Monoklonska protutijela kao neurološka terapija 4. dio

6.6. Imunološki posredovane periferne neuropatije

Rituksimab je isproban u nekoliko perifernih neuropatija, za koje se smatra da su posredovane protutijelima i ne reagiraju na primjenu intravenskih imunoglobulina ili zahtijevaju vrlo česte infuzije.

Rituksimab je lijek s monoklonskim protutijelima koji može liječiti razne vrste raka. Kontinuiranim razvojem medicinske tehnologije posljednjih godina, rituksimab se naširoko koristi u kliničkoj praksi i postao je jedan od konvencionalnih lijekova za liječenje raznih vrsta raka.

Glavna funkcija rituksimaba je inhibiranje rasta i širenja tumora blokiranjem faktora rasta u ljudskom tijelu. Slično tome, rituksimab također može pomoći pacijentima da poboljšaju svoj imunitet i poboljšaju otpornost svog tijela, kako bi se bolje oduprli invaziji i širenju raka.

Osim njegovog terapijskog učinka na rak, otkriveno je da rituksimab pomaže u zaštiti i poboljšanju inteligencije i pamćenja ljudskog tijela. Studije su otkrile da rituksimab može pospješiti rast i regeneraciju moždanih stanica, čime se u određenoj mjeri poboljšava pamćenje i inteligencija ljudskog tijela.

Nadalje, rituksimab također može smanjiti upalni odgovor mozga i živčanog sustava te u određenoj mjeri ublažiti pritisak i opterećenje živčanog sustava, čime štiti i poboljšava inteligenciju i pamćenje ljudskog tijela.

U svakodnevnom životu trebali bismo održavati dobre prehrambene navike i zdrav način života. Istodobno, možemo razmotriti i neke pomoćne metode liječenja, kao što je uporaba lijekova kao što je rituximab, kako bismo bolje zaštitili i poboljšali svoje pamćenje i razinu inteligencije, čineći naše živote boljim i pozitivnijim. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche može značajno poboljšati pamćenje jer Cistanche također može regulirati ravnotežu neurotransmitera, poput povećanja razine acetilkolina i faktora rasta koji su vrlo važni za pamćenje i učenje. Osim toga, Cistanche također može poboljšati protok krvi i pospješiti opskrbu kisikom, što može osigurati da mozak dobije dovoljno hranjivih tvari i energije, čime se poboljšava vitalnost i izdržljivost mozga.

Kliknite na način da poboljšate svoje pamćenje

U multifokalnoj motoričkoj neuropatiji (MMN), rijetkoj, simetričnoj, demijelinizirajućoj, čisto motoričkoj neuropatiji, rituksimab je imao proturječne rezultate: jedno izvješće o slučaju pokazalo je godišnje infuzije rituksimaba što je rezultiralo smanjenjem doze IVIG sa svakih sedam dana na svakih 12 dana tijekom pet godina, [100 ] ali drugi je pokazao da je kod dva pacijenta s MMN-om jedan imao smanjenje ukupne doze IVIG-a dok je drugom bilo potrebno povećanje, dok nije bilo značajnog kliničkog poboljšanja ili promjene u Rankin rezultatima invaliditeta [101].

Osim toga, neuropatija glikoproteina povezana s anti-mijelinom (anti-MAG), kronična senzomotorna demijelinizirajuća polineuropatija još je jedan entitet u kojem je testiran rituksimab.

Otvorene studije pokazuju da 30-50% pacijenata reagira na rituksimab [205], a dva dvostruko slijepa placebom kontrolirana ispitivanja potvrdila su te nalaze [102,103].

U dvostruko slijepom, placebom kontroliranom RCT-u rituksimaba u anti-MAG neuropatiji, četiri od 13 pacijenata liječenih rituksimabom pokazalo je poboljšanje u rezultatima invaliditeta nogu, dok nijedan od 13 placebo pacijenata nije pokazao poboljšanje. Također, došlo je do značajnog smanjenja vremena hodanja na deset metara u skupini koja je primala rituksimab [102].

Gazzola i sur. retrospektivno je također otkrio da je rituksimab bio učinkovit u 10/33 pacijenata i da je povoljan odgovor trajao 42 ± 23 mjeseca nakon prosječnog 5-godišnjeg praćenja [104].

Sa svim dostupnim tretmanima za kroničnu upalnu demijelinizirajuću polineuropatiju (CIDP), jedan od tri slučaja ostaje refraktoran, što ukazuje da postoji potreba za učinkovitim alternativama [206].

Rituksimab je isproban u CIDP-u s nekim izvješćima o slučajevima koji ukazuju na povoljan odgovor [85,101]. Muley et al. Mala retrospektivna studija na 11 bolesnika s refraktornim CIDP-om opisala je brz i u mnogim slučajevima impresivan odgovor, ukazujući da bi rituksimab mogao biti korisna alternativa uvriježenom liječenju [105].

Studija faze II supkutane primjene efgartigimoda u odraslih s CIDP-om (ispitivanje ADHERE) nedavno je započela regrutiranje [127].

Zanimljivo je da je ekulizumab ispitan u fazi II, randomiziranog, placebom kontroliranog, maskiranog ispitivanja na 34 ispitanika s Guillain-Barréovim sindromom, što je pokazalo da je ekulizumab siguran, ali nije postigao kliničku mjeru učinkovitosti [207].

6.7. Neuroonkologija

Napredak u našem razumijevanju genetskih i staničnih promjena koje pokreću karcinogenezu u mozgu pretočen je u nove ciljeve liječenja. Ciljanje staničnih signalnih putova s ​​mAbs je strategija koja obećava u onkologiji.

Međutim, u slučaju tumora mozga, BBB je posebna briga jer može spriječiti ulazak terapijskih protutijela u parenhim [208].

Bevacizumab, humanizirano rekombinantno monoklonsko protutijelo koje cilja na faktor rasta vaskularnog endotela (VEGF), dobro se podnosi i učinkovito je u odgađanju progresije tumora u liječenju rekurentnog malignog glioma i odobreno je od strane FDA za rekurentni glioblastom [14-16,209].

Rilotumumab, potpuno humani IgG2 anti-hepatocitni faktor rasta (HGF) mAb, koji sprječava aktivaciju c-Metreceptora i rast tumorskih stanica nije bio povezan sa značajnom antitumorskom aktivnošću u bolesnika s rekurentnim glioblastomom u studiji faze II [138].

Novija faza II ispitivanja rilotumumaba u kombinaciji s bevacizumabom nije uspjela značajno poboljšati objektivni odgovor u usporedbi sa samim bevacizumabom [17].

Prijavljeni su predklinički podaci o sigurnosti potpuno humanog CD{0}}vezujućeg bispecifičnog protutijela (hEGFRvIIICD3-bi-scFv) za imunoterapiju malignog glioma [210].

hEGFRvIII: CD3 bi-scFv mAb sastoji se od dva fragmenta jednolančanog protutijela (bi-scFvs) koji vežu mutantnu varijantu receptora epidermalnog faktora rasta III (EGFRvIII), mutaciju koja se često viđa u malignom gliomu i ljudski CD3ε na T stanicama i ima za cilj promovirati Tcell -posredovano uništavanje stanica glioma [211].

6.8. Alzheimerova bolest (AD)

Tijekom posljednja tri desetljeća, našim naporima da otkrijemo neuroprotektivne tretmane za Alzheimerovu bolest (AD) koji modificiraju bolest, dominirala je amiloidna hipoteza [212].

Između ostalih tretmana koji imaju za cilj smanjiti opterećenje A u parenhimu mozga, korištena su mamaAbs za ciljanje i promicanje uklanjanja A. Ponezumab, humanizirano mAb protiv A nije pokazao kliničku korist u ispitivanju faze II te je njegov razvoj prekinut [213].

Tri anti-A mAb nisu pokazala korist u ispitivanjima faze III i rano su prekinuta; bapineuzumab i solanezumab u blagom do umjerenom AD [214,215] i krenezumab u prodromalnom i blagom AD [216].

Zanimljivo je da je u ispitivanjima bapineuzumaba uočen spektar promjena slike na MRI-u, nazvanih: abnormalnosti slike povezane s amiloidom (ARIA). To uključuje abnormalnosti FLAIR signala za koje se smatra da predstavljaju parenhimski vazogeni edem i sulkalne izljeve (ARIA-E), te promjene signala na GRE/T2* sekvencama za koje se smatra da predstavljaju mikrohemoragije i hemosiderozu (ARIA-H).

ARIA su obično asimptomatske, a dokazi upućuju na to da su povezane s prolaznim povećanjem vaskularne propusnosti i klirensa amiloida. Veća učestalost ARIA kod bapineuzumaba u usporedbi sa solanezumabom ili krenezumabom je vjerojatno zato što se veže i na topive i na netopljive oblike A [217].

Gantenerumab se trenutno ispituje u dva ispitivanja faze III prodromalnog i blagog AD-a u dozama višim od onih korištenih u prethodnom ispitivanju faze III koje je rano prekinuto zbog uzaludnosti [128,129].

Aducanumab, ljudsko mAb koje cilja na agregirane oblike A, imalo je neke početne obećavajuće rezultate pokazujući značajno smanjenje A i potencijalno usporavanje kognitivnog pada u ispitivanjima faze I [112], ali dva ispitivanja faze III u prodromalnom do blagom AD-u rano su prekinuta zbog beskorisnosti u ožujku 2019. [113].

Međutim, analiza podskupina podataka pacijenata liječenih visokim dozama adukanumaba u jednom od dva ispitivanja faze III (ispitivanje EMERGE) pokazala je 23%-tno smanjenje kognitivnog pada na ljestvici kliničke ocjene demencije – Suma okvira (CDR-SB), uz sa smanjenjem od 27% na skali procjene AD–kognitivna podskala 13 stavki (ADAS-Cog-13) i smanjenjem od 40% na AD kooperativnoj studiji–inventar dnevnih životnih aktivnosti za blaga kognitivna oštećenja (ADCS-ADL-MCI ) [114,115], zadržavajući aducanumab, koji je u razmatranju za odobrenje FDA, na pravom putu [116].

Donanemab (LY3002813), humanizirani anti-A lijek trenutno je u kliničkom ispitivanju faze 2 za procjenu sigurnosti, podnošljivosti i učinkovitosti donanemaba u blagoj AD. Iako je u svom izvornom dizajnu ovo ispitivanje uključivalo skupinu liječenu donanemabom u kombinaciji s inhibitorom aBACE 1 (LY3202626), za inhibiciju proizvodnje beta-amiloida, ova skupina liječenja je odbačena zbog loših rezultata BACE inhibitora u drugim ispitivanjima. Završetak ove studije očekuje se u studenom 2021.

BAN2401 se pokazao sigurnim i vjerojatno učinkovitim u A opterećenju i usporavanju kognitivnog pogoršanja u ispitivanju faze I i II [122,123]. Od ožujka 2019., BAN2401 je uključen u ispitivanje faze III u koje su uključeni pacijenti s prodromalnim do blagim AD-om [124].

Nedostatak jasnih dokaza o učinkovitosti terapija koje ciljaju A do sada je pobudio skepticizam u pogledu valjanosti hipoteze o amiloidu, tjerajući istraživače da istraže patologiju tau kao vjerojatnu terapijsku metu, osobito budući da kognitivni pad kod AD pokazuje bolju korelaciju s nakupljanjem tau nego s taloženjem A [218–221].

Monoklonska protutijela usmjerena na abnormalne oblike tau proteina i posebno topljive oligomere koji se čine najneurotoksičnijim oblikom p-tau [222] istražuju se u pogledu učinkovitosti kod AD.

Do danas su gosuranemab, zagotenemab, tilavonemab i semorinemabar bili u ispitivanjima faze II prodromalnog do blagog AD [130]. RG7345, UCB0107, JNJ-63733657 i BIIB076 druga su anti-tau mAb u fazi I kliničkih ispitivanja s RG7345 koji je već prekinut [223].

Gosuranemab je također testiran u ispitivanju faze II kod progresivne supranuklearne paralize (PSP), još jedne tauopatije koja se očituje paralizom okomitog pogleda, stabilnošću hodanja, drugim ekstrapiramidalnim znakovima i demencijom, ali nije uspio postići svoju primarnu točku učinkovitosti, što je dovelo do njegovog prekida (PUTOVNICA suđenje) [131].

6.9. Parkinsonova bolest (PD)

Ne postoje odobrene terapije koje mogu promijeniti progresivni tijek Parkinsonove bolesti (PD). -Sinuklein je ključna komponenta Lewyjevih tjelešaca i neurita, sine qua nepatološka značajka PD-a. Mutacije a-sinukleina uzročne su za neke slučajeve obiteljske PB i druge linije dokaza podupiru ključnu ulogu -sinukleina u patogenezi PB [224].

Akumulacija i agregacija proteina -sinukleina opaža se u cijelom živčanom sustavu kod PD-a. Nedavni eksperimentalni podaci sugeriraju da progresija PD može nastati zbog širenja patoloških oblika izvanstaničnog -sinukleina kroz mozak putem acelularnog otpuštanja, preuzimanja i mehanizma zasijavanja.

Cinpanemab, rekombinantno humanizirano anti-sinukleinsko IgG1 mAb koje cilja agregirani -sinuklein, trenutačno je u fazi 2 ispitivanja (BIIB054) [120], koje je uslijedilo nakon ispitivanja faze 1 s jednom uzlaznom dozom [121].

Još jedno visoko afinitetno sinukleinsko mAb, (MEDI1341), koje veže i monomerne i agregirane oblike, pokazalo se da sekvestrira izvanstanični -sinuklein i smanjuje njegovo širenje in vivo.

Nakon intravenske injekcije štakorima i cynomolgus majmunima, MEDI1341 brzo ulazi u središnji živčani sustav i snižava razine slobodnog izvanstaničnog sinukleina u odjeljcima intersticijske tekućine (ISF) i CSF-a.

U in vivo mišjem modelu širenja -sinukleina u mozgu koji se temelji na lentivirusima, tretman s MEDI1341 značajno je smanjio nakupljanje -sinukleina [225].

MEDI1341 je sada u fazi 1 kliničkog ispitivanja kako bi se razvio kao tretman za modificiranje progresije PD-a, a vjerojatno i drugih sinukleopatija.

6.10. Ducheneova mišićna distrofija (DMD)

Pokazalo se da blokada miostatina posredovana monoklonalnim protutijelima, člana obitelji liganada transformirajućeg čimbenika rasta (TGF-), povećava mišićnu masu i volumen kod miševa divljeg tipa i primata koji nisu ljudi te povećava mišićnu masu i poboljšava funkciju kod miševa modeli DMD [226]. Međutim, faza 2 randomiziranog placebom kontroliranog ispitivanja domagrozumaba, humaniziranog anti-miostatinskog mAb-a u djece u dobi od 6 do 16- godina s DMD-om nije pokazala značajan učinak liječenja u svojoj primarnoj mjeri učinkovitosti (vrijeme do 4 uspinjanja stubama ) [227].

7. Razmatranja sigurnosti mAbs

Iako su mAbs promijenila krajolik liječenja mnogih neuroloških bolesti, njihova sve veća uporaba povezana je s nekoliko imunološki posredovanih i drugih nuspojava [228].

Razvoj potpuno humanih mAbs značajno je smanjio njihov imunogeni potencijal i poboljšao njihovu podnošljivost, u usporedbi s ranijim himernim ili humaniziranim mAbs [229].

Unatoč tome, čak i ljudska mAbs zadržavaju potencijal za nuspojave, kao što su anafilaktičke reakcije i reakcije povezane s infuzijom (IRR) [230]. S obzirom na značajno preklapanje u manifestacijama imunološki posredovanih reakcija, često ih je teško razlikovati na kliničkim osnovama [231] .

7.1. Reakcije povezane s infuzijom (IRR)

Reakcije na infuziju su među najčešćim nuspojavama primjene mAb. IRR se definira kao "svi znakovi ili simptomi koje pacijenti iskuse tijekom infuzije farmakoloških ili bioloških sredstava ili bilo koji događaj koji se dogodi prvog dana primjene lijeka [231].

Manifestacije su tipično povezane s vremenom primjene lijeka i mogu varirati od povišene temperature, pruritusa i osipa do dispneje, generaliziranog edema i zastoja srca [230].

Blagi IRR se smatraju uobičajenim i većina protokola za infuziju uključuje strategije za sprječavanje ili smanjenje ozbiljnosti IRR-a profilaktičkom primjenom antipiretika, antihistaminika i kortikosteroida.

IRR se manifestiraju unutar 24 sata, ali se najčešće javljaju od 10 minuta do 4 sata od početka primjene [229]. Kada se te reakcije jave i ovisno o njihovom intenzitetu i težini, infuziju će možda trebati usporiti ili prekinuti, a manifestacije će se možda morati posebno liječiti.

For more information:1950477648nn@gmail.com