Je li neurozaštita konačno stvarnost? Magnezij i vodik u subarahnoidnom krvarenju

Aneurizmatsko subarahnoidno krvarenje ostaje smrtonosna bolest, s 12 posto pacijenata koji umiru od iktusa.1 Preživjeli, koji imaju loše ocjene, također mogu imati teški invaliditet kao posljedicu rane ozljede mozga (EBI) od visokog intrakranijalnog tlaka i globalnog cerebralnog hipoperfuzija. EBI, međutim, nije jedini problem budući da veliki postotak također razvija odgođenu cerebralnu ishemiju, za koju se smatra da je uglavnom uzrokovana cerebralnim vazospazmom.2 Puno je istraživanja dovršeno o potonjem, a manje o prvom.

Kliknite za cistanche tubulosa kapsule za neuroprotekciju

Magnezij, s vazodilatacijskim i neuroprotektivnim učincima (uglavnom putem inhibicije ekscitotoksičnosti glutamata), čini se dobrim kandidatom koji bi mogao riješiti oba problema, ali velika faza 3 randomizirana placebom kontrolirana studija, MASH-2 (Magnezij za aneurizmatsku subarahnoidnu krvarenje), nisu otkrili koristan učinak intravenske infuzije magnezijevog sulfata koja je započela unutar prva 4 dana i nastavila se do 20 dana nakon prijema.3 Jedna od glavnih zabrinutosti koja je proizašla iz ovog ispitivanja bila je ta da budući da magnezij ne prolazi krvno-moždanu barijeru pa, nije dostupan na mjestu gdje bi mogao učiniti najveću razliku.

Veće doze mogle su postići taj cilj, ali ozbiljne sistemske nuspojave sprječavaju postizanje visokih koncentracija u serumu, a time i cerebrospinalnoj tekućini (likvoru). Alternativni, ali mnogo manje proučen pristup je rana intervencija na oksidativni stres koji igra glavnu ulogu u EBI. Vodik je pokazao antioksidativna svojstva u eksperimentalnim studijama (kroz smanjenje visoko toksičnih vrsta kisika i time apoptoze neurona) i vrlo je difuzibilan, dopirući ne samo do mozga već i do substaničnih odjeljaka.4

Niti jedna studija, prema našim saznanjima, nije se bavila oba problema u isto vrijeme u ovoj populaciji pacijenata. U ovom izdanju časopisa, Takeuchi i suradnici5 predstavljaju rezultate malog randomiziranog placebom kontroliranog ispitivanja kojim se testira sigurnost i učinkovitost magnezijevog sulfata davanog tijekom dana od 1 do 14 u bazalnim cisternama u minimalnoj dozi potrebnoj za postizanje željenih razina magnezija u CSF.

U drugom kraku, drugi pacijenti su primili infuziju otopine glukoze i elektrolita obogaćene vodikom intravenozno uz intracisternalni magnezij. Treća skupina uključivala je kontrolnu skupinu, kojoj je primijenjen Ringerov laktat intracisternalno i nehidrogenirana otopina glukoze-elektrolita intravenozno.

Sve skupine imale su ventrikularni i lumbalni spinalni dren kako bi se omogućilo pažljivo praćenje intrakranijalnog tlaka, kako bi se po potrebi ispustila hidrocefalna tekućina i kako bi se omogućilo dreniranje intracisternalne infuzije nakon cirkulacije duž neuraksisa. Da bi bili uključeni i eventualno randomizirani u 3 kraka u raspodjeli 1:1:1, pacijenti su morali imati rezultate Hunta i Kosnika od 4 do 5, ali nisu mogli biti Fisher stupnja 4 zbog intracerebralnog krvarenja ili ozbiljnog cerebralnog edema neuroimagingom.

Zbog zabrinutosti o sistemskim učincima otopina, pacijenti sa srčanom disfunkcijom ili bubrežnom insuficijencijom također su bili isključeni. Pacijenti su morali biti liječeni šišanjem ili namotavanjem unutar 72 sata od krvarenja.

Skupine su bile dobro usklađene s obzirom na popratne bolesti i potencijalne čimbenike rizika za pogoršane ishode, kao što su status pušenja i lokacija aneurizme. Ova je studija, međutim, jako usmjerena na osiguravanje aneurizme kirurškim zahvatom, budući da je samo jedan od 37 uključenih pacijenata bio podvrgnut namotavanju, a ostali su imali kiruršku intervenciju; kako bi se osigurala intracisternalna infuzija magnezija u jednog pacijenta koji je morao namotati, cisternalni kateter umetnut je preko supraorbitalne mini kraniotomije s ključanicom.

Pacijenti koji su primali infuziju magnezija imali su značajno višu razinu magnezija u likvoru (ali ne i u serumu) i znatno je manja vjerojatnost da će imati cerebralni vazospazam ili odgođenu cerebralnu ishemiju. Osim toga, oni pacijenti koji su primali kombiniranu terapiju s infuzijama magnezija i vodika imali su niže razine malondialdehida u serumu, markera oksidativnog stresa, u usporedbi s kontrolom, a oni koji su primali samo infuziju magnezija imali su nižu neuron-specifičnu enolazu, marker neuronalnog stresa. ozljede, u usporedbi s kontrolama u serumu i likvoru.

Nisu se pojavile sistemske komplikacije niti s intracisternalnim magnezijem niti kombinacijom s vodikom; komplikacije središnjeg živčanog sustava (uključujući meningitis, hidrocefalus ili ponovnu rupturu) nisu bile različite između 3 skupine. Nadalje, u 1-godišnjem praćenju, veći postotak pacijenata u 2 kraka liječenja postigao je dobre do izvrsne funkcionalne rezultate, kako je određeno modificiranom Rankinovom ljestvicom, i veću neovisnost, kako je procijenjeno Barthelovim indeksom. Zasigurno, ova studija s malim brojem pacijenata u centru (151 pacijent s aneurizmatskim subarahnoidnim krvarenjem liječen tijekom 4 godine) s vrlo malim brojem pacijenata u svakoj ruci izaziva zabrinutost za vanjsku valjanost.

Kontinentalne razlike u liječenju aneurizmatskog subarahnoidnog krvarenja također mogu utjecati na rezultate: standard skrbi za pacijente sa subarahnoidnim krvarenjem u Japanu i Kini je korištenje fasudila, inhibitora RhoA/Rho-kinaze koji dovodi do smanjene vazokonstrikcije, umjesto nimodipina kao što je slučaj u Europi i Sjevernoj Americi. Također, modalitet liječenja korišten u studiji razlikuje se od trenutne prakse u zapadnom svijetu endovaskularnog liječenja u velikom postotku pacijenata. Osim jednog bolesnika liječenog coilingom, svih ostalih 36 bolesnika liječeno je kirurški.

Tijekom postupka postavljen je cisternalni kateter za infuziju magnezija i to je moglo utjecati na odabir liječenja za osiguranje aneurizme a priori, iako namotavanje nije bilo izuzetak. Postavljanje cisternalnog katetera u bolesnika s coilingom postignuto je uvođenjem katetera zahvatom koji se rijetko radi u svijetu. Protokol koji se provodi u studiji također je kompliciran, uključujući infuziju i istodobnu lumbalnu spinalnu i ventrikularnu ili cisternu drenažu (koja sama po sebi može utjecati na ishode uklanjanjem subarahnoidalne krvi6), ali bi trebala biti unutar kapaciteta standardne jedinice za neurointenzivnu njegu.

Također postoji nekoliko neodgovorenih pitanja na temelju dizajna ove studije. Koja je optimalna brzina infuzije i najniža koncentracija magnezija u likvoru da bi se postigli isti pozitivni učinci? Koliko dugo treba trajati infuzija? Je li ga moguće smanjiti kako bi se omogućilo ranije uklanjanje tih katetera i potencijalno smanjio rizik od meningitisa, koji se pojavio u 11 posto pacijenata? Može li se vodik udisati umjesto infuzije, na primjer, odmah nakon prijema ili čak intubacije, kako bi imao raniji učinak na EBI? Trebamo li imati randomiziranu studiju koja uključuje samo vodikovu skupinu? Koje su interakcije, ako ih ima, između magnezija i vodika? Mogu li se pozitivni učinci intracisternalnog magnezija proširiti na bolesnike s aneurizmatskim subarahnoidnim krvarenjem boljeg stupnja, koji možda neće doživjeti EBI u tolikoj mjeri kao kod loših ocjena? Ako postoji neobstruktivni hidrocefalus i postavljena je vanjska ventrikularna drenaža, možemo li ukapati intraventrikularni magnezij i stegnuti dren na neko vrijeme kako bismo omogućili nakupljanje cisterna u pacijenata sa ili bez lumbalne drenaže?

Uz sve ove nedoumice na umu, još uvijek je ohrabrujuće vidjeti podatke koji potvrđuju sigurnost i pokazuju stvarnu mogućnost neuroprotekcije za intracisternalnu infuziju magnezija i obećavajući dodatni učinak intravenskog vodika. Autori su uspjeli dokazati odgovarajuću razinu magnezija u likvoru bez ekvivalentnog sistemskog porasta. Nije bilo sustavnih komplikacija povišenog magnezija, što je moglo utjecati na procjenu učinkovitosti njegove neuroprotekcije u prethodnim ispitivanjima.

Ovi podaci dokazuju potrebu za većim, multicentričnim i međunarodnim ispitivanjem, koje će moći prilagoditi razlike u liječenju, kao što je fasudil u odnosu na nimodipin, ili pristupe, kao što je intracisternalna u odnosu na intraventrikularnu infuziju. Bit će važno vidjeti postoji li interakcija s nimodipinom i je li ovaj invazivni protokol opravdan kod pacijenata koji inače primaju manje invazivnu endovaskularnu skrb za svoje aneurizme ili imaju niži Hunt i Kosnik rezultat i razvijaju vazospazam kasnije.

Cistanche neuroprotektivni učinak

Cistanche je biljni ekstrakt poznat po svojim neuroprotektivnim svojstvima, a vjeruje se da njegov mehanizam djelovanja uključuje antioksidativne, protuupalne i antiapoptotičke učinke. Postoji nekoliko relevantnih testova i slučajeva primjene povezanih s neuroprotektivnim učincima Cistanchea, koji uključuju:

1. In vitro studije: In vitro studije su pokazale da ekstrakt Cistanche štiti neurone od oštećenja izazvanih stresom smanjujući oksidativni stres i upalu.

2. Studije na životinjama: Studije na životinjama pokazale su da Cistanche može zaštititi od neuronskih oštećenja uzrokovanih cerebralnom ishemijom, traumatskom ozljedom mozga i izloženošću neurotoksinima.

3. Studije na ljudima: Postoje ograničeni klinički dokazi o neuroprotektivnim učincima Cistanchea kod ljudi, ali neke studije sugeriraju da može poboljšati kognitivnu funkciju i smanjiti opadanje pamćenja povezano sa starenjem.

REFERENCE

1 Huang J, van Gelder JM. Vjerojatnost iznenadne smrti od rupture intrakranijalnih aneurizmi: meta-analiza. Neurokirurgija. 2002;51:1101– 1105. doi: 10.1097/00006123-200211000-00001

2. de Oliveira Manoel AL, Goffi A, Marotta TR, Schweizer TA, Abrahamson S, Macdonald RL. Upravljanje intenzivnom njegom subarahnoidalnog krvarenja lošeg stupnja. Crit Care. 2016;20:21. doi: 10.1186/s13054-016-1193-9

3. Dorhout Mees SM, Algra A, Vandertop WP, van Kooten F, Kuijsten HA, Boiten J, van Oostenbrugge RJ, Al-Shahi Salman R, Lavados PM, Rinkel GJ, et al; MASH-2 studijska grupa. Magnezij za aneurizmatsko subarahnoidno krvarenje (MASH-2): randomizirano placebom kontrolirano ispitivanje. Lanceta. 2012;380:44-49. doi 10.1016/S0140-6736(12)60724-7

4. Dixon BJ, Tang J, Zhang JH. Evolucija molekularnog vodika: potencijalna terapija vrijedna pažnje s kliničkim značenjem. Med Gas Res. 2013;3:10. doi: 10.1186/2045-9912-3-10

5. Takeuchi S, Kumagai K, Toyooka T, Otani N, Wada K, Mori K. Intravenozna terapija vodikom s intracisternalnom infuzijom magnezijevog sulfata kod teškog aneurizmatskog subarahnoidalnog krvarenja. Moždani udar. 2020

6. Hänggi D, Liersch J, Turowski B, Yong M, Steiger HJ. Učinak lumboventrikularne lavaže i simultane terapije niskofrekventnim pokretima glave nakon teškog subarahnoidalnog krvarenja: rezultati prospektivnog ispitivanja faze II u jednom centru. J Neurosurg. 2008;108:1192-1199. doi: 10.3171/JNS/2008/108/6/1192

Colum F. Amory, MD, MPH; Panayiotis N. Varelas, dr. med