Mitofagija u cerebralnoj ishemiji i ishemijskoj/reperfuzijskoj ozljediⅢ

MITOFAGIJA KOD I/R OZLJEDE

Mitofagija se aktivira nakon ishemijskog moždanog udara

Pojačana mitohondrijska fragmentacija i fisija uočene su tijekom ishemijske faze i I/R ozljede. Tijekom OGD u staničnim linijama kardiomiocita štakora (stanice H9C2) primijećena je masivna fragmentacija mitohondrija (Kim H. i sur., 2011.). Reoksigenacija staničnih linija mišjih kardiomiocita (HL1 stanica) i neonatalnih primarnih kardiomiocita pokazuje fisiju mitohondrija (Ong i sur., 2010.; Disatnik i sur., 2013.). Pokusi in vivo koji su koristili miševe, 24-h lijevog modela prednje silazne trajne ligacije pokazuju dosljedne rezultate (Kim H. et al., 2011.). Moždano tkivo ima vrlo sličnu situaciju kao kardiomiociti. Nakon OGD/reoksigenacije, opažena je pojačana fragmentacija mitohondrija kod miševa N2a neuroblastoma i primarnih neurona štakora (Sanderson et al., 2015; Tang et al., 2016), popraćena obradom Opa1 i oslobađanjem citokroma C. In vivo eksperimenti na hipokampalnim neuronima CA1 štakora dali su dosljedne rezultate (Kumar et al., 2016.). Kasnije su istraživači otkrili da se mitofagijski putevi aktiviraju tijekom ishemije/reperfuzije putem višestrukih signala.

Click to cistanche koristi za neurozaštitu muškaraca

Tijekom ishemijske faze, proizvodnja ATP-a se brzo smanjuje, što aktivira AMPK putove za pokretanje autofagije putem izravne aktivacije ULK kompleksa kroz fosforilaciju Ser 317 i Ser 777, ili neizravne aktivacije ULK kroz inhibiciju aktivnosti mTOR-a, budući da mTOR potiskuje aktivaciju Ulk1 fosforilacijom Ulk1 Ser 757 i prekidanjem interakcije između Ulk1 i AMPK (Kim J. i sur., 2011.; Zaha i Young, 2012.). Aktivirani ULK1 kompleks zatim će aktivirati PI3K kompleks klase III (berlin 1, VPS34 i VPS15) koji inicira nukleaciju fagofora (Kim J. et al., 2011.).

Također je utvrđeno da ULK1 aktivira receptor FUNDC1, koji može kolateralno aktivirati mitofagiju (Kundu et al., 2008.) (Slika 3). Tijekom faze reperfuzije, mehanički cilj putova rapamicina (mTOR) inhibiran je ROS signalima, čime se potiče inicijacija i nukleacija autofagosoma (Alexander et al., 2010.). Utvrđeno je da ROS aktivira mitofagiju putem BNIP3, dok visoke razine BNIP3 mogu inducirati apoptozu (Scherz-Shouval et al., 2007.). PINK1/Parkin-posredovana mitofagija također se aktivira kod oštećenja mozga izazvanih cerebralnom ishemijom i reperfuzijom. Lan i sur. (2018) otkrili su značajno povećanje akumulacije PINK1 u vanjskoj membrani mitohondrija. Povećali su mitohondrijsku translokaciju Parkin/p62 nakon reperfuzije, zajedno s regulacijom markera autofagije LC3B, Beclin1 i LAMP-1, s vrhuncem nakon 24 sata (Slika 3).

Mitofagija ostvaruje svoju zaštitnu ulogu uglavnom tijekom faze reperfuzije

Razne studije već su pokazale zaštitnu ulogu pojačane mitofagije u ublažavanju ozljede mozga nakon tMCAO u štakora (Li i sur., 2014.; Di i sur., 2015.). Međutim, nije jasno vrši li mitofagija svoju zaštitnu ulogu tijekom ishemijske faze reperfuzijske faze. Ishemija i reperfuzija imaju različitu patofiziologiju vezanu uz mitohondrije. Stoga se niz studija usredotočio na razlikovanje ishemijske i reperfuzijske faze. Intrigantno, utvrđeno je da mitofagija ima posebnu ulogu tijekom faze reperfuzije, ali ne mora biti u fazi ishemije. Inhibicija Drp1 bila je neuroprotektivna u odgovoru na OGD in vitro i prolaznu žarišnu ishemiju in vivo (Grohm et al., 2012.) i kardioprotektivna u kultiviranim HL-1 kardiomiocitima podvrgnutim OGD-u i reoksigenaciji (Dong et al., 2016.).

Međutim, kardioprotekcija je uočena samo kada je inhibicija Drp1 započeta kao predtretman. Kada se inhibira Drp1 tijekom reoksigenacije, smrt stanica je paradoksalno pogoršana, što ukazuje da je mitofagija ključna u zaštiti stanica od reperfuzijske ozljede. U drugoj studiji, istraživači su otkrili da se razina mitohondrijske DNA (koja se može koristiti kao marker za mitohondrijsku masu) ne smanjuje, već značajno raste tijekom prvih nekoliko sati u ishemijskoj fazi moždanog udara (Yin et al., 2008.), što bi moglo pokazuju da je mitohondrijska biogeneza, ali ne i mitofagija, dio mehanizama popravka nakon moždanog udara tijekom ishemijske faze. Kumar i sur. (2016) također su identificirali različite faze mitohondrija tijekom OGD-a i reoksigenacije.

Tijekom OGD-a dolazi do prve runde fisije, reoksigenacija u početku inducira fuziju, ali je praćena masivnom fragmentacijom. Ovi rezultati identificirali su posebnu prirodu ishemijske faze i faze reperfuzije, u kojoj se čini da mitofagija ima jedinstvenu zaštitnu ulogu samo u fazi reperfuzije. Međutim, s obzirom na ove rezultate, koji točno prate mitofagiju u različitim fazama, pojavljuje se potpunija slika dinamike mitofagije u procesu ishemije/reperfuzije, ali još uvijek s određenom nejasnoćom. Stoga je potrebna sveobuhvatnija i preciznija procjena različitih vremenskih točaka kako bi se u potpunosti objasnila uloga mitofagije u ishemijskim i reperfuzijskim ozljedama.

JaInterplay Between Mitophagy and IR Injury

Stanična smrt ovisna o mitohondrijima kod I/R ozljede

Tijekom ishemijske faze i IR ozljede, stanična apoptoza ovisna o mitohondrijima jedan je od kritičnih događaja koji definiraju sudbinu stanice. Proteini obitelji BCL-2, koji su značajan regulator propusnosti vanjske mitohondrijske membrane i igraju bitnu ulogu u intrinzičnom apoptotičkom putu (Chao i Korsmeyer, 1998.), mitohondrijima osiguravaju funkciju "osjećanja" apoptotičkog stresa . Obitelj BCL-2 klasificirana je u dvije skupine: anti-apoptotske proteine ​​(uključujući Bcl-2, BclxL i Bcl-w) i pro-apoptotske proteine ​​(uključujući Bax, Bak, itd.) ( Oltvai i sur., 1993). U uvjetima stresa kao što su ishemijski inzulti i IR ozljede, anti-apoptotski protein Bcl-2 se fosforilira i oslobađa Beclin1 da aktivira autofagiju i mitofagiju. Bcl-2 sprječava otpuštanje proapoptotskih proteina održavanjem cjelovitosti mitohondrijske membrane. Ovaj proces inhibira staničnu apoptozu (Praharaj i sur., 2019.). Međutim, utvrđeno je da su proapoptotski proteini podskupine BCL-3 također pojačani nakon ishemijskog moždanog udara, što inducira otpuštanje citokroma c iz intermembrane mitohondrija u citosol. Citokrom c stupa u interakciju s proteinskim kofaktorom Apaf-1 i prokaspazom-9 iz apoptosoma (Gibson i Davids, 2015.). Stoga, ishemija i IR ozljeda mogu izazvati složene apoptotičke učinke koji uključuju mitohondrije. Aktivnosti anti- i pro-apoptotskih proteina u korelaciji su s koncentracijom ROS.

Mitofagija i Ca2 plus Preopterećenje

Preopterećenje kalcijem bitna je patologija kod I/R ozljede jer potiče otvaranje mPTP-a, koji aktivira apoptotske čimbenike kao što je obitelj Bcl-2 i na kraju dovodi do apoptoze stanice. Nedavni dokazi ukazuju na vezu između mitofagije i regulacije Ca2 plus. Mnogi proteini mitofagije također su uključeni u regulaciju mitohondrijskog kalcija. Na primjer, u PINK1/Parkin posredovanoj mitofagiji, mnogi Ca2 plus osjetljivi proteini su ubikvitinirani, što remeti funkciju Ca2 plus puferskog sustava, kao što su MFN (de Brito i Scorrano, 2008; Gegg i sur., 2010; Filadi i sur. ., 2015), DRP1 (Cereghetti i sur., 2008; Wang i sur., 2011), VDAC1 (Gincel i sur., 2001; Geisler i sur., 2010) i BCL2 (Rong i sur., 2008; Chen i dr. al., 2010). Štoviše, PINK1 fosforilira mitohondrijsku rho GTPazu 1 (RHOT1), koja je bitan regulator Ca2 plus osjetljivih karakteristika u izmjeni fosfolipida ER (Kornmann i sur., 2011.) i dinamici mitohondrija (Saotome i sur., 2008.). Parkin posreduje u ubikvitinaciji i razgradnji MICU-1, što također utječe na stabilnost MICU2 (Matteucci et al., 2018). Dodatno, ovisno o razini kalcija u ER-u, Ca2 plus može biti ili prethodni anti-autofagičan (Cárdenas et al., 2010.).

Mitofagija i oksidativni Svitica

Oksidativni stres jedan je od najkritičnijih patoloških procesa oštećenja mozga u akutnom ishemijskom moždanom udaru (Chamorro i sur., 2016.). ROS i reaktivne vrste dušika (RNS) ključni su medijatori u cerebralnoj ishemiji-reperfuzijskoj ozljedi. ROS/RNS na niskoj razini je koristan za olakšavanje prilagodbe na stres kao redoks signalizacija, dok je ROS/RNS na visokoj razini štetan (Scialò et al., 2016.). ROS i RNS su uglavnom nastali iz kompleksa I i kompleksa III transportnog lanca elektrona (ETC) u mitohondrijima, a prekomjerni ROS/RNS primarno uzrokuje ozljedu mitohondrija. U normalnim uvjetima, manje od 10 posto kisika prima elektrone za stvaranje superoksida u ETC. Međutim, nakon IR ozljede, ishemijski mozgovi proizvode veliku količinu NO i superoksidnog aniona (O2 −) istovremeno. Brza reakcija NO i O2 − dovodi do stvaranja ONOO−, reprezentativnog/kritičnog citotoksičnog čimbenika i za oksidativni i za nitrozativni stres (Marla et al., 1997). ONOO− je visoko aktivna citotoksična molekula koja pogoršava oštećenje neurona, remeti integritet krvno-moždane barijere (BBB) ​​i posreduje u hemoragijskoj transformaciji pokrećući brojne stanične signalne kaskade, što predstavlja vitalni patogeni mehanizam kod ishemijskog moždanog udara (Marla et al. , 1997). Mitofagija ima regulatorne učinke na oksidativni stres budući da će oštećeni mitohondriji dovesti do oslobađanja više ROS. ROS može izravno potaknuti mitofagiju (Wang et al., 2012.), što se pokazalo korisnim u različitim bolesnim stanjima jer mitofagija smanjuje oksidativni stres. Međutim, više studija pokazalo je da ONOO− izaziva prekomjernu aktivaciju mitofagije tirozinskom nitracijom Drp1 i posreduje u mitohondrijskom regrutiranju Drp1, čime se pogoršava cerebralna I/R ozljeda (Feng et al., 2017). Ovo postavlja pitanje je li mitofagija korisna ili štetna kao odgovor na I/R ozljedu o čemu ćemo kasnije raspravljati. Doista, sumnja se da je mitofagija posredovana ONOO-om prekomjerna i da bi mogla biti ključni terapeutski cilj za IR ozljedu

Mitofagija i janzapaljenje

Protuupalna je još jedna funkcija mitofagije. Nakon disfunkcije mitohondrija, propušteni mitohondrijski ROS može aktivirati inflamasome, pridonoseći upali (Murakami et al., 2012.). Mitofagija je pokazala pozitivan učinak na bolesti bubrega, ishemijski moždani udar i I/R ozljede. Na primjer, nakon susreta s I/R ozljedom, bubrežni tubuli bogati mitohondrijima pojačat će autofagiju (uključujući mitofagiju) kako bi zaštitili stanice od upalnog odgovora izazvanog ROS-om (Kimura i sur., 2011.; Zhou i sur., 2011.). Kod ishemijskog moždanog udara, prekomjerna ekspresija gena ATF4 može pojačati mitofagiju i inhibirati upalni odgovor posredovan upalom NLRP3 (He et al., 2019.). Induciranje mitofagije ovisne o Parkinu može poboljšati upalni odgovor i spriječiti staničnu smrt kod I/R ozljede miokarda (Yao et al., 2019.).

TheRapeutic Potential of Mitophagy Regulation in I/R Injury

Posljednjih godina jačaju istraživanja mitofagije u cerebralnoj ishemiji i reperfuziji, a većina njih pokazuje zaštitnu ulogu mitofagije. Međutim, pretjerana mitofagija, koja je vjerojatno izazvana određenim uvjetima oksidativnog stresa, također se pokazala štetnom u cerebralnoj ishemiji i reperfuzijskim procesima. U pretkliničkim studijama predloženo je nekoliko terapijskih sredstava za ublažavanje cerebralne I/R ozljede, bilo putem pojačavanja ili inhibicije određenih vrsta mitofagije. Ove intervencije povezane s mitofagijom mogu se predložiti kao dodatni pristupi za liječenje ishemijskog moždanog udara. Studije koje istražuju ulogu mitofagije u I/R ozljedi nakon 2018. sažete su kako slijedi i u tablici 1. Anzell i sur. pregledali su ranije studije. (2018) i Guan et al. (2018). Uloga autofagije i potencijalnih strategija u ishemijskom moždanom udaru također je iscrpno sažeta u nedavnom pregledu (Ajoolabady et al., 2021.).

Zaštitna uloga Enhanced Mitophagy in IR Injury

Zhang i Yu (2018) otkrili su da je nakon reperfuzije NR4A1 značajno povišen u moždanom tkivu, inhibirajući aktivaciju zaštitne mitofagije putem MAPK–ERK–CREB signalnog puta. Genetska ablacija NR4A1 smanjila je područje moždanog infarkta i apoptozu neurona. Kao što su pokazale funkcionalne studije, NR4A1 je modulirao cerebralnu IR ozljedu inducirajući oštećenje mitohondrija. Viši NR4A1 potaknuo je smanjenje mitohondrijskog potencijala, pogoršao stanični oksidativni stres i pokrenuo apoptozu ovisnu o kaspazi-9-. Mehanički gledano, NR4A1 je izazvao oštećenje mitohondrija prekidom mitofagije povezane s Mfn2-. Nokdaun NR4A1 preokrenuo je aktivnost mitofagije, što je dovelo do preživljavanja

signal za mitohondrije u uvjetima cerebralne IR ozljede (Zhang i Yu, 2018.).

Elektroakupunktura (EA) se pokazala učinkovitom u liječenju ishemijskog moždanog udara. Nedavno su Wang i sur. (2019.) pokazali su da EA poboljšava funkcionalno oštećenje mitohondrija izazvano nitro/oksidativnim stresom i smanjuje nakupljanje oštećenih mitohondrija putem čišćenja mitofagije posredovanog Pink1/Parkin-om kako bi zaštitio stanice od ozljeda neurona u cerebralnom I/R. Kasnije su Mao i sur. (2020.) također su otkrili da prethodna obrada EA ima zaštitni učinak na cerebralnu I/R ozljedu promicanjem mitofagije, na temelju rezultata da su broj autofagosoma, FUNDC1, p62 i omjer LC3-II/I značajno povećana. Ipak, potencijal mitohondrijske membrane i protein p-mTORC1 povezan s autofagijom značajno su se smanjili u I/R skupini (Mao et al., 2020.). On i sur. (2019.) pokazali su da prekomjerna ekspresija ATF4 inducirana AAV-om štiti od cerebralne I/R ozljede pojačanom ekspresijom Parkina, pojačavanjem aktivnosti mitofagije i inhibicijom upalnog odgovora posredovanog upalom NLRP3.

Utvrđeno je da niz prirodnih spojeva ima sposobnost poticanja mitofagije i ublažavanja I/R ozljeda. Kurkumin je kompleks ekstrahiran iz tradicionalne jestive biljke koji može zaštititi neurone kod štakora nakon I/R ozljede mozga (Wang i Xu, 2020.). Kurkumin je smanjio razine ROS-a dok je povećao disanje u stanju 3 kako bi spriječio oštećenje mitohondrijske funkcije od cerebralne I/R. Nadalje, kurkumin je poboljšao ko-lokalizaciju LC3B i mitohondrijskog markera VDAC1, omjer LC3-II i LC3-I, što sugerira da zaštitnu ulogu kurkumin ima kroz pojačavanje mitofagije. Wu i sur. (2020.) otkrili su da garciesculenxanthone B (GeB), novi ksantonski spoj iz Garcinije esculent, može promicati PINK1-put mitofagije posredovane Parkinom i štiti mozak od I/R ozljeda. Liječenje s GeB ovisno o dozi pospješilo je razgradnju mitohondrijskih proteina Tom20, Tim23 i MFN1 u stanicama YFP-Parkin HeLa i stanicama SH-SY5Y. GeB je stabilizirao PINK1 i pokrenuo translokaciju Parkina u oštećene mitohondrije kako bi inducirao mitofagiju, a ti su učinci ukinuti rušenjem PINK1. Pokusi in vivo pokazali su da je GeB djelomično spasio ozljedu mozga izazvanu ishemijom-reperfuzijom kod miševa.

Za druga dva prirodna spoja pod nazivom Gerontoxanthone I (GeX1) i Macluraxanthone (McX), također je utvrđeno da posjeduju sposobnost pojačavanja mitofagije (Xiang et al., 2020.). GeX1 i McX izravno su stabilizirali PINK1 na vanjskoj membrani mitohondrija, a zatim regrutirali Parkin u mitohondrije, sugerirajući da GeX1 i McX posreduju u mitofagiji putem PINK1-Parkinovog puta. Liječenje GeX1 i McX smanjilo je apoptozu stanica i razinu ROS-a u modelu IR ozljede u stanicama H9c2. Dodatno, pokazalo se da tableta proizašla iz kineskih klasičnih recepata Angong Niuhuang pilula s modificiranim sastavom smanjuje cerebralnu I/R ozljedu poboljšavajući mitofagiju i kontrolu kvalitete mitohondrija (Zhang et al., 2020a). Tablete su povisile omjer Bcl-2/Bax, inhibirale apoptozu, smanjile volumen infarkta i poboljšale ponašanje MCAO štakora. Iako precizna molekularna regulatorna mreža ovih prirodnih spojeva nije u potpunosti razmotrena, uzimajući u obzir prednosti prirodnih spojeva kao što su niska toksičnost i sigurni farmakokinetički profili uključujući visoku stopu korisnosti i učinkovitu eliminaciju, lijekovi izvedeni iz prirodnih spojeva imaju visoku translacijsku vrijednost.

Chen i sur. (2020.) pokazali su da sfingozin kinaza 2-oponaša TAT-peptid štiti neurone od ishemijsko-reperfuzijske ozljede aktiviranjem mitofagije posredovane BNIP3-. sfingozin kinaza 2 (SPK2) stupa u interakciju s Bcl-2 putem svoje BH3 domene, aktivirajući autofagiju ili mitofagiju inducirajući disocijaciju Beclin-1/Bcl-2 ili Bcl-2/BNIP3 kompleksira i štiti neurone od ishemijske ozljede. Za razliku od srčanog mišića, dugi akson vrlo je različita morfologija neurona, koji se nalazi u više od polovice ukupnog sadržaja mitohondrija u neuronima (Nafstad i Blackstad, 1966.). Međutim, u uvjetima stresa, događaji autofagije i mitofagije koncentrirani su u somi (Maday i Holzbaur, 2014.), ali ne i u egzonu, što dokazuje koncentrirani autofagosom i lizosom u somi (Farías et al., 2017.).

Stoga nije jasno kako se mitohondriji u distalnim aksonima čiste u ishemijskim neuronima (Ashrafi et al., 2014.). Zheng i sur. (2019a,b) identificirali su jedinstveno kretanje mitohondrija u neuronima, od aksona do soma za razgradnju. Nakon nedostatka kisika i glukoze-reperfuzije, mitohondriji aksona pokazali su gubitak anterogradne pokretljivosti, ali povećano retrogradno kretanje nakon reperfuzije, što znači da se mitohondriji aksona transportiraju u somu neurona na razgradnju. Učvršćivanje mitohondrija aksona sintafilinom blokiralo je mitofagiju neurona i pogoršalo ozljedu. Suprotno tome, induciranim vezanjem mitohondrija na dinein pojačan retrogradni transport i pojačana mitofagija sprječava mitohondrijsku disfunkciju i smanjuje oštećenje neurona. Stoga bi reguliranje pokretljivosti mitohondrija u neuronima bio još jedan smjer za poboljšanje mitofagije i ublažavanje I/R ozljede neurona.

ONOO− Izaziva štetnu mitofagiju

Feng i sur. (2018) otkrili su da naringin, prirodni antioksidans, može inhibirati ONOO− posredovanu aktivaciju mitofagije i ublažiti cerebralnu I/R ozljedu. Naringin je imao jaku sposobnost čišćenja ONOO− i inhibirao je proizvodnju superoksida i dušikovog oksida u uvjetima IR ozljede. Naringin je inhibirao ekspresiju podjedinica NADPH oksidaze i iNOS u mozgovima štakora koji su bili podvrgnuti 2 h ishemiji plus 22 h reperfuziji. Naringin može prijeći krvno-moždanu barijeru, smanjiti rezultat neurološkog deficita, smanjiti veličinu infarkta i ublažiti apoptozu u mozgu štakora reperfuziranom ishemijom.

Nadalje, naringin je smanjio omjer LC3-II prema LC3-I u mitohondrijima. Inhibirao je translokaciju Parkina u mitohondrije, sugerirajući da naringin sprječava I/R ozljede mozga putem slabljenja prekomjerne mitofagije posredovane ONOO-om. Rehmapikrozid, prirodni spoj iz ljekovite biljke, može inhibirati aktivaciju mitofagije posredovanu ONOO (Zhang et al., 2020b). In vitro, rehmapikrozid je reagirao s ONOO− izravno kako bi očistio ONOO−, smanjio O2− i ONOO−, povećao Bcl-2, ali smanjio Bax, Caspase-3 i cijepao Caspase-3, i smanjeno regulirani PINK1, Parkin, p62 i omjer LC3-II prema LC3-I u stanicama PC12 tretiranim s OGD/RO. In vivo, rehmapikrozid je potisnuo 3-tvorbu nitrotirozina, Drp1 nitraciju kao i ekspresiju NADPH oksidaza i iNOS u mozgovima štakora reperfuziranim ishemijom; također je spriječio translokacije PINK1, Parkin i Drp1 u mitohondrije za aktivaciju mitofagije; konačno, rehmapikrozid je ublažio veličinu infarkta i poboljšao rezultate neurološkog deficita kod štakora s prolaznom MCAO cerebralnom ishemijom. Deng i sur. (2020.) pokazuju da lncRNA SNHG14 potiče OGD/R-induciranu ozljedu neurona induciranjem prekomjerne mitofagije preko miR-182-5p/BINP3 osi u neuronskim stanicama mišjeg hipokampusa HT22. SNHG14 i BNIP3 bili su visoko eksprimirani, a miR-182-5p je bio reguliran naniže u OGD/R-induciranim HT22 stanicama.

OGD/R-inducirane HT22 stanice pokazale su povećanje apoptoze. Prekomjerna ekspresija SNHG14 pospješuje apoptozu i ekspresiju cijepane kaspaze-3 i cijepane kaspaze-9 u HT22 stanicama izazvanim OGD/R. Štoviše, pojačana regulacija SNHG14 pojačala je ekspresiju BNIP3, Beclin-1 i LC3II/LC3I u HT22 stanicama izazvanim OGD/R. Nadalje, SNHG14 je regulirao ekspresiju BNIP3 spužvom miR-182-5p. Prekomjerna ekspresija MiR-182-5p ili nokdaun BNIP3 potisnuli su apoptozu u HT22 stanicama izazvanim OGD/R, što je ukinuto pojačanom regulacijom SNHG14. Uzeto zajedno, inhibicija prekomjerne aktivacije mitofagije posredovane ONOO-om ispoljava neuroprotektivne učinke, pri čemu je otkriveno nekoliko potencijalnih kandidata za lijekove za ublažavanje cerebralne IR ozljede. Iako je većina studija pokazala moguće zaštitne učinke mitofagije na IR ozljedu, mitofagija je mač s dvije oštrice i zahtijeva više studija kako bi se ispitao njezin klinički potencijal.

RASPRAVA I BUDUĆI PERSPEKTIVI

U liječenju ishemijskog moždanog udara, reperfuzija s trombolizom i trombektomijom ključna je za vraćanje krvotoka i poboljšanje ishoda bolesnika. Međutim, ponovno uspostavljanje protoka krvi u bolesnika s AIS-om može dovesti do sekundarne reperfuzijske ozljede. Ponovna opskrba kisikom može uzrokovati prekomjernu aktivaciju enzima i pumpi koje su prethodno bile inhibirane nedostatkom ATP-a izazvanog ishemijom, što rezultira povećanjem proizvodnje reaktivnih kisikovih vrsta (ROS) i mijenja homeostazu kalcija u citoplazmi i mitohondrijima. Takve izmjene mogu izazvati oštećenje mitohondrijske DNA i pospješiti otvaranje mPTP-a, što pokreće čimbenike povezane s apoptozom i rezultira smrću stanice. Mitofagija je bitan stanični proces koji održava kvalitetu mitohondrija.

Dok IR ozljeda primarno izaziva disfunkciju mitohondrija i dovodi do disregulacije oksidativnog stresa, homeostaze kalcija i stanične apoptoze, regulacija dinamike mitohondrija (fisija i fuzija) i aktivacija mitofagije umjerene razine mogu doprinijeti prilagodbi kvalitete staničnih mitohondrija. Identificiranje i ciljanje molekula putova povezanih s mitofagijom može koristiti određenim podskupinama bolesnika s ishemijskim moždanim udarom. A neki regulatori mitofagije o kojima smo raspravljali već su pokazali veliki potencijal u kliničkoj primjeni. Na primjer, za pacijente s akutnim ishemijskim moždanim udarom, uzimanje nekih biljnih lijekova prije dolaska u bolnicu, i što je još važnije, tijekom duge faze oporavka, može pružiti vitalne neuroprotektivne učinke i dovesti do bolje prognoze. Za rješavanje kliničkog potencijala mitofagije potrebno je daljnje razjašnjavanje mitofagije i njezinog mehanizma preslušavanja u uvjetima moždanog udara; potrebno je daljnje otkrivanje terapijskih ciljeva i razvoj lijekova za manipuliranje mitofagijskim putovima.

Cistanche neuroprotektivni učinak

Cistanche je biljni ekstrakt poznat po svojim neuroprotektivnim svojstvima, a vjeruje se da njegov mehanizam djelovanja uključuje antioksidativne, protuupalne i antiapoptotičke učinke. Postoji nekoliko relevantnih testova i slučajeva primjene povezanih s neuroprotektivnim učincima Cistanchea, koji uključuju:

1. In vitro studije: In vitro studije su pokazale da ekstrakt Cistanche štiti neurone od oštećenja izazvanih stresom smanjujući oksidativni stres i upalu.

2. Studije na životinjama: Studije na životinjama pokazale su da Cistanche može zaštititi od neuronskih oštećenja uzrokovanih cerebralnom ishemijom, traumatskom ozljedom mozga i izloženošću neurotoksinima.

3. Studije na ljudima: Postoje ograničeni klinički dokazi o neuroprotektivnim učincima Cistanchea kod ljudi, ali neke studije sugeriraju da može poboljšati kognitivnu funkciju i smanjiti opadanje pamćenja povezano sa starenjem.

Luoan Shen1†, Qinyi Gan1†, Youcheng Yang1, Cesar Reis2, Zheng Zhang1, Shanshan Xu3, Tongyu Zhang4 * i Chengmei Sun1,3 *

1 Sveučilište Zhejiang – Institut Sveučilišta u Edinburghu, Medicinski fakultet, Sveučilište Zhejiang, Haining, Kina,

2 Zdravstveni sustav VA Loma Linda, Sveučilište Loma Linda, Loma Linda, CA, Sjedinjene Države,

3 Institut za napredne studije, Sveučilište Shenzhen, Shenzhen, Kina, 4 Odjel za neurokirurgiju, bolnica Xuanwu, Sveučilište Capital Medical, Peking, Kina