Znanost protiv starenja ima neobičan potencijal da iskoristi tržišne sile zbog posebno povoljne demografije

Molimo kontaktirajteoscar.xiao@wecistanche.comza više informacija

Osnove biologije i veliki podaci

Uz samopouzdanje temeljeno na Silicijskoj dolini nadahnuto uspjesima visokotehnološke industrije u rasponu od četiri desetljeća, pristupi velikim podacima koji se financiraju rizičnim kapitalom provode se u znanosti o starenju i dugovječnosti. Igrači visokog profila uključuju Calico i Human Longevity Incorporated (HL).

Kliknite ovdje da saznate više

Počevši kao jedan od Googleovih hitnih projekata 2013., Calico pokušava iskoristiti velike podatke kako bi poboljšao svoje razumijevanje osnovne biologije koja kontrolira životni vijek. Ne zna se puno o tome kako će to izgledati u praksi; međutim, uspostavili su partnerstvo vrijedno do 1,5 milijardi USD s tvrtkom AbbVie za razvoj lijekova za bolesti povezane sa starošću (https://news.abbvie.com/news/abbvie-and-calico-announce-novel-collaboration- za-ubrzanje-otkrivanja-razvoja-i-komercijalizacije-novih-terapija.htm). Još jedan igrač visokog profila je HLI Craiga Ventera.sistancheHLI je usmjeren izravnije na podatke nego Calico i ima za cilj stvoriti najveću bazu podataka integriranih testova visoke propusnosti - podatke o genotipu, transkriptu i mikrobiomu - zajedno s dubokim fenotipskim podacima o pacijentima kako bi se u potpunosti preslikao genotip na fenotip kako bi se informirala zdravstvena skrb općenito .što je cistancheObjavljeni napori usmjereni su na duboko sekvencioniranje ljudskih genoma [32]? Druge tvrtke koriste tehnike velikih podataka kako bi pronašle nove namjene za već odobrene lijekove [12]. Ovo je atraktivan pristup budući da farmaceutske tvrtke imaju 1,8 milijardi USD kapitaliziranih troškova za razvoj i dobivanje odobrenja za lijekove od nule, dok je sigurnost odobrenih lijekova već poznata [33]. Iako mnoge tvrtke to čine, to je ključna komponenta nekih tvrtki u znanosti o dugovječnosti. Za jedan projekt Insilico Medicine koristi duboko učenje na više tipova podataka 'omics' kako bi pronašao nove odnose između postojećih lijekova i genskih regulacijskih putova koji su pogođeni ili su na drugi način povezani s bolestima povezanim sa starenjem. Chronos Therapeutics se, nasuprot tome, usredotočuje na bolesti povezane sa starenjem specifične za neurodegeneraciju. Patentirali su upotrebu fujimicina, imunosupresivnog lijeka koji je već odobrila FDA za liječenje ekcema i transplantaciju organa, za liječenje poremećaja povezanih sa životnim vijekom stanica, što uključuje mnoge bolesti povezane sa starenjem kao što su kardiovaskularne bolesti, dijabetes tipa 2, Alzheimerova bolest i osteoporoze, produljenjem životnog vijeka stanica prekidom OBD1, inhibitora sirtuina [34]. Dok ovi pristupi ostaju nedokazani u smislu prijevoda, zanimljivo je primijetiti da se nedavno pokazalo da pristup mrežne farmakologije može predvidjeti nove spojeve koji produljuju život u crvima [35].

DTC pristupi

Uz razloge za trošenje na temeljna istraživanja općenito, znanost protiv starenja ima neobičan potencijal da iskoristi tržišne sile zbog posebno povoljnih demografskih podataka. Srednje bogatstvo američkih obitelji u dobi od 62 godine ili više iznosi preko 200 000 USD, u usporedbi s 100 000 USD i 14 000 USD za sredovječne i mlade obitelji, redom. To bi djelomično moglo biti odgovorno za povećanje ulaganja čak iu netradicionalne terapije i DTC proizvode i usluge usmjerene na produljenje zdravog životnog vijeka.

cistanche može spriječiti starenje

Jedna visokoprofilna DTC tvrtka je Elysium Health, koja prodaje svoje Basis pilule izravno potrošačima. Basis sadrži NAD prekursor, nikotinamid ribozid, koji opada s godinama i potreban je za aktivnost sirtuina; također sadrži pterostilbene, koji je sličan resveratrolu. Sustavni pad NAD plus s godinama mogući je uzrok promjena aktivnosti sirtuina povezanih sa starenjem u jezgri i mitohondrijima, što dovodi do disfunkcije i patologija povezanih sa starenjem [36]. Osim svoje uloge u redoks reakcijama, NAD plus je važan supstrat nekoliko enzima: sirtuini, ADP-riboza transferaze, PARPs i CD38/CD157 (cADPR sintaze)[37].

Elysium je već zaključio unaprijed registrirano,2-mjesečno randomizirano, dvostruko slijepo Phaseltrial for Basis na 120 zdravih 60-80-godišnjaka. Iako rezultati tek trebaju biti objavljeni, popratno priopćenje za tisak tvrdi da su razine NADt u krvi sudionika povećane za 40 posto tijekom drugog mjeseca. Međutim, u priopćenju se ne spominju rezultati zdravstvenih mjera kao što su lipidni profil, fiziološka izvedba ili kvaliteta sna (https://www. elysiumhealth.com/clinical-trial-press-release).

Okvir 2. Povremeni post je manje restriktivan od ograničenja kalorija

IF – gdje se, na primjer, kalorije smanjuju za 40 posto na 2 gline tjedno – neki stručnjaci tvrde da ima isti raspon prednosti kao i kronični CR [63]. U daljnjem usavršavanju, čini se da niskokalorična/niskoproteinska dijeta koja se jede 4 dana svaka 2 tjedna, bez utjecaja na ukupni dugoročni unos kalorija, ima slične učinke. Sredovječni miševi pokazali su poboljšanja u širokom nizu fenotipova povezanih sa starošću, uključujući smanjenu visceralnu masnoću, manju učestalost nekih vrsta raka, manje tkiva s upalom, smanjenu imunosescenciju, poboljšanje nekih vrsta pamćenja i 11-postotno povećanje srednjeg životnog vijeka [ 40].Cistanche protiv starenjaSlična dijeta koja se uzimala 5 dana mjesečno tijekom 3 mjeseca rezultirala je smanjenom glukozom natašte, nižom razinom IGF1 u cirkulaciji, gubitkom masti i smanjenim CRP-om kod osoba s povišenim rizikom od kardiovaskularnih bolesti u 38-preregistriranom pilot ispitivanju [40]. Nakon toga, slično pilot ispitivanje na 100 zdravih sudionika izvijestilo je o smanjenju markera za starenje, dijabetes, rak i kardiovaskularne bolesti [64].

Još jedan značajan proizvod, Juvenon, Juvenon, koristi a-lipoičnu kiselinu i acetil-karnitin kao glavne sastojke. Hranjenje štakora acetil-l-karnitinom i a-lipoinskom kiselinom dovodi do smanjenja oksidativnog stresa i oštećenja DNK, kao i poboljšanog kretanja i pamćenja [38,39]. Ograničenje kalorija (CR) je najproučavanija i najdosljednija intervencija koja povećava zdravlje i životni vijek. Dok je CR dijeta prestroga za većinu ljudi, povremeni post (IF) predložen je kao manje restriktivna alternativa (Okvir 2). Na temelju ove premise, L-Nutra je stvorena za razvoj i stavljanje na tržište vlastitih obroka koji oponašaju post i koji su dizajnirani da pruže korisne učinke IF-a. Njihova prva formulacija, FroLon, sastoji se od 5 dana obroka koje treba uzimati svakih 1-6 mjeseci. U registriranom, randomiziranom 38-kliničkom ispitivanju na osobama, ProLon je pokazao da smanjuje težinu i abdominalno salo i održava zdrave razine glukoze u krvi, C-reaktivnog proteina (CRP) i inzulinu sličnog faktora rasta 1 (IGF1)[ 40].

Koristeći dugovječne 'metuzalemske' mušice, Genescient koristi genetsku i analizu mreže ekspresije gena kako bi otkrio genetske determinante ove dugovječne vrste. Njihov je cilj prevesti ove nalaze u ljudske ciljeve razvijanjem terapija koje se temelje na nutrigenomici za kronične bolesti povezane sa starenjem. Njihova zaštićena kombinacija četiri biljna ekstrakta imala je različite rezultate u produljenju životnog vijeka muha, s većim učinkom na muhe pod stresom [41].

Mlada krv

Što je možda najviše iznenađujuće, terapije se sada testiraju na temelju istraživanja učinaka parabioze (Okvir 3). Ustanova Sveučilište Stanford, Alkahest, s nekim od glavnih istraživača parabioze, osnovana je kako bi iskoristila ovo istraživanje i ispitala učinak mlade plazme kao lijeka za Alzheimerovu bolest. Grifols, najveći svjetski proizvođač baziran na plazmi, uložio je 38 milijuna američkih dolara u Alkahest s dodatnih 13 milijuna američkih dolara za razvoj i prodaju Alkehestovih proizvoda baziranih na plazmi (http://www.grifols.com/en/web/international/view -vijesti/-/novo/grifols-to-make-a-major-equity-investment-in-alkahest). Osim toga, pokazalo se da mlada ljudska krv revitalizira funkciju mozga kod starih miševa [42]. Još jedna tvrtka, Ambrosia, osnovana je za provođenje kliničkog ispitivanja dobrobiti mlade krvi protiv starenja kod relativno zdravih ljudi [25,43]. Kontroverzno, međutim, tvrtka je Okvir 3. Učinci mlade krvi protiv starenja U biologiji, parabioza je spajanje krvožilnog sustava dvaju životinja. Povijesno je primijećeno da povezane zdrave životinje mogu produžiti životni vijek liječenih životinja [65], iako takvi učinci nisu naknadno potvrđeni. U nizu studija počevši od 1950. godine, primijećeno je da stariji par pokazuje bolju dugovječnost i funkciju tkiva [65], dok mladi miševi izloženi staroj plazmi pokazuju smanjenje [66]. Nadalje, stari miševi kojima je davana mlada plazma pokazali su poboljšanje u opadanju učenja i pamćenja ovisnog o hipokampusu [67].cistanche benefíciosMeđutim, 10-12-mjesečne ženke CBA/Ca miševa (soj s normalnom dugovječnošću) kojima je tjedno ubrizgavana mlada plazma nisu pokazale produženi životni vijek [68]. Nedavno, koristeći uređaj za izmjenu krvi za jednokratnu izmjenu krvi između mladih i starih miševa, stari miševi su pokazali poboljšanu patogenezu i odgovor na ozljedu mišića, dok mlade životinje nisu pokazale razliku u odgovoru na ozljedu i pogoršanu hematogenezu. Za svaki drugi test - uključujući fizičku izvedbu i neurogenezu hipokampusa - dok se kod mladih miševa pogoršalo, kod starih miševa nije bilo razlike [69]. planira naplatiti sudionicima 8000 USD, što ovo ispitivanje čini plaćanjem za sudjelovanje koje je izazvalo etičku zabrinutost [43].

Matične stanice i regenerativna medicina

Nekoliko se tvrtki također usredotočilo na matične stanice i regenerativnu medicinu. S obzirom na višestruku upotrebu matičnih stanica, primjene u regenerativnoj medicini daleko nadilaze stanja i bolesti starenja. Ipak, nekoliko se tvrtki posebno usredotočilo na stanja povezana sa starenjem. Primjeri uključuju BioTime, čiji je cilj razviti terapije embrionalnim/iPS matičnim stanicama i regenerativnu medicinu; Centagen, čiji je cilj aktiviranje odraslih matičnih stanica; i RepliCel Life Sciences, koja se fokusira na regenerativnu medicinu za liječenje ozlijeđenih tetiva, ćelavosti i kože oštećene suncem i godinama.

Izazovi u razvoju ljudskih terapija protiv starenja

Sve veći broj tvrtki sada se usredotočuje na znanost protiv starenja (tablica 1). Na neki način, to je iznenađujuće, s obzirom da je prva visokoprofilna tvrtka za borbu protiv starenja, Sirtris, iako uspješna kao rano ulaganje, do sada propala. kako bi ispunio svoja očekivanja protiv starenja. Suvremeni napredak, brojni ciljevi povezani sa starenjem i starenje stanovništva vjerojatno mogu potaknuti trenutni urod biotehnologije protiv starenja, ali koliko je realno da će one uspjeti? U određenom smislu, postoji nekoliko pretpostavki u koje možemo biti sigurni. Trenutačno možemo ustvrditi: (i) da je starenje složen proces; () iako postoje brojne teorije starenja koje glasno zagovaraju, ne postoji konsenzus među znanstvenicima u pogledu temeljnih uzroka starenja; i (ii) starenje se može manipulirati u kratkotrajnim modelnim sustavima genetskom, prehrambenom i farmakološkom intervencijom. Međutim, to ostavlja mnoga otvorena pitanja, tako da neizvjesnost u vezi s ljudskim pristupima protiv starenja ostaje vrlo visoka.

Ljudi nisu veliki crvi ili veliki miševi

Iako su otkrića iz kratkoživućih modelnih organizama, posebice u smislu plastičnosti starenja, bila veliko otkriće u tom području, nije poznat stupanj do kojeg su relevantni za ljude. Ljudski homolozi gena povezanih sa starenjem u modelnim organizmima u nekim su slučajevima povezani s ljudskom dugovječnošću, ali oni su rijetki (Slika 2) i stoga naše razumijevanje genetske osnove ljudske dugovječnosti ostaje uglavnom nepoznato 44]. Na primjer, jedna nedavna velika studija otkrila je samo dva lokusa značajno povezana s ljudskom dugovječnošću i nije uspjela potvrditi prethodna otkrića poput povezanosti /GF1R s dugovječnošću [45]. Stoga je vjerojatno da većina nalaza iz kratkoživućih modelnih organizama neće biti relevantna za ljudska bića [44]. Ukratko, ne samo da putevi potrebni za produljenje životnog vijeka u modelnim sustavima mogu biti često irelevantni za relativno dugovječnu ljudsku vrstu,

Slika 2. Genetika starenja od modelnih organizama do ljudi, Brojevi ispod svakog organizma predstavljaju broj gena povezanih sa starenjem i/ili dugovječnošću za svaki organizam u verziji 18 GenAge baze podataka [2]: za ljude, samo geni koji su izravno povezani s ljudskim starenjem i/ili dugovječnošću prema GenAgeu su uključeni. Površina svakog kruga proporcionalna je broju gena.

ali, da stvar bude gora, studije u modelnim sustavima uglavnom se provode na genetski homogenim laboratorijskim sojevima koji ne moraju biti reprezentativni za ljudske populacije [44]. Osim toga, naše razumijevanje manipulacija starenjem u kratkotrajnim modelima kao što su kvasci i crvi daleko je bolje nego u glodavaca [1,2,46] zbog lakoće izvođenja velikih ekrana (slika 2).

S obzirom na gornju zabrinutost, glavno otvoreno pitanje je koliko učinkovite mogu biti intervencije protiv starenja kod ljudi. Čak i ako imaju koristi, kakve su one u usporedbi s svakodnevnim životnim izborima poput odlaska u teretanu? Isto tako, dok neke terapije protiv starenja mogu imati koristi, one možda neće biti korisne za sve. Sa vedrije strane. postoje razni napori da se razviju alternativni sustavi modela, uključujući pse [47| i primati [48], iako je, naravno, ograničenje u tome što studije na takvim životinjama traju mnogo dulje i skuplje su nego na glodavcima.

Toliko ciljeva, tako malo vremena

According to the GenAge database, we now know of >2000 genes that modulate longevity in model organisms [2], and the drug database lists >400 spojeva koji mogu povećati dugovječnost u modelnim organizmima [46]. Većina gena i putova povezanih sa starenjem još nije farmakološki ciljano [46]. S obzirom na količine podataka generiranih u znanostima o životu, razvijeni su različiti pristupi u računalnoj i sistemskoj biologiji kako bi se pomoglo identificirati i rangirati nove kandidate, identificirati regulatorne gene i prikupiti biološke uvide [35,49-51], kao što je prikazano u [52]. Takvi pristupi su imperativ, kao i integracija različitih stručnih znanja u razvoju i određivanju prioriteta ciljeva, lijekova i terapija za testiranje. Unatoč ovom napretku, naša sposobnost identificiranja intervencija koje će uspjeti u kliničkim ispitivanjima i dalje je slaba.

Jedno od ključnih ograničenja u biotehnologiji je dugo vremena potrebno za kliničku validaciju i dobivanje regulatornog odobrenja [53]. Klinička ispitivanja koja traju nekoliko godina su duge i skupe operacije. Kod starenja je to još veći problem jer je starenje, u usporedbi s tradicionalnim bolestima, relativno dug proces, a još uvijek nam nedostaju prihvaćeni biomarkeri starenja koji se mogu koristiti kao krajnje točke. Osim toga, polje znanosti o životu ostaje nezrelo jer je naše znanje o ljudskoj biologiji još uvijek vrlo nepotpuno[54]. Dakle, iako se broj ciljeva dramatično povećao zahvaljujući napretku u tehnologijama poput genomike, naša sposobnost da potvrdimo te ciljeve u kliničkom okruženju nije se značajno poboljšala [53]. Drugim riječima, stope uspješnosti kliničkih ispitivanja i dalje su vrlo niske [55], a učinkovitost farmaceutskog istraživanja i razvoja je čak opala [56], unatoč onome što se općenito slaže kao značajan tehnološki napredak u posljednjim desetljećima. Stoga je biotehnologija rizičan posao koji zahtijeva dugotrajnu uključenost, a biotehnologija protiv starenja još je ozbiljnija.

Klinička ispitivanja za starenje i pomlađivanje

Zbog vremena koje je potrebno za razvoj hrane, klinička ispitivanja starenja sama po sebi trenutno nisu realna. Jedan pokušaj, međutim, pokušava se provesti prvo kliničko ispitivanje starenja, uz korištenje metformina, što bi bio važan dokaz načela [57]. Čak i ako ovo bude uspješno, postoje mnogi praktični izazovi u provođenju kliničkih ispitivanja starenja, uključujući koliko će trajati i koliko će koštati [1,58,59]. Kao što je gore spomenuto, još uvijek nam nedostaju odgovarajući biomarkeri starenja, što je glavna prepreka [12]. Nedavni napredak u razvoju epigenetskih biomarkera starenja - 'epigenetskog sata' - obećava [60], ali ostaje nejasno jesu li oni prikladni za klinička ispitivanja.

Dodatna briga kod intervencija protiv starenja je jesu li one prikladne za stare i slabe osobe i/ili za dugotrajnu primjenu. Lijekovi poput metformina koji su već u kliničkoj uporabi mogu biti posebno prikladni za ciljano djelovanje na starenje, a nedavne rasprave istraživale su kako razviti pretklinički razvoj lijekova protiv starenja [58,59]. Osim toga, u komercijalizaciji medicinskih intervencija dominiraju lijekovi malih molekula. ulaganja

koji proizlaze iz napretka u znanosti protiv starenja sada uključuju terapije mlade krvi, ablaciju senescentnih stanica i DTC dijete i nutraceutike (Tablica 1).

Jedan važan razvoj u terapijama protiv starenja usmjeren je na pomlađivanje. Neke intervencije protiv starenja poput resveratrola i mnogih lijekova za dugovječnost obećavaju usporavanje starenja, što za klinička testiranja povlači niz problema kao što je gore opisano. Međutim, intervencije poput senolitičkih lijekova i mlade krvi obećavaju pomlađivanje, što je manje izazovno iz perspektive validacije i stoga mnogo privlačnije za komercijalno iskorištavanje. Stoga je razvoj intervencija koje preokreću barem neke aspekte starenja moćniji translacijski put od pokušaja usporavanja starenja.

Zaključne napomene i budući izgledi

Od 4000 privatnih i 600 javnih biotehnoloških tvrtki diljem svijeta, samo je nekoliko posto pokazalo rastuću profitabilnost. Povijesno gledano, samo jedan od 5000 kandidata za lijekove u fazi otkrića dobiva odobrenje, a samo trećina njih nadoknađuje svoje troškove istraživanja i razvoja [61]. Osim toga, kao što je gore spomenuto, stopa uspješnosti kliničkih ispitivanja se ne poboljšava, iako imamo više informacija, podataka i potencijalnih ciljeva nego ikada prije (vidi Neriješena pitanja). S obzirom na različita ograničenja proučavanja starenja, uključujući oslanjanje na kratkotrajne modelne organizme, dugo vrijeme validacije i slabo biološko razumijevanje, bilo bi iznenađujuće da je većina ovdje opisanih tvrtki aktivna tek 5-10 godina od sada. Isto tako, većina tvrtki u biotehnološkom sektoru protiv starenja su startupi, a time i rizičniji.Ekstrakt Cistanche protiv zračenjaIz perspektive ulagača, to znači da ulagači u biotehnologiju protiv starenja očekuju gubitak novca, ali se nadaju velikom dobitku.

Omics pristupi su imperativ, kao i multidisciplinarna perspektiva, ali iako su oni proširili prostor pretraživanja, stope osiromašenja ostaju vrlo visoke. Možda iznenađujuće, unatoč dosadašnjem neuspjehu Sirtrisa, za koji se očekivalo da će naštetiti industriji, biotehnologija protiv starenja živa je no ikad. Jasno je da čak ni tako visokoprofilni neuspjeh nije razuvjerio ulagače, uključujući mnoge tehnološke milijardere. Nema sumnje da će se u nadolazećim godinama i desetljećima razviti nove tehnologije i otkriti novi ciljevi, što će možda otvoriti nove putove za komercijalizaciju starenja u drugim smjerovima. Obećanje obrane od starosti i dalje je snažnije nego ikad, a financijska dobit za bilo koju tvrtku koja ispuni to obećanje i dalje će biti izuzetno privlačna. Biotehnologija protiv starenja tada se može promatrati kao ekstremni odraz biotehnološkog sektora: rizičan i najvjerojatnije će propasti, ali ako je jedna tvrtka uspješna, rezultati su monumentalni.

Ovaj je članak izvađen iz Trendova u biotehnologiji, studeni 2017., sv. 35, br. 11 1071