Značajni primjeri pokušaja otkrivanja lijekova protiv starenja uključuju farmakološke manipulacije sirtuinima

Molimo kontaktirajteoscar.xiao@wecistanche.comza više informacija

Stanja povezana sa starenjem vodeći su uzroci smrti i troškova zdravstvene skrbi. Smanjenje stope starenja imalo bi ogromne medicinske i financijske koristi. Poznato je da bezbrojni geni i putevi reguliraju starenje u modelnim organizmima, potičući novi usjev tvrtki protiv starenja. Pristupi se kreću od pokušaja otkrivanja lijekova do metoda velikih podataka i strategija izravnog obraćanja potrošaču (DTC). Izazovi i zamke komercijalizacije uključuju oslanjanje na nalaze iz kratkoživućih modelnih organizama, slabo biološko razumijevanje starenja i prepreke u provođenju kliničkih ispitivanja starenja. Postoje mnoge potencijalne intervencije i ciljevi povezani sa starenjem, ali s obzirom na dugo vrijeme validacije, samo se mali dio može istražiti za kliničku primjenu. Međutim, ako samo jedna tvrtka uspije, učinak će biti ogroman.

Kliknite ovdje da saznate više

Liječenje višestrukih bolesti povezanih sa starenjem usporavanjem procesa starenja San o obrani od starosti star je koliko i ljudska civilizacija. S obzirom na globalno starenje stanovništva, razvijanje intervencija koje čuvaju zdravlje u starijoj dobi i odgađaju pojavu bolesti povezanih sa starenjem važnije je nego ikada.flavonoidi,Osim toga, sada znamo da je moguće usporiti starenje na životinjskim modelima. Pokazalo se da različite genetske, prehrambene i farmakološke intervencije produljuju životni vijek, u nekim slučajevima dramatično (deseterostruko je trenutni rekord), u kratkoživućim modelnim organizmima poput kvasca, crva, muha, morskih mladunaca, miševa i štakora[{{1 }}]. Važno je da intervencije za produljenje života ne samo da povećavaju dugovječnost, već mogu usporiti pojavu bolesti povezanih sa starenjem, što rezultira produljenjem zdravstvenog razdoblja (tj. vremena u kojem se živi u dobrom zdravlju). Ovi pomaci u biologiji starenja i njegovom utjecaju na zdravlje i bolesti, koje neki nazivaju 'geroznanost', doveli su do obećanja da ćemo moći odgoditi ili usporiti ljudsko starenje, što će rezultirati neviđenim zdravstvenim prednostima [4].

Vodeći uzroci smrti diljem svijeta, a osobito u industrijaliziranim zemljama, su bolesti povezane sa starenjem poput kardiovaskularnih bolesti, raka i neurodegenerativnih bolesti (Slika 1). Zbog snažnog odnosa između procesa starenja i bolesti povezanih sa starenjem [5,6], dobrobiti koje proizlaze iz znanosti protiv starenja imaju golem potencijal. Korištenjem modela budućeg zdravlja i potrošnje u SAD-u, učinak odgođenog starenja koji rezultira 2,2 godine produžetka očekivanog životnog vijeka donio bi 7 bilijuna američkih dolara uštede tijekom 50 godina; dok bi rješavanje pojedinačnih patologija kao što su rak i bolesti srca dalo manje rezultata, uglavnom zbog konkurentskih rizika [7].

Cistanche može spriječiti starenje

Starenje se može definirati kao progresivno pogoršanje fiziološke funkcije praćeno povećanjem ranjivosti i smrtnosti s godinama [8. Ovdje se terapije temeljene na usporavanju starenja definiraju kao one koje odgađaju pojavu višestrukih patologija putem temeljnih bioloških procesa povezanih s funkcionalnim padom povezanim sa starenjem. Dok se neke terapije mogu označiti kao samostalna patologija zbog financiranja, poslovnih ili regulatornih razloga, mi ih svejedno uključujemo ako ciljaju na procese starenja ili putove i gene koji određuju dugovječnost.

Slika 1. Vodeći uzroci smrti u SAD-u.koristi hesperidinIzmeđu 2010. i 2015. godine u SAD-u je zabilježeno prosječno 2 577 202 smrtnih slučajeva godišnje s prosječnom godišnjom populacijom od 315 109 368 (0,818 posto). Grafikon prikazuje osam najčešćih uzroka smrti, a glavni uzroci smrti su bolesti povezane sa starenjem i kronične bolesti kao što su rak, bolesti srca, moždani udar i Alzheimerova bolest. Kategorije u kružnom dijagramu grupirane su na temelju ICD kodova kako slijedi: bolesti srca (l00-l09, I11, I13, I20-I51); rak (C00-C97); kronične bolesti donjeg dišnog sustava (J40-J47); moždani udar (I60-I69); nenamjerne ozljede (O1-X59, Y85-Y86); Alzheimerova bolest (G3O); dijabetes (E10-E14); i gripa i upala pluća (J09-J18). Podaci iz Centara za kontrolu i prevenciju bolesti (CDC) Široki mrežni podaci za epidemiološka istraživanja (CDC WONDER) (https://wonder.cdc.gov/ucd -icd10.html). S obzirom na goleme potencijalne financijske koristi, znanost protiv starenja ima ogromne komercijalne mogućnosti. Industrija protiv starenja u prošlosti se borila s reputacijom [9], ali potaknuta novijim znanstvenim otkrićima značajno raste s nekoliko mladih tvrtki koje podržavaju vodeći svjetski brendovi poput Googlea [10]. Ovdje prvo pregledavamo tvrtke i pristupe u biotehnologiji protiv starenja (Tablica 1). Zatim raspravljamo o nekim od izazova i zamki u poslovnom razvoju na temelju znanosti protiv starenja i na kraju pružamo viziju kako bi to područje moglo napredovati u budućnosti.

Biotehnološke tvrtke protiv starenja i pristupi farmakološkom ciljanju starenja

Kao i kod većine bolesti, tradicionalni farmakološki pristupi su najjednostavniji i naširoko istraženi način ciljanja na starenje. Ova je tema pregledana [1,4,11,12] i stoga se ovdje samo ukratko raspravlja (Okvir 1).

Okvir 1. Mnoštvo potencijalnih meta droga

Mnoštvo gena, procesa i putova koji moduliraju starenje u kratkoživućim modelnim organizmima pružaju mnoštvo potencijalnih meta za otkrivanje lijekova[1]. Stotine gena koji moduliraju starenje i/ili dugovječnost identificirane su u modelnim organizmima [2], od kojih se većina može grupirati u zajedničke putove i procese poput inzulinske/inzulinu slične signalizacije, autofagije, oksidativne fosforilacije i TOR signalizacije [6]. Također postoje dokazi da putovi produljenja života imaju tendenciju biti evolucijski očuvani [62]. Na primjer.izgubljeno carstvo cistanchepokazalo se da poremećaj puta inzulin-IGF1 produljuje životni vijek kod kvasaca, crva, muha i miševa, a mutacije IGF1R povezane su s ljudskom dugovječnošću [3]. Stoga su evolucijski očuvani geni i putevi produljenja života važne mete za otkrivanje lijekova [1].

Značajni primjeri pokušaja otkrivanja lijekova protiv starenja uključuju farmakološke manipulacije sirtuina, osobito sirtuina 1 (SIRT1) (ciljanog djelovanja resveratrola) i TOR-a (ciljanog djelovanja rapamicina), koji se trenutno istražuju [1]. Inhibicija TOR-a rapamicinom rezultira produženjem životnog vijeka od kvasca do sisavaca [1,13]. U malom, ali revolucionarnom kliničkom ispitivanju Novartisa, rapamicin je poboljšao imunološku funkciju kod starijih dobrovoljaca [14]. Budući da rapamicin ima različite nuspojave, tvrtke i laboratoriji pokušavaju razviti sigurnije analoge, poznate kao 'rapalozi'. Jedna tvrtka koja se fokusira na put TOR je Navitor Pharmaceuticals, čiji je cilj liječenje bolesti starenja selektivnom regulacijom puta mTOR. Druga slična tvrtka usmjerena na rapaloge, Mount Tam Biotechnologies, ima svjetska licencna prava na istraživačku imovinu Instituta Buck u vezi s autoimunim bolestima, uključujući rapalog TAM-01 (http://www.buckinstitute.org/buck-news/buck -mt-tam-biosciences-target-lupus).

Istraživanje o resveratrolu i sirtuinima bilo je visoko istaknuto 2008. kada je GlaxoSmithKline (GSK) kupio biotehnološku tvrtku Sirtris usmjerenu na sirtuin (temeljenu na radu na Harvard Medical School) za 720 milijuna USD. Entuzijazam za resveratrol i sirtuine kao spojeve protiv starenja nedvojbeno je opao posljednjih godina.mikronizirana pročišćena flavonoidna frakcija 1000 mg koristiUkratko, rezultati su od tada uvelike razočaravajući [1], s resveratrolom koji nije uspio produljiti životni vijek u studijama na miševima [15] među ostalim kontroverzama [16]. GSK je zatvorio Sirtris, iako je istraživanje sirtuina i novih kemijskih entiteta za koje se smatra da su aktivni sirtuini [17] navodno još uvijek u tijeku u GSK-u (http://blogs. nature.com/news/2013/03/gsk-absorbs -kontroverzna-dugovječnost-tvrtka.html). Iako je Sirtris pokazao da bi biotehnološke tvrtke koje se bore protiv starenja mogle brzo povećati u vrijednosti i postati financijski uspješne za osnivače i rane investitore, njegovi noviji problemi mogli su naštetiti kasnijim znanstveno utemeljenim poduzećima koja se bore protiv starenja obeshrabrujući investitore i poduzetnike.

Antioksidansi su kroz povijest bili značajan fokus ovog područja. Međutim, trenutno se dovodi u pitanje ideja da putevi antioksidansa igraju glavnu ulogu u starenju [8,18,19], a epidemiološke studije uglavnom nisu poduprle navodne dobrobiti antioksidansa [20]. Iako su mnogi dodaci prehrani još uvijek usredotočeni na antioksidanse, malo je tvrtki u tom području zadržalo takav fokus. Jedna iznimka je Antoxis, osnovan 2005., koji dizajnira i sintetizira terapeutske antioksidanse.

Telomeri, strukture vezane za proteine ​​na krajevima kromosoma, skraćuju se diobom stanica i, barem u nekim tkivima, sa godinama [8,21].oteflavonoidIako su genetske manipulacije telomeraze u miševa dale proturječne rezultate [8,21, jedna je studija otkrila da je prekomjerna ekspresija telomeraze u odraslih miševa dovela do 24-postotnog povećanja srednjeg životnog vijeka, a nije povećala učestalost raka [23,24]. Stoga je ideja o aktiviranju anti-starenja telomeraze i dalje moćna, čak je rezultirala jednim vlastitim eksperimentom korištenjem genske terapije BioVive [25]. Jedna poznata tvrtka koja radi na aktivaciji telomeraze, Sierra Science, tvrdi da je pregledala 250 000 spojeve. Ostale se tvrtke usredotočuju na određene bolesti povezane sa starenjem, poput Telocytea, koji radi na aktivaciji telomeraze za Alzheimerovu bolest.

Skraćivanje telomera, kao i razni stresori, mogu uzrokovati prestanak dijeljenja proliferirajućih stanica i ulazak u proupalno stanje starenja. Postoje dokazi da se stareće stanice nakupljaju s godinama, barem u nekim tkivima [8,26]. U značajnoj studiji, lijekom inducirano čišćenje p16'nk4a-pozitivnih stanica (marker starenja) jednom tjedno od dobi od 1 godine produžilo je srednji životni vijek u dva normalna soja miševa za 24-27 posto, iako je maksimalni životni vijek je (malo) povećan samo u jednom soju. Tumorigeneza i pogoršanje srca i bubrega povezano sa starenjem bili su odgođeni ili usporeni [27]. Kao posljedica toga, Unity Biotechnology, tvrtka koju su osnovali istraživači klinike Mayo uključeni u gore spomenuti rad, kao i Institut Buck, prikupila je 116 milijuna američkih dolara od investitora, uključujući osnivača Amazona Jeffa Bezosa, za razvoj senolitika (tj. agenta koji uništava stare stanice) tretmani. Kontinuirano istraživanje suosnivača usredotočilo se na senolitičke agense, uključujući uništavanje senescentnih fibroblasta s piper linguine i ABT-263 [28]. Zanimljivo je da su također stekli patent koji se odnosi na antitijela za stare stanice za snimanje i isporuku terapijskih sredstava [29].

Ostale tvrtke koje se usredotočuju na analitiku uključuju Oisin Biotechnologies, iako se, prema njihovoj web stranici, čini da razvijaju genetski ciljanu intervenciju za čišćenje ostarjelih stanica, što sugerira drugačiji pristup od Unityja. Štoviše, Everon Biosciences je pokazao da značajan dio stanica s ekspresijom p16nk4 može biti podklasa makrofaga nazvanih senescent-associated macrophages (SAM) [30]. Nakon ovog otkrića, Everon je najavio da će se usredotočiti na ove SAMolitičke agense. Naposljetku, Siwa Therapeutics se usredotočuje na razvoj antitijela protiv markera ostarjelih stanica sposobnih identificirati i ukloniti ostarjele stanice.

S obzirom na više gena, procesa i putova povezanih sa starenjem, postoji mnogo mogućnosti za razvoj farmakoloških pristupa protiv nečije omiljene mete (Okvir 1). Na primjer, ideja da je homeostaza proteina važna tijekom starenja dovela je do stvaranja Proteostasis Therapeutics, čiji je cilj razvoj lijekova koji kontroliraju homeostazu proteina u tijelu, što bi moglo dovesti do terapija protiv genetskih i degenerativnih poremećaja uključujući nekoliko bolesti povezanih sa starenjem.puritanski vitamin cTakođer, Retrotope se fokusira na razvoj lijekova za obnovu zdravlja mitohondrija. Njihov prvi kandidat za proizvod, RTO01, klinički se testira na Friedreichovu ataksiju. U međuvremenu, Cohbar ima planove za fazna ispitivanja u 2018. za analog mitohondrijskog MOTS-c peptida, za koji se pokazalo da sprječava inzulinsku rezistenciju ovisnu o dobi kod miševa [31]. Na kraju, većina do sada spomenutih nastojanja temelji se na otkrićima u modelnim organizmima, a lijekovi koji ciljaju na gene povezane s ljudskom dugovječnošću također obećavaju [1]. Na primjer, Androcyte se usredotočuje na superstogodišnjake - osobe starije od 110 godina u nadi da će identificirati jedinstvene determinante ovih ekstremnih vrijednosti ljudske dugovječnosti koje bi zatim mogle biti farmakološki ciljane.

Ovaj je članak izvađen iz Trends in Biotechnology, studeni 2017, sv. 35, br. 11 http://dx.doi.org/10.1016/j.tibtech.2017.07.004 © 2017 Autori. Izdavač Elsevier Ltd. Ovo je članak s otvorenim pristupom pod licencom CC BY (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).