Molekularne funkcije ceruloplazmina u patologiji metaboličkih bolesti, 2. dio

Fe je vrlo važan za niz funkcija u tijelu, uključujući sintezu DNK, ekspresiju gena i sintezu hemoglobina i raznih enzima. Sve veći broj studija otkrio je da poremećaj metabolizma Fe dovodi do inzulinske rezistencije i pretilosti.57,58

Postoji neraskidiva veza između ekspresije gena i pamćenja. Istraživanja su pokazala da naši geni mogu utjecati na našu inteligenciju i pamćenje. Osim toga, naše ponašanje i način života također mogu utjecati na ekspresiju gena, čime utječu na našu sposobnost pamćenja.

Prvo, geni su osnova ljudske inteligencije i pamćenja. Studije su pokazale da neki geni utječu na formiranje, pohranjivanje i vraćanje pamćenja. Na primjer, neki geni kodiraju proteine ​​koji pomažu živčanim stanicama da se povezuju i pohranjuju informacije. Drugi geni utječu na sinaptičku plastičnost, što je sposobnost neuronskih krugova da se mijenjaju. Razina ekspresije i varijacije ovih gena izravno utječu na našu inteligenciju i pamćenje.

Drugo, naše ponašanje i stil života također mogu utjecati na ekspresiju gena i utjecati na našu inteligenciju i pamćenje. Na primjer, životne navike kao što su vježbanje, prehrana i spavanje mogu utjecati na ekspresiju gena. Vježba ne samo da može poboljšati fizičko zdravlje, već i poboljšati kognitivne sposobnosti. Sastojci kao što su antioksidansi, vitamini i minerali u prehrani mogu promicati zdravlje mozga, a time i pamćenje. Adekvatan san može pomoći mozgu očistiti smeće i održati zdravlje.

Osim toga, mentalno stanje također može utjecati na pamćenje. Studije su pokazale da negativna mentalna stanja kao što su stres, depresija i tjeskoba mogu oštetiti funkciju mozga, a time i pamćenje. Stoga su kontrola emocija i održavanje pozitivnog stava ključni za promicanje pamćenja i inteligencije.

Ukratko, naši geni, način života i mentalna stanja mogu utjecati na našu inteligenciju i sposobnost pamćenja. Pozitivan životni stil i mentalitet, kao i znanstveno upravljanje genima, mogu nam pomoći da postignemo bolje pamćenje i inteligenciju. To pokazuje da moramo poboljšati svoje pamćenje, a Cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje jer ima antioksidativno, protuupalno i usporava starenje djelovanje, što može pomoći u smanjenju oksidativnih i upalnih odgovora u mozgu, čime štiti zdravlje živčani sustav. Osim toga, Cistanche deserticola također može potaknuti rast i popravak živčanih stanica, čime se poboljšava povezanost i funkcija neuronskih mreža. Ovi učinci mogu poboljšati pamćenje, sposobnost učenja i brzinu razmišljanja, a također mogu spriječiti pojavu kognitivne disfunkcije i neurodegenerativnih bolesti.

Kliknite znati načine poboljšanja funkcije mozga

Fe u prehrani dominira Fe3+, koji se reducira u Fe2+ pomoću duodenalnog citokroma B (DcytB) na gornjoj membrani intestinalnih epitelnih stanica, a zatim se prenosi transporterom dvovalentnog metala-1 (DMT1) kroz intestinalne epitelne stanice i putem TF-a u jetru kroz portalnu cirkulaciju.59,60

Nakon ulaska u jetru, Fe se koristi za sintezu proteina koji sadrže Fe, a ostatak se oksidira.61 Kao željezna oksidaza, CP igra važnu ulogu u regulaciji ravnoteže Fe in vivo.

Transmembranski transport Fe in vivo zahtijeva specifični proteinski nosač, feroportin (Fpn). CP-feroportinski sustav je glavni izlazni put unutarstaničnog Fe.62 Iako su mnogi proteini uključeni u apsorpciju Fe, jedini potvrđeni izlazni sustav Fe u stanici je CP-Fpn sustav.63 CP u plazmi oksidira Fe{{4 }} toFe3+, koji bi se mogao vezati za Fpn i zatim ga transportirati do ciljnih stanica.

Nakon endocitoze, Fe se metabolizira ili pohranjuje.62 Jetra je prvi organ koji prima Fe iz crijeva, a također je važan ciljni organ za toksičnost Fe. Bojanje Fe u bolesnika s rakom jetre pokazuje da se prekomjerno Fe taloži u netumorskim tkivima,64 a ekspresija CP u netumorskim tkivima značajno je veća nego u tumorskim tkivima.

Taloženje Fe događa se u 60-95% stanica epitelnog parenhima jetre. Histologija pokazuje da se taloženje Fe smanjuje od portalne vene do lobularnog središta, a ekspresija CP također postupno opada.

Ovo ukazuje na to da je visoka ekspresija CP u taloženju Fe povezana s uključenošću CP u oksidaciju željeza.64 Osim toga, razine Cu u osoba s genima s nedostatkom CP i aceruloplazminemijom su normalne ili smanjene, ali metabolizam Fe je ozbiljno disfunkcionalan, a upotreba Fe-kelirajućih agenasa bi mogao igrati terapeutsku ulogu.65 Ovi rezultati pokazuju nezamjenjivu ulogu CP u procesu transporta Fe.

Antioksidativne aktivnosti

Antioksidativni mehanizam CP u plazmi je aktivnost željezove oksidaze, bakrene oksidaze i glutation peroksidaze i njihova sposobnost čišćenja ROS. CP je važan antioksidans koji može pretvoriti dvovalentni Fe u manje toksični trovalentni Fe bez otpuštanja ROS.

U isto vrijeme, CP može dodatno iskoristiti antioksidativni učinak, smanjiti toksičnost metala in vivo i izbjeći oštećenje tkiva i disfunkciju u tijelu.66,67 Još ​​1982., Goldstein i suradnici68 otkrili su da normalne koncentracije CPin seruma mogu inhibirati smanjenje n-feritina C regulira ksantin oksidaza, što je slično učinku čišćenja superoksid dismutaze (SOD) na O2-.

Općenito, Fentonova reakcija može se dogoditi s Fe2+ u H2O2 (Fe2++H2O2→Fe3++OH−+OH+), ali kada postoji CP, Fe2+ može oksidira u Fe3+ putem svoje aktivnosti Fe oksidaze, tako da se Fentonova reakcija može eliminirati i može se ostvariti antioksidativni učinak.69

U usporedbi s učinkom čišćenja SOD-a na slobodne radikale, učinak CP je slab, ali je relativno konstantan; čak i u slučaju denaturacije proteina, još uvijek održava učinak hvatanja slobodnih radikala.

Ovaj fenomen može biti rezultat izravne kemijske reakcije između CP i O2-. I aktivni CP i denaturirani CP mogu se vezati za Cu2+ u krvi i tkivnoj tekućini, značajno inhibirati lipidni peroksid i učinkovito antagonizirati hidrolizu eritrocita izazvanu Cu2+.70 Osim toga, CP može pospješiti stvaranje s- nitrozo glutation (GSO).

Kada se doda uzgojenim monocitima, CP može pospješiti ekspresiju inducibilne sintaze dušikovog oksida (NO). Fiziološki gledano, NO može reagirati s hidroksilnim radikalima (-OH) da bi se stvorila dušikasta kiselina (HONO) i smanjila oštećenje tkiva od hidroksilnih radikala.71 Paradis i suradnici72 vjerovali su da ovaj neizravni učinak može osigurati staničnu zaštitu zaštitom merkaptana od nepovratne oksidacije.

Varijante gena CP

Varijante CP gena pronađene su i raspravljane u nekoliko nedavnih studija. Genske mutacije u CP-u mogu poremetiti ekspresiju CP-a.

Ovaj protein generiran ekspresijom mutiranog gena može se razgraditi odmah nakon otpuštanja iz ER-a, a također može ostati unutar ER-a s abnormalnom strukturom, ali nema normalne fiziološke funkcije, kao što je nemogućnost vezanja atoma bakra, nedostatak oksidaze, itd.73-75 Do danas , u svijetu su prijavljena 172 slučaja varijanti gena CP, a 56 ih se smatralo patogenima; većina slučajeva dogodila se u Japanu, bez tipičnih kliničkih simptoma kao što su neurološka uključenost i opterećenje jetre željezom.76

U isto vrijeme, heterozigotni pacijenti s istom mutacijom mogu, ali ne moraju biti simptomatski, što ukazuje na nepotpunu penetraciju CP gena, te da okolišni i drugi genetski čimbenici mogu utjecati na funkcije CP.

Corradini i suradnici77 otkrili su da genske varijante CP mogu biti uzrok methemoglobinemije i preopterećenja željezom kod pacijenata s nealkoholnom masnom bolešću jetre, ali Pelucchi i suradnici78 su otkrili da varijante mogu imati različite učinke u drugim kliničkim stanjima.

CP u metaboličkim bolestima

Odnos s dijabetesom tipa 2

Dijabetes je uobičajena metabolička bolest koju karakteriziraju povišene razine glukoze u krvi. Bolesnici često imaju metaboličke poremećaje ugljikohidrata, masti i proteina zbog nedostatka inzulina ili (i) inzulinske rezistencije.79 Dijabeteza je također globalna pandemija. Prema 2017 kineskih smjernica za prevenciju i liječenje dijabetesa tipa 2, prevalencija dijabetesa u Kini porasla je s 0,67 1980. na 10,4 2013.80

Aberantne promjene u CP-u vide se u bolesnika s dijabetes melitusom tipa 2 (T2DM), a rezultati su nedosljedni. Chacko i suradnici 81 otkrili su da su razine CP u serumu povišene u bolesnika s T2DM, a razine CP u bolesnika s komplikacijama više su od onih u bolesnika bez komplikacija. U isto vrijeme, u sličnoj populaciji, Sarkar i suradnici82 pokazali su da su CP u plazmi i proteinski tioli značajno smanjeni, ali je razina Cu2+ abnormalno povišena.

Sve te studije pokazuju vezu između CP-a i dijabetesa:83,84 dijabetes je povezan s abnormalnostima u upali, oksidaciji i elementima u tragovima, a CP je uključen u te abnormalnosti.

Još krajem 20. stoljeća Pickup i Crook su predložili da, iako se urođeni imunološki sustav brzo oporavlja nakon akutnog podražaja, aktivacija urođenog imunološkog sustava, stimulirana životnim okruženjem dugotrajne hiperglikemije, potiče inzulinsku rezistenciju, pretilost, dijabetesa i njegovih komplikacija.85

Od tada su mnoge kliničke studije pokazale da dijabetes često prati povišena koncentracija raznih upalnih čimbenika. Velik broj kliničkih epidemioloških istraživanja dodatno je potvrdio da različiti upalni čimbenici mogu predvidjeti pojavu dijabetesa. Upala uglavnom djeluje na strukturu i funkciju endotelnih stanica i B stanica otočića i prijenos signala inzulinskih receptora, koji utječu na metabolizam glukoze i u konačnici dovode do dijabetesa.86–88 Pokazalo se da protuupalna terapija inhibira razvoj dijabetesa. 89–91 (prikaz, ostalo).

CP je reaktivni protein akutne faze; njegova se koncentracija u plazmi povećava dva do tri puta tijekom infekcije ili ozljede. CP ima odlučujuću ulogu u regulaciji urođenih i specifičnih imunoloških odgovora, koji su glavne komponente aktivnog imunološkog sustava i odražavaju imunološko-upalno stanje ljudskog organizma.

Vjeruje se da je CP protuupalni čimbenik koji inhibira proizvodnju štetnih tvari tijekom upale.92 Stoga, kao upalni čimbenik, CP može pružiti nove dijagnostičke i terapijske učinke za dijabetes, no potrebna su dodatna istraživanja. Oksidativni stres je važan čimbenik u pojavi i razvoju T2DM.93 U fiziološkom stanju, ljudsko tijelo ima antioksidativne obrambene sustave koji mogu očistiti proizvodnju oksidacije, kao što su ROS i reaktivne vrste dušika (RNS).

S ovim sustavima, proizvodnja oksidacije će uravnotežiti proizvodnju i čišćenje. Oksidativni stres odnosi se na poremećaj te ravnoteže koji oštećuje tkivo i biološke makromolekule kao što su proteini i nukleinske kiseline.94 Oksidativni stres može dovesti do oštećenja funkcije otočića B stanica i periferne inzulinske rezistencije, izazvati dijabetes, pa čak i dovesti do teških komplikacija kao što su dijabetička neuropatija, 95 dijabetička retinopatija,96 i dijabetička kardiovaskularna bolest.97 Eksperimenti in vitro pokazali su da neenzimska reakcija glikacije u fragmentima hiperglikemije deaktivira CP, a otpuštanje Cu2+ sudjeluje u Fenton reakciji za proizvodnju ROS.

U isto vrijeme, ROS može ponovno deaktivirati CP stvarajući začarani krug.98 Shukla i suradnici99 sugerirali su da nevezani Cuinducira pretjeranu proizvodnju ROS-a kroz Haber-Weissovu reakciju i Fentonovu reakciju u aortnom tkivu modela dijabetičkih zečeva; ovaj fenomen nije pronađen u modelima kunića bez dijabetesa.

Sarkar i suradnici82 i Jeppuet suradnici100 otkrili su da je razina CP u serumu obrnuto proporcionalna glukozi u krvi natašte u bolesnika s T2DM. To može značiti da, u slučaju hiperglikemije, povećani oksidativni stres dovodi do povećane dostupnosti prijelaznih metala kao što je Cu koji se oslobađa iz mjesta za pohranjivanje, za koja je vjerojatnije da će sudjelovati u reakcijama Fenton i Haber–Weiss za stvaranje ROS.82,100,101

Posljednjih godina utvrđeno je da su elementi u tragovima (Cr, Zn, Fe, Se, Mg, Cu) povezani s metabolizmom glukoze. Elementi u tragovima igraju važnu ulogu u sintezi, izlučivanju, skladištenju, aktivnosti inzulina i metabolizmu energije .102 CP je uglavnom uključen u metabolizam Cu i Fe. Mnoga istraživanja sugeriraju da osobe s T2DM imaju povišene razine Cu i Fe.82,101,103 Redoks učinak Cu i Fe uključen je u proizvodnju ROS-a, što je jedan od uzroka dijabetesa.93

Osim redoks efekta, Cu može utjecati i na djelovanje cinka(Zn). Budući da su Zn i Cu par antagonističkih elemenata u tragovima, oni se natječu za isti protein nosač, metalotionein, tijekom intestinalne apsorpcije. Kada se razina Cu poveća, to će utjecati na apsorpciju Zn, što će dovesti do velikog gubitka Zn u tijelu; smanjenje Zn će potaknuti pojavu dijabetesa.46,104 Štoviše, Cu i neki Cu enzimi uključeni su u sintezu specifičnog proteina na površini B stanica gušterače, GIUT2, koji potiče proizvodnju inzulina.

Kada tijelu ozbiljno nedostaje Cu, sinteza proteina GIUT2 je nedovoljna, što utječe na proizvodnju inzulina. Izlučivanje inzulina također regulira središnji živčani sustav. Bakar ima važnu ulogu u održavanju funkcionalne stabilnosti središnjeg sustava, a njegov nedostatak može utjecati na živčani prijenos i smanjiti izlučivanje inzulina, uzrokujući ili pogoršavajući dijabetes.102

Lee et al i druge studije također su otkrile da kada se Cu2+ kombinira s ljudskim amilinom (HA), ova kombinacija može stabilizirati netoksičnu konformaciju HA i blokirati polimerizaciju i apoptozu stanica, što sugerira da kompleks Cu{{1 }} i HA mogu zaštititi stanice otočića.105 Sve veći broj studija pokazuje da preopterećenje Fe može povećati rizik od dijabetesa.

Taloženje Fe u jetri dovodi do poremećaja oksidativnog stresa, povećava apoptozu, smanjuje ekspresiju IRS2 i GIUT2 u jetri, uzrokuje otpornost na inzulin i na kraju dovodi do abnormalnog metabolizma glukoze.106 Štoviše, Fe je uključen u sintezu hemoglobina in vivo, i Nedostatak Fe može izazvati anoksiju tkiva gušterače, što može utjecati na sintezu i otpuštanje inzulina.107

Postoje mnogi proteini uključeni u transport Fe, ne samo CP. Kada je CP disfunkcionalan, tijelo ima snažan kompenzacijski učinak na metabolizam Fe, ali CP je uključen u glavni proces izlučivanja Fe.63,108 Kada je CP disfunkcionalan, uzrokovat će nakupljanje Fe u tkivu i dovesti do dijabetes melitusa. Za proučavanje učinka teapolifenola na metabolizam glukoze kod miševa s nokautom gena CP, otkriveno je da miševi s nokautom gena CP lakše pate od inzulinske rezistencije i abnormalnog metabolizma glukoze zbog preopterećenja Fe.106

CP također igra važnu ulogu u dijabetičkim komplikacijama. Utvrđeno je da se serumski CP može koristiti kao neovisni prediktor dijabetičke nefropatije tipa 2.109 To može biti zato što su povećanje oksidativnog stresa i oksidativna modifikacija lipoproteina niske gustoće povezani s progresijom dijabetesa,110 a CP može odražavati stupanj oksidacije.98

Također je utvrđeno da selektivni Cu2+-kelatni agens trientin može značajno povećati ventrikularnu ejekcijsku frakciju i smanjiti indeks mase lijeve klijetke u bolesnika s T2DM kompliciranim hipertrofijom lijeve klijetke. Ovo pokazuje da CP također može poboljšati T2DM s hipertrofijom lijeve klijetke, ali još uvijek je potrebno kliničko istraživanje kako bi se potvrdila ova hipoteza.111

Da sažmemo članke o dijabetičkoj retinopatiji, otkrili smo da CP, kao biološki enzim, igra ključnu ulogu u patogenezi dijabetičke retinopatije.112 Ukratko, CP je usko povezan s nastankom i razvojem dijabetesa i može imati zaštitnu ulogu u abnormalni metabolizam glukoze, pružajući novi smjer istraživanja za dijagnostiku i liječenje dijabetesa.

Odnos s hiperlipidemijom

Hiperlipidemija je patološko stanje poremećaja metabolizma lipida. Kliničke manifestacije su povišene razine ukupnog kolesterola (TC), triglicerida (TG), lipoproteina niske gustoće (LDL) i smanjene razine lipoproteina visoke gustoće (HDL) u serumu.

Prema studiji, ukupna prevalencija hiperlipidemije u pacijenata starijih od 18 godina u Kini je 40,40%; prevalencija LDL-C bila je najveća (33,9%), a zatim visoki TG (13,1%).113 Studije pokazuju da će se između 2010. i 2030. broj pacijenata s kardiovaskularnim bolestima (KVB) u Kini povećati za 9,2 milijuna.114 Hiperlipidemija dijeli se na primarne i sekundarne kategorije.

Primarna hiperlipidemija ima obiteljsku tendenciju.115 Sekundarna hiperlipidemija je dislipidemija uzrokovana drugim bolestima, kao što su dijabetes i hipertenzija. Osim toga, dob, težina i čimbenici načina života, poput prehrane, tjelovježbe i mentalnog stresa, također mogu utjecati na razine lipida u krvi.

Sada se vjeruje da je patološki mehanizam hiperlipidemije povezan sa stresom endoplazmatskog retikuluma (ER), genskim polimorfizmom, upalnim stanjem, oksidativnim stresom, crijevnom florom i elementima u tragovima.116 Studije su pokazale da je CP povezan s dislipidemijom i može sudjelovati u više faza hiperlipidemija. ER stres igra važnu ulogu u metabolizmu lipida i sintezi proteina.117

Različiti fiziološki i patološki poremećaji mogu utjecati na proces savijanja primarnih sintetskih proteina u ER šupljini, uzrokujući povećanje i akumulaciju nesmotanih i pogrešno savijenih proteina, što je ER stres.118 SR-BI je glavni receptor za HDL, a ERstres inducira regulaciju SR naniže. - Ekspresija gena BI, što dovodi do poremećaja metabolizma lipida.119,120 GRP78 je molekularni marker ER stresa.

Zhou i suradnici121 otkrili su da je ekspresija mRNA i proteina GRP78 kod hiperlipidemika značajno smanjena, a nakon tretmana, serumski TC, TG i LDL-C značajno su smanjeni, a ekspresija gena GRP78 i sadržaj proteina značajno su povećani. Sve te studije pokazale su da ER stres igra važnu ulogu u patogenezi hiperlipidemije.121

Studije hepatocita opterećenih bakrom uzgojenih in vitro pokazale su značajan ER stres u hepatocitima, tako da je oštećenje hepatocita opterećenih bakrom usko povezano s prekomjernim ER stresom.122 Štoviše, Kono i suradnici123 uočili su da osobe s aceruloplazminemijom imaju ER stres koji dovodi do stanične smrti.

Stoga smo nagađali da bi CP mogao izbjeći ER stres uzrokovan povećanim razinama Cu reguliranjem metabolizma Cu, smanjujući tako pojavu hiperlipidemije. Međutim, preventivni učinak CP na hiperlipidemiju tek treba potvrditi relevantnim studijama.

Danas se vjeruje da je upalni odgovor popraćen pojavom i razvojem hiperlipidemije, koja može ubrzati nakupljanje masti u jetrenim stanicama.

Nakupljanje masti nastavlja pogoršavati upalni odgovor u začaranom krugu, što rezultira poremećajima lipida. Studije su pokazale da je razina srodnih upalnih čimbenika kao što je C-reaktivni protein u bolesnika s hiperlipidemijom značajno povećana iu pozitivnoj je korelaciji s TC, TG i LDL-C.124 CP, kao akutni reaktivni protein, može igrati određenu ulogu u predviđanje pojave i prognoze hiperlipidemije. Točnu ulogu CP u upali potrebno je dodatno proučavati.

U bolesnika s hiperlipidemijom in vivo raste razina oksidativnog stresa, dok ukupni antioksidativni kapacitet opada. Stoga je vjerojatno da je mehanizam oksidativnog stresa uključen u pojavu abnormalnog metabolizma lipida. Hidroksilni radikali, oksidacijski produkti, mogu izravno reagirati s lipidima, izazivajući peroksidaciju lipida i uzrokujući strukturna i funkcionalna oštećenja različitih biomolekularnih membrana,125,126 što u konačnici ubrzava proces ateroskleroze i povećava rizik od koronarne bolesti srca.127

Kao važan antioksidans, CP ima terapijski učinak na oksidativni stres u tijelu. Studije su otkrile da CP može značajno eliminirati hidroksilne radikale i poboljšati stanje peroksidacije lipida.128 Međutim, studije još uvijek pokazuju da oksidativni stres može promijeniti CP iz zaštitnog čimbenika u vaskularni patološki čimbenik.129

Ovi podaci su pokazali da bi CP, na temelju svoje strukture i integriteta u kombinaciji s Cu, mogao igrati učinkovitu oksidacijsku ulogu u LDL-u, a ne antioksidativni učinak. Ovo također dokazuje da uništavanje ove kombinacije može promijeniti antioksidacijsku funkciju CP.130 Stoga, CP može imati preventivne i prediktivne učinke na hiperlipidemiju, ali odgovarajući patofiziološki mehanizam nije proučavan.

Odnos s pretilošću

Pretilost je kronična metabolička bolest koja je obično uzrokovana međudjelovanjem naslijeđa, okoliša i drugih čimbenika, kao što je debljanje uzrokovano abnormalnom distribucijom masti ili prekomjernim nakupljanjem masti u tijelu. Pretilost može uzrokovati razne komplikacije i usko je povezana s učestalošću raznih akutnih i kroničnih bolesti i simptoma, kao što su dislipidemija, metabolički sindrom, T2DM, ateroskleroza i KVB.

Prema istraživanju iz 2015., stope pretilosti i prekomjerne tjelesne težine među djecom u dobi od 6 do 17 godina u Kini dosegle su 6,4% odnosno 9,6%, što je bilo 5,1 odnosno 4,3 postotna boda više od postotaka iz 2002.131,132 Studija je pokazala da je CP povezan s pretilošću , i Tajik i suradnici primijetili su smanjenje razine CP u plazmi kod pretilih žena nakon gubitka težine dijetom.133

CP može sudjelovati u upalnom odgovoru i oksidativnom stresu u nastanku i razvoju pretilosti, a također može utjecati na pretilost reguliranjem crijevne flore i komplikacija. Trenutna istraživanja pokazuju da je pretilost kronična sustavna upala niskog stupnja koja je posljedica interakcije između adipocita, makrofaga , i druge imunološke stanice koje prožimaju i šire masno tkivo.

Upalni razvoj pretilosti dovodi do hipertrofije adipocita, što je najreprezentativnije obilježje disfunkcije masnog tkiva, a to obilježje povećava proizvodnju proupalnih citokina.134 CP, kao upalni čimbenik, može se koristiti za mjerenje stupnja upale i razlikovanje upalnih bolesti . Kim i suradnici,8 koristeći tehniku ​​proteinskog diferencijalnog prikaza, otkrili su da je povećanje CP-a značajno povezano s pretilošću, što ukazuje da se CP može koristiti kao biomarker pretilosti.

Štoviše, u usporedbi s fibrinogenom, C-reaktivnim proteinom (CRP) i IL-6, CP je bolji prediktor dugoročne prognoze upale uzrokovane pretilošću.135 Međutim, igra li CP važnu posredničku ili inducirajuću ulogu u upali pretilosti, može li njezino povećanje utjecati na status upale pretilosti ili je to samo jednostavan marker još treba istražiti.

Mnoga su istraživanja pokazala da je razina oksidativnog stresa u bolesnika s pretilošću povećana iz više razloga, u čemu presudnu ulogu imaju promjene funkcije mitohondrija. Mitohondrijska disfunkcija masnog tkiva u bolesnika s pretilošću karakterizira smanjena biosinteza i aktivnost mitohondrija, prekomjerna proizvodnja ROS-a i povećana autofagija.136-138

Svi ti čimbenici mogu nepovoljno utjecati na funkciju masnog tkiva. CP može promicati metabolizam reguliranjem metabolizma Cu i Fe, promicanjem mitohondrijske biosinteze i aktivnosti, poboljšanjem oksidativnog stresa u masnom tkivu i inhibicijom autofagije.139 Studije su otkrile da je crijevna flora uključena u metabolički proces ljudske prehrane i energije.

Crijevna flora može posredovati u pojavi i razvoju pretilosti ne samo utječući na apsorpciju metabolizma energije i propusnost crijevne stijenke, već i sudjelovanjem u metaboličkim procesima tijela i interakcijom s ljudskim tkivima i organima.140 Poremećaj elemenata u tragovima poput Cu i Fe također može utjecati na sastav i funkciju crijevne flore, uključujući funkciju metabolizma lipida.141,142 Međutim, uloga CP u crijevnoj flori još je nepotpuno shvaćena.

Svjetski fond za istraživanje raka zaključio je 2007. da je pretilost povezana s povećanim rizikom od raka dojke, endometrija i bubrega gušterače (postmenopauze).143 Studija je pokazala da je CP novi adipokin s povećanom ekspresijom u masnom tkivu pretilih subjekata i stanica karcinoma povezanih s pretilošću.144

Postoji li uzročno-posljedična veza između prekomjerne ekspresije CP-a i razvoja raka kod pacijenata s pretilošću i dalje treba dalje proučavati. Kada su Safavi i suradnici145 promatrali odnos između razine CP-a u serumu i pretilosti, otkrili su da nema korelacije, ali je razina CP-a u serumu bila u pozitivnoj korelaciji s razinom triglicerida u serumu. Odnos između CP i pretilosti još treba mnogo istražiti.

Povezanost s drugim metaboličkim bolestima

Uz dijabetes i pretilost, CP je također povezan s drugim metaboličkim bolestima, kao što je koronarna bolest srca (CHD). Göçmen i suradnici146 otkrili su da se razine CP povećavaju u bolesnika s KBS-om. U svojoj su studiji otkrili da je razina CP-a neovisan faktor rizika za KVB.146 Mori i suradnici147 odvojili su rizik koji doprinosi CP od rizika upale (1-antitripsin, 1-kiseli glikoprotein, {{5} (makroglobulin, haptoglobin, fibrinogen, C4b vezni protein, lipoprotein i CRP) i sugerirao da CP može poslužiti kao neovisni čimbenik rizika za koronarnu aterosklerozu i kao marker za ozbiljnost bolesti.147

Mnoga su istraživanja otkrila povezanost između CP i CHD-a, ali nisu došla do jedinstvenog zaključka o mehanizmima uloge CP-a u CHD-u. Neka su istraživanja pokazala da oksidacija LDL-a dovodi do inicijacije ili ubrzanja procesa ateroskleroze, a CP je učinkovit katalizator za oksidaciju LDL-a. CP, utječući na razine NO, može smanjiti bioraspoloživost NO u plazmi, inhibirajući njegov zaštitni učinak na srčanu ishemiju i zatajenje.

Međutim, postoje i studije koje upućuju na to da je CP antioksidans koji ima zaštitnu ulogu u razvoju CHD-a. Za bolje promatranje postignuća o ulozi CP-a u KVB prikupljenih iz kliničkih studija, ukratko prikazujemo glavne točke relevantnih istraživanja posljednjih godina, kao što je prikazano u tablici 1. Za istraživanje najnovijih istraživačkih trendova, Web of Science korišten je za dohvaćanje Studije o CP objavljene od 2016. do 2020. Pretraživanje je dalo 2098 izvornih studija i recenzija, koje su izvezene u CiteSpace za rafalnu analizu, kao što je prikazano na slici 5. Kao što je prikazano, studije o CP u posljednjih pet godina bile su usredotočene na in vitro pokuse, antioksidaciju , imunološki odgovor i metaboličke bolesti. Štoviše, od 2018. istraživanje o imunitetu i dijabetesu postalo je vruća tema i trend za CP.

Trenutno je pronađena povezanost između CP-a i metaboličkih bolesti kao što je dijabetes, a vjeruje se da CP uglavnom igra ulogu u bolestima reguliranjem metabolizma bakra i željeza, oksidativnog stresa i upale. Iako mehanizam CP-a u metabolizmu Bakar i željezo temeljito proučeni, ostaju pitanja. Djeluje li CP uglavnom kao antioksidans ili oksidans kod oksidativnog stresa? Ima li protuupalnu ulogu u upalnom odgovoru?

Zašto studije CP, koristeći različite istraživačke metode na sličnim populacijama, pronalaze različite ili čak suprotne rezultate istraživanja? Nadalje, stabilnost fizioloških funkcija CP-a nije utvrđena. Stoga bi buduća istraživanja mogla proučavati mehanizam CP-a u metaboličkim bolestima, posebno njegovu uključenost u oksidacijski stres i imunološki odgovor kako bi se otkrila specifična veza između CP-a i metaboličke bolesti i pronašao točan cilj za svoju funkciju.

Zaključak

Sve veći broj studija pronašao je korelacije između CP-a i metaboličkih bolesti kao što su dijabetes i hiperlipidemija te su uočili da CP može biti uključen u fiziološke i patološke procese tih bolesti.

Velik broj studija pokazao je da CP igra važnu ulogu u ravnoteži Cu i Fe kroz svoju aktivnost oksidaze. CP pokazuje antioksidativno djelovanje i može zaštititi tkivo od oksidativnog oštećenja. Studija je otkrila da je razina CP-a porasla u upalnom stanju i oslabila aktivaciju neutrofila, što ukazuje da se CP može koristiti kao prediktor i antagonist upale.66

Trenutačno se vjeruje da CP ima zaštitnu ulogu u metaboličkim bolestima, uglavnom sudjelovanjem u oksidativnom stresu i metabolizmu Cu i Fe, te djeluje kao upalni čimbenik za predviđanje tih bolesti. Međutim, neke su studije također otkrile da CP igra ulogu antioksidansa. Uzročna veza između CP i metaboličkih bolesti u ljudskom tijelu nije jasna. Iako je velik broj studija otkrio korelaciju između CP-a i metaboličkih bolesti, buduća bi se istraživanja trebala usredotočiti na rješavanje molekularnog mehanizma CP-a u metaboličkim bolestima i proučavanje njegovih drugih uloga.

Izjava o etici

Ovaj članak ne sadrži nikakve studije na ljudima ili životinjama koje je proveo bilo koji od autora.

Priznanja

Željeli bismo zahvaliti istraživačima na njihovom doprinosu. Ovaj rad je podržan Planom kliničkog istraživanja SHDC (br. SHDC2020CR3028A i br. SHDC12019X16).

Autorski doprinosi

Svi su autori dali značajan doprinos objavljenom radu, bilo da se radi o koncepciji, dizajnu studije, izvedbi, prikupljanju podataka, analizi i interpretaciji ili svim ovim područjima; sudjelovao u izradi, revidiranju ili kritičkom osvrtu na članak; dao konačno odobrenje verzije koja će biti objavljena; dogovorili časopis u koji je članak dostavljen; i slažu se da će biti odgovorni za sve aspekte rada.

Razotkrivanje

Autori navode da u ovom radu nema sukoba interesa.

Reference

1. Brown MA, Stenberg LM, Mauk AG. Identifikacija katalitički važnih aminokiselina u ljudskom ceruloplazminu mutagenezom usmjerenom na mjesto.FEBS Lett. 2002;520(1-3):8-12. doi:10.1016/S0014-5793(02)02652-2

2. Linder MC. Ceruloplazmin i druge komponente krvne plazme koje vežu bakar i njihove funkcije: ažuriranje. Metalomika. 2016;8(9):887–905.doi:10.1039/C6MT00103C

3. Rouault TA, Cooperman S. Metabolizam željeza u mozgu. Semin Pediatr Neurol. 2006;13(3):142–148. doi:10.1016/j.spen.2006.08.002

4. Hellman NE, Gitlin JD. Metabolizam i funkcija ceruloplazmina. Annu Rev Nutr. 2002;22:439-458. doi:10.1146/annurev.nutr.22.012502.114457

5. Kirsipuu T, Zadorožnaja A, Smirnova J, et al. Ravnoteže vezanja bakra (II) u ljudskoj krvi. Sci Rep. 2020;10(1):5686. doi:10.1038/s41598-020-62560-4

6. Chapman AL, Mocatta TJ, Shiva S, et al. Ceruloplazmin je endogeni inhibitor mijeloperoksidaze. J Biol Chem. 2013;288(9):6465–6477.doi:10.1074/jbc.M112.418970

7. Golizeh M, Lee K, Ilchenko S, et al. Povećani promet serotransferina i ceruloplazmina u bolesnika s dijabetesom tipa 2 koji su kontrolirali dijetu. FreeRadic Biol Med. 2017;113:461-469. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2017.10.373

8. Kim OY, Shin MJ, Moon J, Chung JH. Ceruloplazmin u plazmi kao biomarker pretilosti: proteomski pristup. Clin Biochem. 2011;44(5–6):351–356. doi:10.1016/j.clinbiochem.2011.01.014

9. Daimon M, Yamatani K, Igarashi M, et al. Fina struktura gena za ljudski ceruloplazmin. Biochem Biophys Res Commun. 1995;208(3):1028-1035. doi:10.1006/bbrc.1995.1437

10. Yang F, Naylor SL, Lum JB, et al. Karakterizacija, mapiranje i ekspresija gena za ljudski ceruloplazmin. Proc Natl Acad Sci US A.1986;83(10):3257–3261. doi:10.1073/pnas.83.10.3257

For more information:1950477648nn@gamil.com