Novi uvidi u imunološke funkcije podocita: uloga komplementa

Sažetak

Podociti su diferencirane epitelne stanice koje igraju ključnu ulogu u osiguravanju normalne funkcije glomerularne filtracijske barijere (GFB). Osim svojih adhezivnih svojstava u održavanju cjelovitosti filtracijske barijere, imaju i druge funkcije, kao što su sinteza komponenti bazalne membrane glomerula (GBM), proizvodnja vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF), oslobađanje upalnih proteina, oslobađanje inflamatornih bjelančevina. i ekspresiju komponenti komplementa. Oni također sudjeluju u glomerularnom preslušavanju kroz više signalnih putova, uključujući endotelin-1, VEGF, transformirajući faktor rasta (TGF), koštani morfogenetski protein 7 (BMP-7), latentni transformirajući faktor rasta koji veže protein 1 (LTBP1), i izvanstanične vezikule. Sve veća literatura sugerira da podociti dijele mnoga svojstva urođene i adaptivne imunosti, podržavajući multifunkcionalnu ulogu u osiguravanju zdravog glomerula. Kao posljedica toga, smatra se da je disfunkcija "imunoloških podocita" uključena u patogenezu nekoliko glomerularnih bolesti, koje se nazivaju "podocitopatije". Višestruki čimbenici poput mehaničkih, oksidativnih i/ili imunoloških stresora mogu izazvati oštećenje stanica.

Dobrobiti cistanche tubulosa- ojačati imunološki sustav

Sustav komplementa, kao dio urođene i adaptivne imunosti, također može definirati oštećenje podocita pomoću nekoliko mehanizama, kao što su stvaranje reaktivnih kisikovih vrsta (ROS), proizvodnja citokina i stres endoplazmatskog retikuluma, što u konačnici utječe na integritet citoskeleta, s naknadnim odvajanje podocita od GBM i pojava proteinurije. Zanimljivo je da su podociti i izvor i meta komplementom posredovane ozljede. Podociti izražavaju proteine ​​komplementa koji doprinose lokalnoj aktivaciji komplementa. U isto vrijeme, oslanjaju se na nekoliko zaštitnih mehanizama kako bi izbjegli ovu štetu. Podociti izražavaju faktor komplementa H (CFH), jedan od glavnih regulatora kaskade komplementa, kao i regulatore komplementa vezane na membranu poput CD46 ili membranskog kofaktorskog proteina (MCP), CD55 ili faktora ubrzanja raspada (DAF) i CD59 ili defensin. Daljnji mehanizmi, poput autofagije ili endocitoze temeljene na aktinu, također su uključeni kako bi se osigurala homeostaza podocita i zaštita od ozljeda. Ovaj pregled pružit će pregled imunoloških funkcija podocita i njihov odgovor na imunološki posredovanu ozljedu, usredotočujući se na patogenu vezu između komplementa i oštećenja podocita.

koristi dodatka cistanche-povećavaju imunitet

Kliknite ovdje za pregled Cistanche proizvoda za jačanje imuniteta

【Tražite više】 E-pošta:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Ključne riječi podocit, komplement, imunološki sustav

Pozadina

Podociti su visoko specijalizirane epitelne stanice glomerula i predstavljaju glavnu komponentu GFB [1]. Imaju složenu arhitekturu uključujući veliko stanično tijelo okrenuto prema urinarnom prostoru i interdigitirajuću mrežu nastavaka (primarni i sekundarni procesi) koji završavaju kao (tercijarni) nožni procesi na GBM [2]. Normalnu funkciju podocita jamči sofisticirani aktinski citoskelet, uglavnom lokaliziran unutar nastavaka stopala [3]. Podocite karakterizira vrlo složena arhitektura regulirana višestrukim proteinima, grupiranim u dvije glavne strukture podocita: prorezana dijafragma (SD) i žarišne adhezije (FA). SD je jedinstvena visoko specijalizirana stanična spojnica između dva podocitna nožna procesa (slika 1), uključujući ključne proteine ​​poput nefrina, podocina ili sinaptopodina [4, 5]. SD ne predstavlja samo barijeru odabiru veličine za sprječavanje filtracije velikih makromolekula, već i signalnu platformu s kritičnim funkcijama, kao što je regulacija aktinskog citoskeleta i pokretanje signalnih putova za modulaciju plastičnosti procesa stopala [6]. FA su složene strukture koje mogu povezati aktinski citoskelet procesa stopala s GBM-om, zahvaljujući dvjema glavnim molekularnim komponentama: integrinima i GTPazama. Osim doprinosa GFB-u, podociti igraju važne funkcije kao što su sinteza i popravak GBM-a (zajedno s endotelnim stanicama), proizvodnja VEGF-a i faktora rasta trombocita (PDGF) [6-9]. Štoviše, sve više literature sugerira da podociti imaju mnoge funkcije u urođenom i adaptivnom imunološkom sustavu [10-13]. Oni eksprimiraju citokinske i kemokinske receptore kako bi odgovorili na niz topljivih medijatora. Oni također mogu sintetizirati upalne medijatore, kao što je interleukin-1 (IL-1), koji mogu doprinijeti lokalnoj upali. Dokazi u literaturi upućuju na moguću ulogu iu adaptivnom imunološkom sustavu, budući da stanice koje predstavljaju antigen (APC) pokreću specifične T-stanične odgovore, poput dendritičnih stanica ili makrofaga [14, 15]. Nadalje, podociti eksprimiraju nekoliko komponenti komplementa, kao što su receptor komplementa tipa 1 (CR1) i tip 2 (CR2) i regulatore komplementa poput CD46, CD55 ili CD59, te mogu lokalno proizvoditi proteine ​​komplementa, uključujući komponentu komplementa 3 (C3) i CFH [16-18]. Unatoč tome, uloga komponenata komplementa koje eksprimiraju ili izlučuju podociti u regulaciji lokalne reakcije komplementa nije u potpunosti shvaćena. Ozljeda podocita uključena je u patofiziologiju nekoliko glomerularnih bolesti, poput glomerulonefritisa imunološkog kompleksa, bolesti minimalne promjene (MCD), žarišne segmentalne glomeruloskleroze (FSGS) i kolapsirajuće glomerulopatije [19, 20], a dokazi iz literature sugeriraju da komplement sustav može biti primarno ili sekundarno uključen u oštećenje podocita [21-23].

Slika 1. Glavne komponente dijafragme s prorezom i razgovor između podocita i endotelnih stanica kod zdravih naspram oštećenih podocita. Dijafragma proreza podocita, bazalna membrana glomerula (GBM) i endotelne stanice glavne su komponente barijere glomerularne filtracije. Brisanje/odvajanje podocita, sekundarno zbog mehaničkih, oksidativnih i/ili imunoloških okidača, karakterizirano je gubitkom cjelovitosti dijafragme mulja, prekidom aktinskog citoskeleta i žarišnih adhezija te prekidom fiziološkog razgovora između podocita i endotelnih stanica (iscrtkane strelice ). Kratice: GBM, glomerularna bazalna membrana; Ang, angiopoetin; ANGPTL, protein sličan angiopoetinu; IGF, faktor rasta sličan inzulinu; IGFBP-rP1, protein 1 koji veže faktor rasta sličan inzulinu; ET-1, endotelin-1; HGF, faktor rasta hepatocita; IL-1, interleukin-1; NO, dušikov oksid; TNF-a, faktor nekroze tumora-a; VEGF, faktor rasta vaskularnog endotela

Imunološki podocit: urođene i adaptivne funkcije

cistanche tubulosa-poboljšava imunološki sustav

Sve više dokaza sugerira da podociti igraju ulogu u urođenom imunološkom odgovoru zbog njihove ekspresije Toll-like receptora (TLR), posebno TLR4, podtipa koji može prepoznati bakterijski lipopolisaharid (LPS). Ti su receptori pojačani u životinjskim modelima krioglobulinemijskog membranoproliferativnog glomerulonefritisa i mogli bi posredovati oštećenje glomerula moduliranjem ekspresije kemokina [12]. TLR-ovi se nalaze na površini stanice ili intracelularno i mogu se eksprimirati u različitim tipovima stanica, kao što su dendritične stanice, makrofagi i monociti, fibroblasti, B i T stanice te endotelne i epitelne stanice. Oni igraju bitnu ulogu u prepoznavanju molekularnih uzoraka povezanih s patogenom; posebno, TLR na površini stanice uglavnom mogu prepoznati komponente mikrobne membrane kao što su LPS, lipidi i proteini, dok unutarstanični TLR uglavnom prepoznaju nukleinske kiseline iz bakterija i virusa [24]. Osim toga, TLR se mogu aktivirati endogenim ligandima koji se oslobađaju tijekom stresa ili ozljede tkiva, kao što su proteini toplinskog šoka, mRNA i nekrotični ostaci [25]. Uzgojeni ljudski podociti konstitutivno eksprimiraju TLR-ove na staničnoj površini (tj. TLR1, 2, 3, 4, 5, 6 i 10) [26], što ukazuje na moguću ulogu u obrani od mikrobnih agenasa; međutim, de novo ekspresija intracelularnog podtipa TLR također je zabilježena u podocitima pacijenata s glomerularnom bolešću. Konkretno, puromicin aminonukleozid (PAN), koji se obično koristi za izazivanje neimune ozljede podocita in vitro, može poboljšati unutarstaničnu ekspresiju TLR9 i aktivirati NF-κB i p38 MAPK u ljudskim besmrtnim podocitima, koristeći endogenu mtDNA kao ligand TLR9 za olakšavanje apoptoze podocita [27]. ]. To bi sugeriralo dvovalentnu ulogu TLR-a u podocitima, i kao glavnih igrača u odgovoru na strane patogene i posrednika oštećenja podocita. Štoviše, podociti mogu eksprimirati MHC gene klase I i II [28, 29], kao i B7-1 (ili CD80, uključen u aktivaciju T-stanica) [15, 30] i FcRn (IgG i receptor za prijenos albumina , koji koriste podociti za internalizaciju IgG iz GBM) [31, 32]. Konkretno, ekspresija MHC klase II na podocitima potrebna je za razvoj imunološki posredovanog oštećenja bubrega, budući da je prezentacija MHC II od strane podocita neophodna za induciranje glomerularne bolesti koju pokreću CD4+T-stanice [14]. Zabilježeno je da te stanice mogu djelovati kao stanice koje prezentiraju antigen (APC), budući da mogu eksprimirati nekoliko markera povezanih s makrofagima [33, 34], te su sposobne obraditi antigene kako bi pokrenule specifične odgovore T-stanica [15], podržavajući njihovu multifunkcionalnu ulogu u imunološkoj patogenezi glomerularnih bolesti. Nadalje, ekspresija funkcionalnih kemokinskih receptora (CCR4, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR3, CXCR4 i CXCR5) dokazana je u uzgojenim ljudskim podocitima [35, 36]. Kemokini su mali kemoatraktanti citokini koje oslobađaju urođene imunološke stanice (tj. neutrofili, eozinofili, makrofagi, dendritične stanice, prirodne stanice ubojice), kao i endotelne i epitelne stanice. Oni igraju središnju ulogu u upali i regrutiranju imunoloških stanica vođenjem cirkulirajućih leukocita do mjesta upale ili oštećenja [37, 38]. Oni također potiču rast stanica i angiogenezu tumora i sposobni su modulirati apoptozu vezanjem G-protein spregnutih receptora (GPCR) na površini imunoloških stanica. Kemokinski receptori eksprimiraju se u leukocitima, kao i u nehemopoetskim stanicama, kao što su endotelne i epitelne stanice [39].

CXCR1, CXCR3 i CXCR5 kemokinski receptori identificirani su u podocitima iz biopsije bubrega bolesnika s primarnom membranskom nefropatijom (PMN), dok nisu bili eksprimirani u zdravim bubrezima. Huber i sur. sugerirali su da aktivacija CXCR podocita može pridonijeti poremećaju GFB i pojavi proteinurije u PMN-u preko hiperaktivacije NADPH oksidaza i proizvodnje kisikovih radikala [36]. Podociti su uključeni u upalni odgovor nekoliko ljudskih glomerulopatija, kao što sugerira njihova sposobnost da proizvode proupalne citokine poput IL-1 i IL-1 [40, 41]. Zabilježeno je da mogu eksprimirati upalne komponente, poput proteina obitelji NOD-sličnih receptora (NLR), koji doprinose upalnom odgovoru u lokalnom bubregu u primarnim glomerularnim bolestima poput lupus nefritisa (LN) [42]. Također je poznato da podociti izlučuju i/ili eksprimiraju nekoliko proteina komplementa i regulatora, što ukazuje na lokalnu aktivaciju kaskade komplementa. Ekspresija gena komplementa, uključujući C1q, C1r, C2, C3, C3a receptor (C3aR), C5a receptor (C5aR), C7, CR1 i CR2, otkrivena je u uzgojenim podocitima u normalnim fiziološkim uvjetima, s povećanom lokalnom sintezom komplementa proteini nakon ozljede podocita [16, 17]. S druge strane, identificirani su i regulatori komplementa, kako membranski (CD46, CD55, CD59), tako i topljivi (CFI i CFH) oblici. Konkretno, podociti mogu lokalno eksprimirati CFH kako bi očistili naslage subendotelnog imunološkog kompleksa [43]. Činjenica da su podociti sposobni proizvoditi komponente komplementa, uključujući regulatore, mogla bi imati značajan utjecaj na podocitopatije gdje sustav komplementa igra patogenu ulogu. Ravnoteža između lokalne aktivacije komplementa i regulacije važna je za održavanje glomerularnog okruženja, budući da podociti mogu postati i meta i izvor ozljeda, pridonoseći lokalnoj aktivaciji komplementa i pojačavajući vlastito oštećenje [44, 45].

Tablica 1 Sažetak (potencijalnih i priznatih) imunoloških funkcija podocita

Sažetak glavnih imunoloških funkcija podocita sažet je u tablici 1.

Sustav podocita i komplementa

Sustav komplementa, klasično opisan kao dio urođenog imunološkog sustava, doista predstavlja funkcionalni most između urođenog i adaptivnog imuniteta. Sastoji se od više od 30 proteina i regulatora usidrenih u plazmi ili membrani koji igraju ulogu u upali, opsonizaciji i lizi patogena, uklanjanju apoptotičkih stanica i poboljšanju urođene i adaptivne imunosti [46-48]. Može se aktivirati pomoću tri različita puta, klasičnog, lektinskog i alternativnog puta [49, 50], koji su čvrsto regulirani s nekoliko komponenti komplementa, poput proteina vezanih na membranu CD46, CD55 i CD59 i topljivog CFH. , kako bi se spriječila nekontrolirana hiperaktivacija komplementa [51]. Sva tri puta induciraju proteolitičku kaskadu koja vodi do zajedničkog terminalnog puta s naknadnim okupljanjem kompleksa napada membrane (MAC) u staničnoj plazma membrani. Jednom umetnut u lipidni dvosloj, MAC formira stabilnu poru s ~10 nm promjera generirajući nekoliko unutarstaničnih signala, koji su karakterizirani i in vivo i in vitro modelima kao što je sažeto prikazano u tablici 2 [52].

dobrobiti dodatka cistanche-kako ojačati imunološki sustav

Sublitički učinci aktivacije komplementa na podocit

Mehanički, oksidativni i imunološki stres može uzrokovati oštećenje podocita i posljedično utjecati na cjelovitost glomerularne barijere. Aktivacija komplementa sa sublitičkim stvaranjem MAC-a na podocitima primjer je imunološkog stresa, koji može potaknuti nizvodne putove uključujući proteinske kinaze, metabolizam lipida, proizvodnju citokina, stvaranje ROS-a, transdukciju signala faktora rasta, stres endoplazmatskog retikuluma i sustav ubikvitin-proteasom, na kraju što dovodi do poremećaja citoskeleta aktina podocita i naknadnog odvajanja stanica [53]. Detaljnije, dokazi upućuju na to da sublitička količina MAC-a na površini podocita može potaknuti priljev kalcija kroz membranske pore, kao i oslobađanje kalcija iz unutarstaničnih skladišta, što na kraju dovodi do povećanog unutarstaničnog kalcija koji može aktivirati višestruke putove, poput proteina signaliziranje kinaze, a posebno protein kinaze C (PKC) odgovorne za membransku vezikulaciju i internalizaciju MAC kanala [52, 54-57], kao što sugerira smanjenje MAC endocitoze inhibicijom PKC puta [58]. Dobro je poznato da je Ca2+ signalizacija u zdravim podocitima uglavnom posredovana angiotenzinom II i TRPC5 i 6 (neselektivni kationski kanali, nizvodno od signalizacije angiotenzina II) [59]; zanimljivo, TRPC6 može igrati dvostruku ulogu, jer je pokazano da akutna aktivacija ovog kanala može zaštititi podocite od ozljeda posredovanih komplementom, dok mutacije pojačanja funkcije/kronična hiperaktivacija mogu utjecati na SD i/ili procese stopala morfologija koja dovodi do bolesti glomerula, kao što je FSGS [60].

Tablica 2. Signalni putovi koje aktivira MAC (prilagođeno iz Takano et al. (2013). Seminari iz nefrologije. Referenca [52]

induciraju transaktivaciju receptorskih tirozin kinaza na plazma membrani uzgojenih podocita, što rezultira aktivacijom puta Ras-ekstracelularne kinaze regulirane signalom (ERK) i fosfolipaze C- 1. Transaktivirane receptorske tirozin kinaze mogle bi igrati ulogu u sastavljanju i/ili aktivaciji proteina, potičući aktivaciju nizvodnih putova, ovisno ili neovisno o povećanim razinama kalcija u citosolu [54, 61]. Drugi putovi aktivirani stvaranjem MAC-a na površini podocita uključuju oslobađanje arahidonske kiseline (AA) putem citosolne fosfolipaze A2- (cPLA2), inducirajući metabolizam AA u prostanoide, kako su opisali Cybulsky et al. [62]. Eikozanoidi mogu igrati ulogu u oštećenju podocita posredovanom komplementom, što potvrđuju eksperimentalni modeli membranske nefropatije. Unatoč tome što su točni mehanizmi oštećenja glomerula još uvijek nejasni, citotoksične posljedice aktivacije cPLA2 mogle bi uključivati ​​otpuštanje slobodnih masnih kiselina i lizofosfolipida, kao i priljev iona, što bi u konačnici moglo utjecati na energetski mehanizam [63].

Proizvodnja ROS-a također je opisana u podocitima izloženim sublitičkim količinama MAC-a; i kultivirani i in vivo podociti izražavaju komponente NADPH oksidaze, složenog enzima koji može reducirati molekularni kisik u superoksidni anion, koji se dalje metabolizira u druge ROS [52]. Peroksidacija lipida i promjene u sastavu membrane podocita, kao iu komponentama GBM, prijavljene su kao posljedica proizvodnje ROS. Štoviše, inhibicija ROS-a i/ili peroksidacije lipida rezultirala je smanjenom proteinurijom u životinjskim modelima membranske nefropatije, što ukazuje na njihovu patogenu ulogu u oštećenju glomerula [64]. Stres endoplazmatskog retikuluma (ER) s nakupljanjem pogrešno savijenih proteina i naknadnim povećanjem sustava ubikvitin-proteasom prijavljen je kao dodatni odgovor na ozljedu posredovanu komplementom, kao mogući zaštitni odgovor podocita na tekući napad komplementa [65]. Sublitičko taloženje MAC-a na podocite također može izazvati oštećenje DNA, kako in vitro tako i in vivo modeli, kao što su pokazali Pippin et al. [66]. Autori su također opisali da je sublitičko oštećenje podocita izazvano MAC-om povezano s povećanjem specifičnih gena povezanih sa staničnim ciklusom, uključujući p53, p21, oštećenje DNK za zaustavljanje rasta-45 i kinazu kontrolne točke-1 i 2 , što dovodi do zaustavljanja staničnog ciklusa i supresije rasta podocita. Ovo bi moglo objasniti zašto je proliferacija podocita ograničena nakon ozljede posredovane imunološkim sustavom.

Posljedice aktivacije komplementa na energetski metabolizam podocita

Učinci aktivacije komplementa na energetski mehanizam podocita nisu u potpunosti shvaćeni. Brinkkoetter i sur. pokazali su da se metabolizam podocita donekle razlikuje od metabolizma drugih tipova stanica, budući da se primarno oslanja na anaerobnu glikolizu i transformaciju glukoze u laktat [67]. Detaljnije, autori su pokazali značajno nižu gustoću mitohondrija po staničnoj površini, u usporedbi s drugim tipom bubrežnih stanica (tj. stanicama bubrežnih tubula). Također, glomeruli obojeni na mitohondrijski enzim superoksid dismutazu 2 (SOD2) i glikolitički enzim piruvat kinazu M2 (PKM2) potvrdili su perinuklearnu lokalizaciju mitohondrija (i njihovu gotovo potpunu odsutnost u sekundarnim i tercijarnim procesima), dok je PKM2 bio sveprisutan, što ukazuje na procese podocita kao veliki odjeljak anaerobne glikolize. Također su koristili Tfam (mitohondrijski transkripcijski faktor A) nokaut miševe kako bi pokazali da gubitak mitohondrijske transkripcije i nedostatak mehanizma oksidativne fosforilacije ne inducira bolest podocita. Osim toga, prolazno obaranje Tfam-a u ljudskim podocitima značajno je smanjilo mitohondrijsko disanje, dok je anaerobna glikoliza značajno povećana omogućujući normalnu funkciju podocita. Dokazano je da sublitička ozljeda posredovana komplementom izaziva smanjenje unutarstaničnog ATP-a, uz reverzibilni poremećaj aktinskih stresnih vlakana i žarišnih adhezija, uglavnom zbog defosforilacije (umjesto degradacije) fokalnih kontaktnih proteina, kao što su opisali Topham et al. uporabom in vitro modela podocita štakora [68]; međutim, potrebno je razjasniti točne mehanizme. Također, aktivacija komplementa na podocitima može uzrokovati disocijaciju nefrina od aktinskog citoskeleta s prekidom prorezne dijafragme, oštećenjem GFB-a i naknadnim pojavom proteinurije, kao što sugerira Heymannov model nefritisa (HN) [54, 61].

Ozljeda posredovana komplementom i odgovor podocita

Podociti se oslanjaju na nekoliko adaptivnih mehanizama za ublažavanje ozljeda posredovanih komplementom. Autofagija, visoko očuvan mehanizam razgradnje oštećenih organela ili nefunkcionalnih proteina posredovan lizosomima, pojačan je nakon sublitičkog oštećenja komplementa u mišjim podocitima, dok njegova inhibicija pojačava ozljedu stanice posredovanu komplementom [69]. Liu i sur. istraživali su ulogu autofagije u PMN-u, uspoređujući podocite pacijenata s PMN-om s uzgojenim mišjim podocitima izloženim sublitičkoj aktivnosti komplementa, i otkrili su poremećenu autofagiju u podocitima pacijenata s PMN-om, karakteriziranu unutarstaničnim nakupljanjem p62 (marker poremećene autofagije) i povećanjem autofagne vakuole [70]. VEGF porijeklom iz podocita također ima bivalentnu funkciju, jer je opisano da njegova prekomjerna ekspresija može uzrokovati kolabirajuću glomerulopatiju, dok je njegova inhibicija povezana s poremećajem GFB, proteinurijom i mogućim razvojem trombotičke mikroangiopatije [71]. Pretpostavljeni mehanizam je da, u normalnim uvjetima, VEGF signalizacija može regulirati aktivnost komplementa na podocitima i zaštititi ih od ozljeda posredovanih komplementom povećanjem lokalne proizvodnje CFH, dok bi njegova inhibicija izazvala smanjene razine CFH, a podociti bi postali ranjiviji na ozljeda.

Nedavno su opisani novi zanimljivi mehanizmi za zaštitu podocita od ozljeda, kako su izvijestili Medica et al. korištenjem modela kokulture glomerularnih endotelnih stanica i podocita. Konkretno, pokazali su da su izvanstanične vezikule izvedene iz endotelnih progenitorskih stanica i uključene u intercelularno preslušavanje (prijenosom proteina, lipida i genetskog materijala) sposobne zaštititi i glomerularne endotelne stanice i podocite od komplementa (C5a) i citokina ozljeda [72]. Konkretno, pokazali su da pre-stimulacija endotelnih stanica s izvanstaničnim vezikulama sprječava apoptozu podocita i poremećaj GFB-a, a ovaj bi zaštitni učinak mogao biti uglavnom sekundaran prijenosu RNA iz izvanstaničnih vezikula u oštećene endotelne stanice i podocite. Unatoč strogom nadzoru sustava komplementa, uključujući aktivnost topivih i membranski vezanih regulatora, zajedno s prethodno opisanim zaštitnim mehanizmima za izbjegavanje ozljede, neograničena aktivacija komplementa može premašiti te regulatorne mehanizme, uzrokujući ozljedu tkiva domaćina, kao što je prijavljeno u raznim bolestima uključujući glomerulonefritis [73], hemolitički uremijski sindrom (HUS) [74], sepsu [75], sistemski eritematozni lupus [76], reumatoidni artritis [77], odbacivanje presađenog organa [78] i degeneraciju makule povezanu sa starenjem [79] .

Sažetak i zaključak

biljka cistanche koja jača imunološki sustav

Podociti igraju ključnu ulogu u osiguravanju glomerularne homeostaze. Tijekom godina sve je više literature naglašavalo višestruke i složene biološke funkcije ovih epitelnih stanica sličnih pericitima, koje su mnogo više od potporne komponente GFB [1, 80-82]. Nekoliko ih je autora opisalo kao "imune podocite", kako bi naglasili njihova svojstva kao urođenih i adaptivnih imunoloških stanica [10, 13, 15]. Razumijevanje njihove složene biologije ključno je za razotkrivanje patogenih mehanizama nekoliko glomerularnih bolesti, gdje ozljeda podocita predstavlja zajednički nazivnik.

Uloga sustava komplementa u ozljedi podocita također je procijenjena u mnoštvu bubrežnih poremećaja, kao što su membranska nefropatija, lupusni nefritis, HUS, FSGS i još nekoliko [45, 83-90]. Učinci aktivacije komplementa na podocite mogu varirati na temelju patofiziologije bolesti, kao i na temelju početnog okidača, koji bi mogao inducirati litičke naspram sublitičkih učinaka. Zanimljivo je da su podociti razvili nekoliko zaštitnih mehanizama za bijeg od napada komplementa, poput autofagije, mehanizama internalizacije poput endocitoze i ekspresije regulatora komplementa, a ravnoteža između ozljede i obrambenih mehanizama može u konačnici odrediti sudbinu stanice podocita [65, 69 , 91]. Buduće studije, kako in vitro tako i in vivo, potrebne su za bolje razumijevanje uloge aktivacije komplementa u podocitopatijama i razloga za upotrebu anti-komplementnih terapija u stanjima u kojima se sustav komplementa pojavljuje kao glavni pokretač bolesti.

Reference

1. Garg P (2018) Pregled biologije podocita. Am J Nephrol 47 (Dodatak 1):3–13

2. Miner JH (2011) Sastav glomerularne bazalne membrane i filtracijska barijera. Pediatr Nephrol 26(9):1413–1417

3. Schell C, Huber TB (2017.) Razvojna složenost citoskeleta podocita. J Am Soc Nephrol 28(11):3166-3174

4. Kawachi H, Fukusumi Y (2020.) Novi uvid u dijafragmu proreza podocita, terapijsku metu proteinurije. Clin Exp Nephrol 24(3):193–204

5. Blaine J, Dylewski J (2020) Regulacija aktinskog citoskeleta u podocitima. Ćelije 9(7):1700

6. Grahammer F, Schell C, Huber TB (2013.) Podocitna prorezana dijafragma — od tanke sive linije do složenog signalnog središta. Nat Rev Nephrol 9(10):587–598

7. St. John PL, Abrahamson DR (2001.) Glomerularne endotelne stanice i podociti zajednički sintetiziraju laminin-1 i -11 lance. Kidney International. 60(3):1037–46

8. Greka A, Mundel P (2012) Stanična biologija i patologija podocita. Annu Rev Physiol 74(1):299–323

9. Byron A, Randles MJ, Humphries JD, Mironov A, Hamidi H, Harris S et al (2014) Unakrsni razgovor glomerularnih stanica utječe na sastav i sklapanje izvanstaničnog matriksa. J Am Soc Nephrol 25(5):953-966

10. Bhargava R, Tsokos GC (2019) Imunološki podocit. Curr Opin Rheumatol 31(2):167–174

11. Mathieson PW (2003) Što imunološki sustav ima protiv glomerularnog podocita? Clin Exp Immunol 134(1):1–5

12. Banas MC, Banas B, Hudkins KL, Wietecha TA, Iyoda M, Bock E et al (2008) TLR4 povezuje podocite s urođenim imunološkim sustavom kako bi posredovao u ozljedi glomerula. J Am Soc Nephrol 19(4):704-713

13. Xia H, Bao W, Shi S (2017) Urođena imunološka aktivnost u glomerularnim podocitima. Front Immunol 8:122

14. Goldwich A, Burkard M, Ölke M, Daniel C, Amann K, Hugo C et al (2013) Podociti su nehematopoetske profesionalne stanice koje prezentiraju antigen. J Am Soc Nephrol 24(6):906-916

15. Li S, Liu Y, He Y, Rong W, Zhang M, Li L et al (2020) Podociti predstavljaju antigen za aktiviranje specifičnih T-staničnih imunoloških odgovora kod upalne bolesti bubrega. J Pathol 252(2):165–177

16. Li X, Ding F, Zhang X, Li B, Ding J (2016.) Ekspresijski profil komponenti komplementa u podocitima. Int J Mol Sci 17(4):471

17. Mühlig AK, Keir LS, Abt JC, Heidelbach HS, Horton R, Welsh GI, et al (2020) Podociti proizvode i luče funkcionalni komplement C3 i faktor komplementa H. Front Immunol 11:1833

18. Angeletti A, Cantarelli C, Petrosyan A, Andrighetto S, Budge K, D'Agati VD, et al (2020.) Gubitak faktora ubrzanja raspadanja izaziva ozljedu podocita i glomerulosklerozu. J Exp Med 217(9):e20191699

19. Kopp JB, Anders HJ, Susztak K, Podestà MA, Remuzzi G, Hildebrandt F, et al (2020) Podocitopatije. Nat Rev Dis Prim 6(1):68

20. Wiggins RC (2007.) Spektar podocitopatija: jedinstveni pogled na glomerularne bolesti. Kidney Int 71(12):1205-1214

21. Huang J, Cui Z, Gu QH, Zhang YM, Qu Z, Wang X et al (2020.) Profil aktivacije komplementa pacijenata s primarnom žarišnom segmentalnom glomerulosklerozom. PLoS ONE 15(6):e0234934

22. Couser WG (2012) Osnovni i prijevodni koncepti imunološki posredovanih glomerularnih bolesti. J Am Soc Nephrol 23(3):381-399

23. Maillard N, Wyatt RJ, Julian BA, Kiryluk K, Gharavi A, Fremeaux-Bacchi V, et al (2015.) Trenutno razumijevanje uloge komplementa u IgA nefropatiji. J Am Soc Nephrol 26(7):1503-1512

24. Kawasaki T, Kawai T (2014) Signalni putovi receptora nalik cestarini. Front Immunol 5:461

25. Karikó K, Ni H, Capodici J, Lamphier M, Weissman D (2004) mRNA je endogeni ligand za toll-like receptor 3. J Biol Chem 279(13):12542–12550

26. Srivastava T, Sharma M, Yew KH, Sharma R, Duncan RS, Saleem MA et al (2013) LPS i PAN-inducirana ozljeda podocita u in vitro modelu bolesti minimalne promjene: promjene u TLR profilu. J Cell Commun Signal 7(1):49–60

27. Bao W, Xia H, Liang Y, Ye Y, Lu Y, Xu X et al (2016.) Receptor sličan Tollu 9 može se aktivirati endogenom mitohondrijskom DNK da inducira apoptozu podocita. Sci Rep 6(1):22579

28. Coers W, Brouwer L, Vos JTWM, Chand A, Huitema S, Heeringa P et al (2008) Podocitna ekspresija MHC klase I i II i međustanične adhezijske molekule-1 (ICAM-1) u eksperimentalni pauci-imuni polumjesečasti glomerulonefritis. Clin Exp Immunol 98(2):279–286

29. Baudeau C, Delarue F, Hé CJ, Nguyen G, Adida C, Peraldi MN, et al (1994) Indukcija MHC molekula klase II HLA-DR, -DP i -DQ i ICAM 1 u ljudskim podocitima gama-interferonom . Exp Nephrol 2(5):306–312

30. Reiser J, Von Gersdorf G, Loos M, Oh J, Asanuma K, Giardino L et al (2004) Indukcija B7–1 u podocitima povezana je s nefrotskim sindromom. J Clin Investig 113(10):1390–1397

31. Akilesh S, Huber TB, Wu H, Wang G, Hartleben B, Kopp JB et al (2008) Podociti koriste FcRn za uklanjanje IgG iz glomerularne bazalne membrane. Proc Natl Acad Sci 105(3):967–972

32. Dylewski J, Dobrinskikh E, Lewis L, Tonsawan P, Miyazaki M, Jat PS, et al (2019) Diferencijalni promet albumina i IgG omogućen neonatalnim Fc receptorom u podocitima in vitro i in vivo. PLoS ONE 14(2):e0209732

33. Bariéty J, Nochy D, Mandet C, Jacquot C, Glotz D, Meyrier A (1998) Podociti prolaze kroz fenotipske promjene i izražavaju markere povezane s makrofagima u idiopatskoj kolabirajućoj glomerulopatiji. Kidney Int 53(4):918–925

34. Mendrick DL, Kelly DM, Rennke HG (1991) Obrada antigena i prezentacija glomerularnog visceralnog epitela in vitro. Kidney Int 39(1):71–78

35. Burt D, Salvidio G, Tarabra E, Barutta F, Pinach S, Dentelli P et al (2007) Monocitni kemoatraktantni protein-1/srodni CC kemokinski receptor 2 sustav utječe na pokretljivost stanica u kultiviranim ljudskim podocitima. Am J Pathol 171(6):1789–1799

36. Huber TB, Reinhardt HC, Exner M, Burger JA, Kerjaschki D, Saleem MA et al (2002) Ekspresija funkcionalnih CCR i CXCR kemokinskih receptora u podocitima. J Immunol 168(12):6244-6252

37. Charo IF, Ransohof RM (2006) Mnoge uloge kemokina i kemokinskih receptora u upali. N Engl J Med 354(6):610–621

38. Proudfoot AEI (2002) Kemokinski receptori: višestrani terapeutski ciljevi. Nat Rev Immunol 2(2):106–115

39. Grifth JW, Sokol CL, Luster AD (2014.) Kemokini i kemokinski receptori: pozicioniranje stanica za obranu i imunitet domaćina. Annu Rev Immunol 32(1):659–702

40. Niemir ZI, Stein H, Dworacki G, Mundel P, Koehl N, Koch B et al (1997) Podociti su glavni izvor IL-1 alfa i IL-1 beta u ljudskim glomerulonefritidima. Kidney Int 52(2):393–403

41. Wright RD, Beresford MW (2018) Podociti doprinose i reagiraju na upalnu okolinu kod lupus nefritisa. American Journal of Physiology-Renal Physiology 315(6):F1683–F1694

42. Xiong W, Meng XF, Zhang C (2020.) Aktivacija inflamasoma u podocitima: novi mehanizam glomerularnih bolesti. Infamm Res 69(8):731–743

43. Zoshima T, Hara S, Yamagishi M, Pastan I, Matsusaka T, Kawano M, et al (2019) Moguća uloga faktora komplementa H u podocitima u čišćenju naslaga glomerularnog subendotelnog imunološkog kompleksa. Sci Rep 9(1):7857

44. Tipping PG (2008) Jesu li podociti pasivni ili provokativni u proteinuričkoj glomerularnoj patologiji? J Am Soc Nephrol 19(4):651-653

45. Luo W, Olaru F, Miner JH, Beck LH, van der Vlag J, Thurman JM, et al (2018) Alternativni put je bitan za aktivaciju glomerularnog komplementa i proteinuriju u mišjem modelu membranske nefropatije. Front Immunol 9:1433

46. ​​Dunkelberger JR, Song WC (2010.) Komplement i njegova uloga u urođenim i adaptivnim imunološkim odgovorima. Cell Res 20(1):34–50

47. Mathern DR, Heeger PS (2015.) Velike i male molekule: sustav komplementa. Clin J Am Soc Nephrol 10(9):1636-1650

48. Ricklin D, Hajishengallis G, Yang K, Lambris JD (2010.) Komplement: ključni sustav za imunološki nadzor i homeostazu. Nat Immunol 11(9):785-797

49. Noris M, Remuzzi G (2013) Pregled aktivacije i regulacije komplementa. Semin Nephrol 33(6):479–492

50. Reis ES, Mastellos DC, Hajishengallis G, Lambris JD (2019) Novi uvidi u imunološke funkcije komplementa. Nat Rev Immunol 19(8):503–516

51. Zipfel PF, Skerka C (2009) Regulatori komplementa i inhibitorni proteini. Nat Rev Immunol 9(10):729–740

52. Takano T, Elimam H, Cybulsky AV (2013) Komplementom posredovana stanična ozljeda. Semin Nephrol 33(6):586–601

53. Nagata M (2016) Ozljeda podocita i njezine posljedice. Kidney Int 89(6):1221-1230

54. Cybulsky AV, Quigg RJ, Salant DJ (2005) Eksperimentalna redukcija membranske nefropatije. Am J Physiol Renal Physiol 289(4):F660–F671

55. Tegla CA, Cudrici C, Patel S, Trippe R, Rus V, Niculescu F et al (2011.) Napad komplementa na membranu: sklapanje i biologija terminalnih kompleksa komplementa. Immunol Res 51(1):45-60

56. Greka A, Mundel P (2011.) Balansiranje kalcijevih signala kroz TRPC5 i TRPC6 u podocitima. J Am Soc Nephrol 22(11):1969-1980

57. Cybulsky AV, Bonventre JV, Quigg RJ, Lieberthal W, Salant DJ (1990) Citosolni kalcij i protein kinaza C smanjuju ozljedu glomerularnog epitela posredovanu komplementom. Kidney Int 38(5):803–811

58. Carney DF, Lang TJ, Shin ML (1990) Višestruki prijenosnici signala generirani kompleksima terminalnog komplementa i njihova uloga u eliminaciji kompleksa terminalnog komplementa. J Immunol 145(2):623-629

59. Zhang L, Ji T, Wang Q, Meng K, Zhang R, Yang H i dr. (2017.) Stimulacija receptora koji osjeti kalcij u uzgojenim glomerularnim podocitima inducira ulazak kalcija ovisan o TRPC6-i aktivaciju RhoA. Cell Physiol Biochem 43(5):1777–1789

60. Kistler AD, Singh G, Altintas MM, Yu H, Fernandez IC, Gu C et al (2013) Prolazni receptorski potencijalni kanal 6 (TRPC6) štiti podocite tijekom glomerularne bolesti posredovane komplementom. J Biol Chem 288(51):36598-36609

61. Cybulsky AV (2011) Membranozna nefropatija. Contrib Nephrol 169:107–125

62. Cybulsky AV, Takano T, Papillon J, Mctavish AJ (2000) Aktivacija fosfolipaze A2 inducirana komplementom u eksperimentalnoj membranskoj nefropatiji1 Vidi uvodnik Shanklanda, str. 1204. Kidney Int. 57(3):1052–62

63. Bonventre JV (1992) Fosfolipaza A2 i transdukcija signala. J Am Soc Nephrol 3(2):128-150

64. Neale TJ, Ojha PP, Exner M, Poczewski H, Rüger B, Witztum JL et al (1994) Proteinurija u pasivnom Heymannovom nefritisu povezana je s peroksidacijom lipida i stvaranjem adukata na kolagenu tipa IV. J Clin Investig 94(4):1577-1584

65. Cybulsky AV (2013) Međusobne uloge stresa endoplazmatskog retikuluma, ubikvitin-proteasomskog sustava i autofagije u patogenezi proteinurijske bolesti bubrega. Kidney Int 84(1):25–33

66. Pippin JW, Durvasula R, Petermann A, Hiromura K, Couser WG, Shankland SJ (2003) Oštećenje DNK novi je odgovor na oštećenje podocita izazvano sublitičkim komplementom C5b–9. J Clin Invest. 111(6):877–85

67. Brinkkoetter PT, Bork T, Salou S, Liang W, Mizi A, Özel C, et al (2019) Anaerobna glikoliza održava barijeru glomerularne filtracije neovisno o metabolizmu i dinamici mitohondrija. Cell Rep 27(5):1551–66.e5

68. Topham PS, Haydar SA, Kuphal R, Lightfoot JD, Salant DJ (1999) Komplementom posredovana ozljeda reverzibilno ometa aktinske mikrofilamente glomerularnih epitelnih stanica i žarišne priraslice. Kidney Int 55(5):1763–1775

69. Lv Q, Yang F, Chen K, Zhang Y (2016.) Autofagija štiti podocite od ozljeda izazvanih sublitičkim komplementom. Exp Cell Res 341(2):132–138

70. Liu WJ, Li ZH, Chen XC, Zhao XL, Zhong Z, Yang C, et al (2017.) Blokada autofagijskog puta ovisnog o lizosomu doprinosi ozljedi podocita induciranoj napadom na membranu komplementa u idiopatskoj membranskoj nefropatiji. Sci Rep 7(1):8643

71. Keir LS, Firth R, Aponik L, Feitelberg D, Sakimoto S, Aguilar E et al (2016) VEGF regulira lokalne inhibitorne proteine ​​komplementa u oku i bubregu. J Clin Investig 127(1):199–214

72. Medica D, Franzen R, Stasi A, Castellano G, Migliori M, Panichi V et al (2021) Izvanstanične vezikule izvedene iz endotelnih progenitorskih stanica štite ljudske glomerularne endotelne stanice i podocite od oštećenja posredovanih komplementom i citokinima. Ćelije 10(7):1675

73. Kaartinen K, Safa A, Kotha S, Ratti G, Meri S (2019) Disregulacija komplementa u glomerulonefritisu. Semin Immunol 45:101331

74. Noris M, Mescia F, Remuzzi G (2012) STEC-HUS, atipični HUS i TTP sve su bolesti aktivacije komplementa. Nat Rev Nephrol 8(11):622–633

75. Lupu F, Keshari RS, Lambris JD, Mark CK (2014) Preslušavanje između sustava koagulacije i komplementa u sepsi. Thromb Res 133: S28–S31

76. Birmingham DJ, Hebert LA (2015.) Sustav komplementa u lupusnom nefritisu. Semin Nephrol 35(5):444–454

77. Holers VM, Banda NK (2018) Komplement u inicijaciji i evoluciji reumatoidnog artritisa. Front Immunol 9:1057

78. Stites E, Le Quintrec M, Thurman JM (2015.) Sustav komplementa i odbacivanje transplantata posredovano antitijelima. J Immunol 195(12):5525-5531

79. McHarg S, Clark SJ, Day AJ, Bishop PN (2015) Starosna makularna degeneracija i uloga sustava komplementa. Mol Immunol 67(1):43-50

80. Assady S, Wanner N, Skorecki KL, Huber TB (2017.) Novi uvidi u biologiju podocita u zdravlju i bolesti glomerula. J Am Soc Nephrol 28(6):1707-1715

81. Mundel P (2002) Biologija podocita i odgovor na ozljedu. J Am Soc Nephrol 13(12):3005-3015

82. Grahammer F (2017) Novi strukturni uvidi u biologiju podocita. Cell Tissue Res 369(1):5–10

83. Zoja C, Buelli S, Morigi M (2019) Shiga toksin izaziva oštećenje endotela i podocita: uloga aktivacije komplementa. Pediatr Nephrol 34(3):379–388

84. dos Santos M, Poletti PT, Milhoransa P, Monticielo OA, Veronese FV (2017.) Razotkrivanje oštećenja podocita kod lupus nefritisa: klinički i eksperimentalni pristupi. Semin Arthritis Rheum 46(5):632–641

85. Sakhi H, Moktef A, Bouachi K, Audard V, Hénique C, Remy P, et al (2019) Ozljeda podocita kod lupus nefritisa. J Clin Med 8(9):1340

86. Sharma M, Vignesh P, Tiewsoh K, Rawat A (2020.) Ponovno razmatranje sustava komplementa u sistemskom eritematoznom lupusu. Expert Rev Clin Immunol 16(4):397–408

87. Bao L, Haas M, Quigg RJ (2011.) Nedostatak faktora H komplementa ubrzava razvoj lupus nefritisa. J Am Soc Nephrol 22(2):285-295

88. Ronco P, Debiec H (2020) Molekularna patogeneza membranske nefropatije. Annu Rev Pathol 15:287–313

89. Ronco P, Plaisier E, Debiec H (2021) Napredak u membranskoj nefropatiji. J Clin Med 10(4):607

90. Cattran DC, Brenchley PE (2017.) Membranozna nefropatija: integracija temeljne znanosti u poboljšano kliničko liječenje. Kidney Int 91(3):566–574

91. Qi YY, Zhou XJ, Cheng FJ, Hou P, Ren YL, Wang SX et al (2018) Povećana autofagija je citoprotektivna protiv ozljeda podocita izazvanih antitijelima i interferonom u lupus nefritisu. Ann Rheum Dis 77(12):1799–1809