5 terapija kod bolesti bubrega.

aHUS, atipični hemolitički uremijski sindrom; ANCA, antineutrofilno citoplazmatsko antitijelo; IgAN, imunoglobulin A nefropatija; IV, intravenozno; MAb, monoklonsko antitijelo; MAC, membranski napadni kompleks; RNAi, inhibitor ribonukleinske kiseline; SC, potkožno; TMA, trombotička mikroangiopatija.

Ekstrakt cistanče

Atipični hemolitički uremijski sindrom

Već gotovo 10 godina anti-C5 terapija aHUS-a daje impresivne rezultate, uz značajan pad broja bolesnika na kroničnoj dijalizi nakon aHUS-a, istodobno povećanje broja bolesnika s očuvanom bubrežnom funkcijom, a sličan porast broj pacijenata s funkcionalnim presacima nakon transplantacije za aHUS [8]. Godine 2021. postali su dostupni novi podaci o sigurnosnom profilu, posljedicama prekida i prednostima ekulizumaba, novog anti-C5 inhibitora.

Što se tiče sigurnosti ekulizumaba, {{0}}-godišnja analiza sigurnosti iz kohorte registra od 865 pacijenata (535 odraslih i 330 djece) liječenih s Većim ili jednakim 1 doza ekulizumaba za indikaciju aHUS-a [9]. Ova je skupina uspoređena s 456 pacijenata s aHUS-om koji nikada nisu bili liječeni (307 odraslih i 149 djece). Meningokokna infekcija javila se u jednog djeteta i dvije odrasle osobe, što predstavlja 0,11 odnosno 0,17 događaja na 100 bolesnih godina. Od tri bolesnika s invazivnim meningokoknim bolestima, dvoje nije primilo antibiotsku profilaksu. Drugi pacijenti također su bili izloženi riziku od ozbiljnih infekcija (npr. infekcije aspergilusom ili infekcije uzrokovane inkapsuliranim bakterijama kao što su Neisseria gonorrhea, Streptococcus pneumoniae i Haemophilus influenzae), sa stopom od 7,48 događaja na 100 pacijent-godina u odraslih i 5,15 događaja po 100 pacijent-godina u djece. Za usporedbu, kontrolna skupina imala je 6,17 odnosno 1,12 događaja na 100 pacijent-godina. Smrt se dogodila kod 4,7 posto liječenih odraslih i 1,8 posto liječene djece. Infekcija je i dalje glavni uzrok smrti, odgovorna za 33 posto slučajeva. U liječenoj kohorti smrtnost je bila rjeđa u skupini neliječenih odraslih (9,9 posto), ali češća nego u neliječene djece (0 posto). Ta se razlika može objasniti hipotetskom slabošću neliječenih odraslih bolesnika i manje teškom bolešću u pedijatrijskom okruženju [9].

Značajne informacije o invazivnim meningokoknim infekcijama potvrđene su u studiji registra koja uključuje pacijente s PNH i aHUS [10] i one s neuromyelitis optica [11]. Prijavljeno je kao 0.25 i 0,54 događaja na 100 pacijent-godina. Zbog sustavnog cijepljenja protiv različitih serotipova meningokoka, ACYW i B te primjene penicilinske profilakse, stopa zaraze rutinski se smanjivala od 2010., a stopa smrtnosti ostala je vrlo niska.

S obzirom na rizik od infekcije i trošak liječenja, potrebno je raspraviti prekid uzimanja ekulizumaba i odvagnuti ga u odnosu na rizik od ponovnog pojavljivanja aHUS-a. Nedavna prospektivna studija [12] koja je uključivala 55 pacijenata (i pedijatrijskih i odraslih) s anamnezom aHUS-a liječenih ekulizumabom proučavala je ishod nakon prestanka uzimanja lijeka. Među tim pacijentima, 51 posto imalo je varijantu gena komplementa povezanu s aHUS-om. Od pacijenata bez genetskih varijanti, samo je jedan doživio recidiv. Ovaj jedinstveni slučaj reklasificiran je nakon studije kao kongenitalna trombotička trombocitopenična purpura (aktivnost ADAMTS13 na 5 posto i patogena varijanta u genu ADAMTS13). Među pacijentima koji imaju varijantu gena komplementa, relapsi su bili češći (12 od 28 pacijenata, 42,9 posto). Ti su se recidivi javljali uglavnom tijekom ili nakon infekcije. Bolesnike stoga treba pažljivo nadzirati, osobito oko zaraznih epizoda. Stopa relapsa mogla bi biti precijenjena jer je 16 posto pacijenata već imalo više od ili jednako 1 relaps prije uključivanja [13]. Multivarijantna analiza pokazala je povećan rizik od recidiva za pacijente liječene ekulizumabom s C5b9 topivim u plazmi većim ili jednakim 300 ng/mL na početku ispitivanja. Ti su recidivi liječeni ekulizumabom, a 11 od 13 pacijenata vratilo je svoje početne razine kreatinina. Tijekom cijele studije ekulizumab nije primjenjivan medijan od 24 mjeseca, a ušteda troškova procijenjena je na 32 €,000,000 [12].

Ravulizumab, drugo humanizirano monoklonsko protutijelo koje cilja na isti epitop na C5 proteinu kao i eculizumab, pokazalo je obećavajuće rezultate kod aHUS-a [14]. Ovaj lijek napravljen je od ekulizumaba kako bi imao dulji poluživot, što je rezultiralo brzinom infuzije svakih 8 tjedana umjesto svaka 2 tjedna s ekulizumabom. Ovo ispitivanje faze III (ALXN1210-aHUS-311) pokazalo je da ekulizumab može inducirati potpuni odgovor na trombotičku mikroangiopatiju (TMA) kod 53,6 posto pacijenata unutar 26 tjedana. Poboljšanje bubrežne funkcije primijećeno je u 68 posto bolesnika, a odvikavanje od dijalize bilo je moguće u 58 posto bolesnika na dijalizi na početku. Ovo je ispitivanje bilo ispitivanje s jednim krakom i nije bilo osmišljeno za usporedbu natalizumaba i ekulizumaba. U studiji C10-004 koja je procjenjivala učinak ekulizumaba u aHUS-u, dobiveni su sljedeći rezultati [2]: potpuni TMA odgovor postignut je u 56 posto bolesnika, bilo kakvo poboljšanje bubrežne funkcije u 54 posto bolesnika i među onima dijaliziranim na početku, 83 posto moglo se odviknuti od ove tehnike. Međutim, razlika u stopama odvikavanja od dijalize između natalizumaba i ekulizumaba (58 posto naspram 83 posto) izazvala je zabrinutost [15]. To se može objasniti različitim definicijama i populacijama uključenim u dvije studije. Populacije su se razlikovale uključivanjem 1) azijskih centara sa značajno manje potpunim bubrežnim odgovorom i 2) manje pacijenata s patogenom varijantom gena povezanih s komplementom (57 posto u skupini ekulizumaba naspram 31 posto u skupini ekulizumaba) [16 ]. Medijan vremena za postizanje potpunog TMA odgovora također je bio povećan među pacijentima liječenim ekulizumabom (86 dana naspram 57 dana). U produžetku studije ALXN1210- aHUS-311 [16], još četiri pacijenta postigla su potpune TMA odgovore, povećavajući skupinu s odgovorom na liječenje na 61 posto ukupnog broja pacijenata, a bubrežni odgovor je bio dugotrajan. Sigurnosni profil ranibizumaba sličan je ekulizumabu u početnim i proširenim studijama, ali još uvijek zahtijeva potvrdu u većim kohortama. Ravulizumab je također ispitivan kod djece i adolescenata i čini se sigurnim i učinkovitim u prospektivnoj nekontroliranoj studiji koja je uključivala 18 pacijenata koji prethodno nisu primali inhibitore komplementa [17].

Jednomolekulski crovalimab ispitat će se u studiji faze III (COMMUTE-a i -p) za indikaciju aHUS-a u odraslih ili pedijatrijskih bolesnika. Crovalimab je C5 inhibitor dugog djelovanja koji se može primijeniti supkutano.

Zaključak je sljedeći.

• Anti-C5 terapije nose rizik od infektivnih komplikacija u stvarnom okruženju, ali rizik od invazivne meningokokne infekcije može se modulirati odgovarajućim cijepljenjem i antibiotskom profilaksom.

• Ekulizumab se može prekinuti u bolesnika s aHUS-om, što dovodi do stope recidiva od<5% in aHUS patients without a pathogenic variant in complement genes and with a relapse rate of approximately 50% in aHUS patients with a pathogenic variant. When discontinuation is proposed, careful follow-up should occur, especially during or after an infectious event.

• Ravulizumab, još jedna anti-C5 terapija, s duljim poluvijekom, učinkovit je kod aHUS-a, ali njegova neinferiornost u usporedbi s ekulizumabom do sada nije utvrđena u usporednim ispitivanjima.

Cistanche prah

Druge trombotičke mikroangiopatije

Dok je uzročna uloga alternativnog puta dobro opisana u aHUS-u, manje je jasna u drugim oblicima TMA-a, npr. hemolitički uremijski sindrom povezan s Shiga toksinom (STEC-HUS) ili sekundarni TMA-i [18]. Ako alternativni put nije primamalno kretanje lezija bubrega, tada anti-C5 terapije ne bi bile učinkovite.

Tijekom izbijanja STEC-HUS-a 2011. u sjevernoj Europi (uglavnom u Njemačkoj), ekulizumab je procijenjen u dvije velike retrospektivne studije i nije pokazao učinkovitost za bubrežne ishode ili smrtnost [19,20]. Višestruki izvještaji o slučajevima i serije slučajeva pokazali su potencijalnu korist ekulizumaba u sekundarnim TMA, ali sva su izvješća retrospektivna, nedostaju kontrolne skupine, a relativna učinkovitost podložna je pristranosti u publikaciji [21,22].

Slični profili pacijenata nisu prikazani u genetskim studijama aHUS-a ili drugih oblika TMA. Dok se rijetka varijanta (učestalost alela < 0.1 posto) u genima komplementa ili protutijelima protiv faktora H nalazi u ~50 posto do 60 posto pacijenata s aHUS-om, prisutna je samo u ~5 posto STEC-a -HUS i sekundarni HUS slučajevi [23,24]. Nasuprot tome, primarni aHUS se može susresti nakon transplantacije bubrega kao recidiv početne bolesti, tijekom ili nakon trudnoće, te tijekom maligne hipertenzije; u tim slučajevima, rijetke varijante nalaze se u 29 posto, 56 posto i 51 posto pacijenata [25-27]. Važno je upamtiti da su genetske analize u TMA složene za tumačenje i zahtijevaju stručnost specijaliziranog laboratorija. Osim toga, budući da rezultati nisu brzo dostupni, terapijsko upravljanje ne može se odgoditi dok se ne provede genetska analiza.

Kako bi se zaobišao ovaj problem, različite istraživačke skupine razvile su funkcionalni test poput ex vivo analize [28]. Sastoji se od inkubacije seruma pacijenta in vitro na kultiviranim endotelnim stanicama (uglavnom besmrtnim ljudskim dermalnim mikrovaskularnim endotelnim [HMEC-1] stanicama) i kvantificiranju C5b9 naslaga pomoću konfokalne mikroskopije. Objavljeni su obećavajući rezultati u vezi s aHUS-om, s visokim taloženjem C5b9 zabilježenim u akutnoj fazi aHUS-a, koje se smanjuje nakon remisije. Zanimljivo, kada su HMEC-1 stanice aktivirane adenozin difosfatom, pacijenti u remisiji ili čak oni koji su asimptomatski nositelji patogenih varijanti u genima komplementa pokazali su povećano taloženje C5b9 [28]. Ovaj test je procijenjen u bolesnika s malignom hipertenzijom i pokazao je da je od 26 pacijenata, 18 imalo masivno taloženje C5b9; nadalje, ova podskupina uključivala je sve pacijente s patogenom varijantom u genima komplementa (9 od 18, 50 posto) [29]. Ovaj test je također procijenjen u drugim sekundarnim TMA, a ex vivo aktivacija komplementa je pronađena u udjelu pacijenata koji varira između 59 posto i 100 posto [30-32], s nekim neizravnim dokazima o učinkovitosti ekulizumaba. Treba naglasiti da je ovaj funkcionalni test teško izvesti i reproducirati u nespecijaliziranim laboratorijima, tako da tek treba razviti robustan test koji bi omogućio brzu identifikaciju aHUS-a posredovanog komplementom. Osim toga, nedostaju jaki klinički dokazi o učinkovitosti anti-C5 lijekova u sekundarnom HUS-u.

Ove je godine Alexion Pharmaceuticals (Boston, MA, SAD) pokrenuo randomizirano, placebom kontrolirano kliničko ispitivanje za procjenu učinkovitosti ekulizumaba u nekim sekundarnim TMA (NCT04743804), ali isključujući, na primjer, pacijentice koje su trudne ili imaju rak. AKARI Therapeutics (New York, NY, SAD) također će procijeniti nomacopan u pedijatrijskoj TMA povezanoj s transplantacijom hematopoetskih matičnih stanica tijekom faze III, otvorenog, nekontroliranog ispitivanja (NCT04784455). Ove će studije povećati naše znanje o inhibiciji C5 u sekundarnim TMA.

Cistanche dodatak

C3 glomerulopatija

C3G, uključujući bolest gustih naslaga (DDD) i C3 glomerulonefritis (C3GN), još je jedna bolest koja implicira disregulaciju alternativnog puta. Neki pacijenti nose rijetku varijantu gena povezanih s komplementom, a drugi imaju autoprotutijela koja potencijaliziraju C3 i/ili C5 konvertazu, poput C3 i C5 nefritičkih faktora [33]. Ova bi bolest teoretski mogla imati koristi od inhibicije C5.

Učestalost ove rijetke bolesti je teško procijeniti i može varirati između 1 i 3 slučaja, redom, na 1,000,000 osoba [33] i, budući da klasifikacija u C3G još nije dobro definirana , problematično je provoditi randomizirana kontrolirana ispitivanja. Do danas su dvije retrospektivne studije [34,35] i dvije prospektivne nekontrolirane studije pokušale procijeniti učinkovitost ekulizumaba u ovoj indikaciji [36,37]. Prva studija u 2012. bila je studija dokaza o konceptu koja je procjenjivala učinkovitost ekulizumaba u šest pacijenata (tri s DDD i tri s C3GN) s protokolarnom biopsijom nakon 1 godine liječenja. Kao potencijalni prediktivni marker odgovora na liječenje, autori su predložili povišenu razinu topljivog C5b9 u serumu na početku ekulizumaba. Ovaj povišeni sC5b9 odnosio se samo na tri pacijenta od šest; od kojih su dva imala dobar klinički odgovor [36]. Sljedeća dva ispitivanja bile su retrospektivne serije, prvo je prijavilo sedam pacijenata (pet s C3GN i dva s DDD) [35], a drugo je procjenjivalo svih 26 pacijenata s C3G liječenih ekulizumabom iz francuskog registra [34]. Welte i sur. [35] izvijestili su o povoljnim ishodima (poboljšanje ili stabilizacija bubrežne funkcije) u pet od sedam pacijenata. Studija francuskog registra izvijestila je o ukupnom kliničkom odgovoru u 23 posto, odnosno djelomičnom kliničkom odgovoru u drugih 23 posto pacijenata. Čimbenici povezani s ukupnim kliničkim odgovorom uključivali su veći udio brzo progresivnog glomerulonefritisa, s niskom procijenjenom brzinom glomerularne filtracije na početku primjene ekulizumaba i prisutnost staničnih polumjeseca na biopsijama. U ovoj studiji nije primijećena statistička razlika u serumskoj razini topljivog C5b9 [36].

A prospective off-on-off-on clinical trial without a control group included six patients with immune complex-mediated membranoproliferative glomerulonephritis (IC-MPGN) and four patients with C3G. All included patients had serum sC5b9 levels of >1,000 ng/mL and 24-hour proteinuria levels of >3,5 g. Samo tri od 10 pacijenata postiglo je odgovor na liječenje (dvije djelomične i jedna potpuna remisija), definiran smanjenjem proteinurije od 50 posto i izlučivanjem<3.5 g/24 hr for partial and <0.3 g/24 hr for complete remission, respectively. This study is also interesting in that it shows that eculizumab was effective in dramatically reducing the level of sC5b9 in all patients, with only a few clinical responses [37].

Ostaje za utvrditi igra li proksimalni dio kaskade komplementa, npr. C3, C3a i C3b, nikakvu važnu ulogu u ovoj bolesti. Kako bi odgovorili na ovo pitanje, planiraju se proučavati tri molekule u C3G: iptakopan, inhibitor faktora B; danicopan, inhibitor faktora D; i narsoplimab, inhibitor puta lektina.

Zaključno, ekulizumab bi mogao biti od koristi nekim pacijentima, poput onih s polumjesečastim oblicima C3G. Međutim, ova opažanja temelje se na malom broju pacijenata i ne bi se trebala smatrati preporukama.

Vaskulitis antineutrofilnih citoplazmatskih antitijela

Poznato je da patogeneza vaskulitisa povezanog s ANCA uključuje sustav komplementa. Neutrofili igraju središnju ulogu u ovoj bolesti i, nakon što su potaknuti citokinima, odgovorni su za endotelne lezije. Istodobno, neutrofili induciraju otpuštanje properdina i faktora B, koji su ključni za aktivaciju alternativnog puta. Alternativni put rezultira stvaranjem C5a, koji pojačava upalni odgovor regrutiranjem i početnim djelovanjem drugih neutrofila [38,39].

U eksperimentalnom modelu adeno-povezanih virusa u miševa, otkriveno je da su C5a i C5aR ključni igrači u vaskularnim lezijama [40]. Nakon toga, avacopan, oralni antagonist C5a receptora, procijenjen je u dvije studije faze II (CLEAR i CLASSIC). Studija CLEAR pokazala je neinferiornost avacopana za klinički odgovor i sigurnosni profil u ovoj patologiji [41]. Unatoč tome što je ispitivanje označeno kao studija neinferiornosti, bilo je znakova veće učinkovitosti za avacopan kada se uzme u obzir Birminghamska ocjena aktivnosti vaskulitisa (BVAS). Studija je uključivala 67 pacijenata podijeljenih u tri ispitivane skupine: visoka doza prednizona (60 mg dnevno), niža doza prednizona (20 mg dnevno) plus 30 mg avacopana dva puta dnevno i 30 mg avacopana dva puta dnevno samog. Studija CLASSIC procijenila je dvije različite doze avacopana (10 ili 30 mg dva puta dnevno) u kombinaciji sa standardnom njegom (SOC) naspram samo SOC [42]. Također je pokazao dobar sigurnosni profil i činilo se da veća doza avacopana smanjuje vrijeme do remisije.

Nedavno su objavljeni izvještaji iz studije faze III (ADVOCATE) [43] osmišljene za usporedbu kortikosteroida i avacopana, oba s ciklofosfamidom ili rituksimabom. Skupina s kortikosteroidima primala je postupno smanjivanu dozu prednizona do 140. dana, prilagođenu težini i dobi svakog bolesnika. To je odgovaralo početnoj dozi od 60 mg prednizona za odraslu osobu tjelesne težine veće od ili jednake 55 kg. Skupina koja je primala avacopan primala je 30 mg dva puta dnevno tijekom 52 tjedna razdoblja ispitivanja. Obje su skupine također primale placebo i rituksimab tijekom 4 tjedna ili ciklofosfamid tijekom 12 tjedana, nakon čega je slijedio azatioprin u 15. tjednu. Korištenje glukokortikoida bilo je dopušteno tijekom razdoblja probira, a 75 posto pacijenata primilo je dozu ekvivalentnu prednizonu od 46,7 ± ± 53,2 mg/dan u skupini koja je primala avacopan.

Nisu primijećene razlike između dviju skupina u pogledu remisije u 26. tjednu (72,3 posto naspram 70,1 posto, redom, za avacopan i kortikosteroide), ali je avacopan bio superiorniji u postizanju održive remisije u 52. tjednu (65,7 posto naspram 54,9 posto, redom) . Ovo je važno otkriće za terapije protiv komplementa jer bi moglo smanjiti infektivni morbiditet povezan s ovom bolešću (bilo koja infekcija u 68,1 posto u odnosu na 75,6 posto, odnosno bilo koja ozbiljna oportunistička infekcija u 3,6 posto u odnosu na 6,7 ​​posto; za avakopana i prednizona).

Međutim, režim smanjivanja u skupini s prednizonom je upitan s prekidom glukokortikoida u 20. tjednu. Prekid je bio brži nego u drugim studijama kod ANCA vaskulitisa, kao što je prikazano u studiji PEXIVAS, koja je glukokortikoide očuvala barem do 52. tjedna, čak i u režim smanjene doze [44]. Meta-analiza je također pokazala da su dulje terapije glukokortikoidima povezane s manjim brojem relapsa [45]. Ovo brzo odvikavanje od glukokortikoida moglo bi povećati stopu recidiva u 52. tjednu kada je, u isto vrijeme, kontinuirano liječenje bilo dostupno u skupini koja je primala avacopan. S druge strane, mogao bi podcijeniti infektivni rizik duljeg režima glukokortikoida.

Zaključno, avacopan bi mogao djelomično zamijeniti glukokortikoide u ANCA vaskulitisu kako bi se smanjile dobro poznate nuspojave kortizona, uz ograničenja kao što je prethodno opisano—naime, infuzija glukokortikoida u bolesnika s avacopanom i brzo odvikavanje od glukokortikoida u drugoj skupini.

Cistanche kapsule

Imunoglobulinska A nefropatija i lupusni nefritis

IgA nefropatija (IgAN) vrlo je čest uzrok glomerulonefritisa diljem svijeta i posljedično kronične bolesti bubrega. Čini se da je sustav komplementa upleten u bolest, sa studijama važnosti za cijeli genom identificirajući obitelj gena CFHR kao lokus osjetljivosti, sa suprotnim učincima zabilježenim za pojedinačne gene CFHR; na primjer, homozigotni nedostatak CFHR1/CFHR3 je zaštitni, dok su povećane razine FHR5 u plazmi neovisni faktor rizika [46]. Uočene su česte mezangialne depozicije IgA s C3 i C5b9, a postoji čak i moguća korelacija između intenziteta depozicije C5b9 i težine bolesti [7].

Eksperimentalne studije na IgAN mišjem modelu također su pokazale da su nokautirani sojevi za C3aR ili C5aR imali niže taloženje IgA u mezangiju. Korištenje antagonista C3aR i C5aR smanjilo je in vitro IgA-induciranu proliferaciju stanica i proizvodnju interleukina-6 i MCP-1, koji su uključeni u puteve upale [47]. Nekoliko izvješća o slučajevima izvješćuje o potencijalnom pozitivnom učinku inhibicije C5 [48,49], ali još nisu objavljena nijedna randomizirana kontrolna ispitivanja.

Studija faze II pokrenuta je 2015. za procjenu antagonista C5aR avakopana u IgAN-u (NCT02384317), ali još nema dostupnih rezultata. Za ovu indikaciju planirano je ispitivanje cemdisirana (NCT03841448). Cemdisiran je inhibitor RNA koji specifično cilja jetru i blokira proizvodnju C5 u jetri. Učinkovitost i sigurnost ekulizumaba (NCT04564339) procijenit će se u bolesnika s proliferativnim lupusnim nefritisom ili IgAN-om u kliničkim ispitivanjima faze II.

Lupusni nefritis česta je klinička manifestacija sistemskog eritemskog lupusa. Ova je bolest povezana s taloženjem imunološkog kompleksa s komponentom komplementa klasičnog puta ("full house pattern") u bubrezima. Neki mišji modeli pokazali su da bi moglo biti korisno ciljati C3aR ili C5aR za smanjenje upale bubrega [50].

Zaključno, druge glomerularne bolesti poput IgAN-a ili lupus nefritisa mogle bi imati koristi od anti-komplementnih terapija, ali do sada nema stvarnih dokaza o učinkovitosti.

Zaključak

Posljednjih godina došlo je do izvanrednih rezultata inhibicije C5 u primarnom aHUS-u, uključujući one potaknute trudnoćom ili nakon transplantacije bubrega, a bilo je i zanimljivih ishoda antagonista C5aR kod ANCA vaskulitisa. Učinkovitost ovih lijekova treba proučavati u većim kliničkim ispitivanjima i procijeniti u kontekstu sekundarne TMA. Trenutačno je u tijeku nekoliko suđenja. Novi, dugodjelujući inhibitori C5, kao što su ranibizumab ili crovalimab, mogu ublažiti teret kroničnog liječenja. Supkutani i oralni oblici inhibitora komplementa također mogu poboljšati toleranciju na liječenje i suradljivost. Važno je da blokada C5 zahtijeva pažljivo praćenje, kao i cijepljenje protiv meningokoka i profilaktičku antibioterapiju kako bi se smanjio rizik od infekcije svojstven ovim lijekovima.

Reference

1. Hillmen P, Young NS, Schubert J, et al. Inhibitor komplementa ekulizumab u paroksizmalnoj noćnoj hemoglobinuriji. N Engl J Med 2006;355:1233-1243.

2. Fakhouri F, Hourmant M, Campistol JM, et al. Inhibitor terminalnog komplementa ekulizumab u odraslih bolesnika s atipičnim hemolitičkim uremičkim sindromom: jednokratno, otvoreno ispitivanje. Am J Kidney Dis 2016;68:84–93.

3. Fakhouri F, Zuber J, Frémeaux-Bacchi V, Loirat C. Hemolitički uremijski sindrom. Lancet 2017;390:681–696.

4. Legendre CM, Licht C, Muus P, et al. Inhibitor terminalnog komplementa ekulizumab u atipičnom hemolitičko-uremijskom sindromu. N Engl J Med 2013;368:2169-2181.

5. Licht C, Greenbaum LA, Muus P, et al. Učinkovitost i sigurnost ekulizumaba kod atipičnog hemolitičkog uremičkog sindroma iz 2--godišnjih produžetaka 2. faze studija. Kidney Int 2015;87:1061-1073.

6. Walport MJ. Upotpuniti, dopuna. Prvi od dva dijela. N Engl J Med 2001;344:1058-1066.

7. Koopman J, van Essen MF, Rennke HG, de Vries A, van Kooten C. Taloženje kompleksa napada membrane u zdravim i bolesnim ljudskim bubrezima. Front Immunol 2021;11:599974.

8. Zuber J, Frimat M, Caillard S, et al. Korištenje visoko individualizirane blokade komplementa revolucioniralo je kliničke ishode nakon transplantacije bubrega i bubrežnu epidemiologiju atipičnog hemolitičkog uremičkog sindroma. J Am Soc Nephrol 2019;30:2449-2463.

9. Rondeau E, Cataland SR, Al-Dakkak I, Miller B, Webb N, Landau D. Sigurnost ekulizumaba: petogodišnje iskustvo iz globalnog registra atipičnog hemolitičkog uremičkog sindroma. Kidney Int Rep 2019;4:1568–1576.

10. Socié G, Caby-Tosi MP, Marantz JL, et al. Ekulizumab kod paroksizmalne noćne hemoglobinurije i atipičnog hemolitičko-uremičkog sindroma: 10--godišnja analiza farmakovigilacije. Br J Haematol 2019;185:297–310.

11. Wingerchuk DM, Fujihara K, Palace J, et al. Dugoročna sigurnost i učinkovitost ekulizumaba u akvaporin-4 IgG-pozitivnom NMOSD. Ann Neurol 2021; 89: 1088-1098.

12. Fakhouri F, Fila M, Hummel A, et al. Prekid uzimanja ekulizumaba u djece i odraslih s atipičnim hemolitičko-uremičkim sindromom: prospektivna multicentrična studija. Blood 2021;137:2438-2449.

13. Brodsky RA. Ekulizumab i aHUS: prestati ili ne. Krv 2021; 137: 2419-2420.

14. Rondeau E, Scully M, Ariceta G, et al. Dugodjelujući inhibitor C5, ekulizumab, učinkovit je i siguran u odraslih bolesnika s atipičnim hemolitičko-uremičkim sindromom koji prethodno nisu bili na liječenju inhibitorima komplementa. Kidney Int 2020;97:1287-1296.

15. Menne J. Je li ravulizumab novi tretman izbora za atipični hemolitički uremijski sindrom (aHUS)? Kidney Int 2020;97:1106-1108.

16. Barbour T, Scully M, Ariceta G, et al. Dugoročna učinkovitost i sigurnost dugodjelujućeg C5 inhibitora komplementa ekulizumaba za liječenje atipičnog hemolitičkog uremičkog sindroma u odraslih. Kidney Int Rep 2021; 6:1603–1613.

17. Ariceta G, Dixon BP, Kim SH, et al. Dugodjelujući inhibitor C5, ekulizumab, učinkovit je i siguran u pedijatrijskih bolesnika s atipičnim hemolitičko-uremičkim sindromom koji prethodno nisu bili na liječenju inhibitorima komplementa. Kidney Int 2021;100:225-237.

18. Palma L, Sridharan M, Sethi S. Komplement u sekundarnoj trombotičkoj mikroangiopatiji. Kidney Int Rep 2021; 6:11–23.

19. Kielstein JT, Beutel G, Fleig S, et al. Najbolja potporna njega i terapijska izmjena plazme sa ili bez ekulizumaba u hemolitičko-uremijskom sindromu koji proizvodi Shiga-toksin E. coli O104:H4: analiza njemačkog STEC-HUS registra. Nephrol Dial Transplant 2012;27:3807–3815.

20. Menne J, Nitschke M, Stingele R, et al. Validacija strategija liječenja hemolitičko-uremičnog sindroma izazvanog enterohemoragičnom bakterijom Escherichia coli O104:H4: studija slučaja-kontrole. BMJ 2012;345:e4565.

21. Caravaca-Fontan F, Praga M. Inhibitori komplementa korisni su kod sekundarnih hemolitičkih uremijskih sindroma. Kidney Int 2019; 96: 826-829.

22. Duineveld C, Wetzels J. Inhibitori komplementa nisu korisni kod sekundarnih hemolitičkih uremijskih sindroma. Kidney Int 2019; 96: 829-833.

23. Frémeaux-Bacchi V, Sellier-Leclerc AL, Vieira-Martins P, et al. Varijante gena komplementa i hemolitički uremijski sindrom povezan s Escherichia coli koja proizvodi Shiga toksin: retrospektivna genetička i klinička studija. Clin J Am Soc Nephrol 2019;14:364-377.

24. Le Clech A, Simon-Tillaux N, Provôt F, et al. Atipični i sekundarni hemolitičko-uremijski sindromi imaju različitu prezentaciju i nemaju zajedničke genetske čimbenike rizika. Kidney Int 2019;95:1443-1452.

25. Bruel A, Kavanagh D, Noris M, et al. Hemolitički uremijski sindrom u trudnoći i nakon poroda. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12:1237-1247.

26. El Karoui K, Boudhabhay I, Petitprez F, et al. Utjecaj hitne hipertenzije i rijetkih varijanti komplementa na pojavu i ishod atipičnog hemolitičkog uremičkog sindroma. Haematologica 2019;104:2501-2511.

27. Le Quintrec M, Lionet A, Kamar N, et al. De novo trombotična mikroangiopatija povezana s mutacijom komplementa nakon transplantacije bubrega. Am J Transplant 2008;8:1694–1701.

28. Noris M, Galbusera M, Gastoldi S, et al. Dinamika aktivacije komplementa u aHUS-u i kako pratiti terapiju ekulizumabom. Blood 2014;124:1715-1726.

29. Timmermans S, Wérion A, Damoiseaux J, Morelle J, Reutelingsperger CP, van Paassen P. Dijagnostički čimbenici i čimbenici rizika za defekte komplementa u hipertenzivnoj hitnoj i trombotičkoj mikroangiopatiji. Hipertenzija 2020;75:422-430.

30. Galbusera M, Noris M, Gastoldi S, et al. Ex vivo test aktivacije komplementa na endotelu za individualiziranu terapiju ekulizumabom u hemolitičkom uremijskom sindromu. Am J Kidney Dis 2019;74:56–72.

31. Palomo M, Blasco M, Molina P, et al. Aktivacija komplementa i trombotičke mikroangiopatije. Clin J Am Soc Nephrol 2019; 14:1719-1732.

32. Timmermans S, Damoiseaux J, Werion A, Reutelingsperger CP, Morelle J, van Paassen P. Funkcionalni i genetski krajolik disregulacije komplementa duž spektra trombotičke mikroangiopatije i njezinih potencijalnih implikacija na kliničke ishode. Kidney Int Rep 2021; 6:1099–1109.

33. Smith R, Appel GB, Blom AM, et al. C3 glomerulopatija: razumijevanje rijetke bubrežne bolesti uzrokovane komplementom. Nat Rev Nephrol 2019;15:129–143.

34. Le Quintrec M, Lapeyraque AL, Lionet A, et al. Obrasci kliničkog odgovora na ekulizumab u bolesnika s C3 glomerulopatijom. Am J Kidney Dis 2018;72:84–92.

35. Welte T, Arnold F, Kappes J, et al. Liječenje C3 glomerulopatije ekulizumabom. BMC Nephrol 2018;19:7.

36. Bomback AS, Smith RJ, Barile GR, et al. Ekulizumab za bolest gustih naslaga i C3 glomerulonefritis. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:748–756.

37. Ruggenenti P, Daina E, Gennarini A, et al. Blokada C5 konvertaze u membranoproliferativnom glomerulonefritisu: kliničko ispitivanje s jednim krakom. Am J Kidney Dis 2019;74:224–238.

38. Nakazawa D, Masuda S, Tomaru U, Ishizu A. Patogeneza i terapijske intervencije za vaskulitis povezan s ANCA. Nat Rev Rheumatol 2019;15:91–101.

39. van Timmeren MM, Heeringa P. Patogeneza vaskulitisa povezanog s ANCA: noviji uvidi iz životinjskih modela. Curr Opin Rheumatol 2012;24:8–14.

40. Xiao H, Dairaghi DJ, Powers JP, et al. Blokada C5a receptora (CD88) štiti od MPO-ANCA GN. J Am Soc Nephrol 2014; 25: 225-231.

41. Jayne D, Bruchfeld AN, Harper L, et al. Randomizirano ispitivanje inhibitora C5a receptora avacopan u vaskulitisu povezanom s ANCA. J Am Soc Nephrol 2017;28:2756–2767.

42. Merkel PA, Niles J, Jimenez R, et al. Dodatno liječenje avacopanom, oralnim inhibitorom c5a receptora, u bolesnika s vaskulitisom povezanim s antineutrofilnim citoplazmatskim protutijelima. ACR Open Rheumatol 2020; 2:662–671.

43. Jayne D, Merkel PA, Schall TJ, Bekker P; Studijska grupa ADVOCATE. Avacopan za liječenje vaskulitisa povezanih s ANCA. N Engl J Med 2021;384:599–609.

44. Walsh M, Merkel PA, Peh CA, et al. Izmjena plazme i glukokortikoidi u teškom vaskulitisu povezanom s ANCA. N Engl J Med 2020;382:622–631.

45. Walsh M, Merkel PA, Mahr A, Jayne D. Učinci trajanja terapije glukokortikoidima na stopu relapsa kod vaskulitisa povezanih s antineutrofilnim citoplazmatskim antitijelima: meta-analiza. Arthritis Care Res (Hoboken) 2010;62:1166–1173.

46. ​​Zipfel PF, Wiech T, Rudnick R, Afonso S, Person F, Skerka C. Inhibitori komplementa u kliničkim ispitivanjima glomerularnih bolesti. Front Immunol 2019;10:2166.

47. Zhang Y, Yan X, Zhao T, et al. Usmjeravanje na C3a/C5a receptore inhibira proliferaciju ljudskih mezangijalnih stanica i ublažava imunoglobulinsku A nefropatiju kod miševa. Clin Exp Immunol 2017;189:60–70.

48. Ring T, Pedersen BB, Salkus G, Goodship TH. Upotreba ekulizumaba u nefropatiji polumjesecastog IgA: dokaz načela i zagonetka? Clin Kidney J 2015;8:489–491.

49. Rosenblad T, Rebetz J, Johansson M, Békássy Z, Sartz L, Karpman D. Liječenje ekulizumabom za spašavanje bubrežne funkcije kod IgA nefropatije. Pediatr Nephrol 2014;29:2225-2228.

50. Trouw LA, Pickering MC, Blom AM. Sustav komplementa potencijalna je terapijska meta kod reumatskih bolesti. Nat Rev Rheumatol 2017;13:538–547.

Alexis Werion, Eric Rondeau

Odjel intenzivne njege i akutne nefrologije, SINRA, Hospital Tenon, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Pariz, Francuska