Melatonin kao adjuvans u liječenju pacijenata s fibromijalgijom 1. dio

Sažetak:Sindrom fibromijalgije (FMS) kronični je rašireni bolni sindrom praćen umorom, poremećajima spavanja, tjeskobom, depresijom, nedostatkom koncentracije i neurokognitivnim oštećenjem. Kako trenutačno dostupni lijekovi nisu u potpunosti uspješni protiv ovih simptoma i često imaju nekoliko nuspojava, mnogi su se znanstvenici prihvatili zadatka traženja nefarmakoloških lijekova. Pretpostavlja se da su mnogi simptomi povezani s FMS-om povezani s promijenjenim uzorkom endogenog melatonina. Melatonin je uključen u regulaciju nekoliko fizioloških procesa, uključujući cirkadijalne ritmove, bol, raspoloženje te oksidativnu i imunomodulatornu ravnotežu. Preliminarne kliničke studije pokazale su da primjena različitih doza melatonina pacijentima s FMS-om može smanjiti razinu boli i ublažiti poremećaje raspoloženja i spavanja. Štoviše, ukupni antioksidativni kapacitet, 6-sulfatoksimelatonin i razine kortizola u mokraći te drugi biološki parametri poboljšavaju se nakon uzimanja melatonina. Nedavna istraživanja su predložila patofiziološki odnos između disfunkcije mitohondrija, oksidativnog stresa i FMS-a promatrajući određene proteine ​​uključene u homeostazu mitohondrija prema etiopatogenezi ovog sindroma. Ova poboljšanja imaju pozitivne učinke na kvalitetu života pacijenata s FMS-om, što sugerira da uporaba melatonina kao pomoćnog sredstva može biti uspješna strategija za upravljanje ovim sindromom.

Cistanche može djelovati kao sredstvo protiv umora i pojačivač izdržljivosti, a eksperimentalne studije su pokazale da dekokcija Cistanche tubulosa može učinkovito zaštititi jetrene hepatocite i endotelne stanice oštećene kod plivajućih miševa koji nose težinu, pojačati ekspresiju NOS3 i pospješiti jetreni glikogen sintezu, čime se postiže učinkovitost protiv umora. Ekstrakt Cistanche tubulosa bogat feniletanoidnim glikozidom mogao bi značajno smanjiti razinu serumske kreatin kinaze, laktat dehidrogenaze i laktata te povećati razinu hemoglobina (HB) i glukoze u ICR miševa, a to bi moglo igrati ulogu protiv umora smanjujući oštećenje mišića i odgađanje obogaćivanja mliječne kiseline za skladištenje energije kod miševa. Tablete Compound Cistanche Tubulosa značajno su produžile vrijeme plivanja s utezima, povećale rezervu glikogena u jetri i smanjile razinu uree u serumu nakon vježbanja kod miševa, pokazujući svoj učinak protiv umora. Uvarak Cistanchis može poboljšati izdržljivost i ubrzati uklanjanje umora kod miševa koji vježbaju, a također može smanjiti povišenje serumske kreatin kinaze nakon vježbanja s opterećenjem i održavati normalnu ultrastrukturu skeletnih mišića miševa nakon vježbanja, što ukazuje da ima učinke za povećanje fizičke snage i protiv umora. Cistanchis je također značajno produljio vrijeme preživljavanja miševa otrovanih nitritima i povećao otpornost na hipoksiju i umor.

Kliknite na COVID umor

【Za više informacija:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】

Ključne riječi:antioksidans; antioksidativni kapacitet; fibromijalgija; melatonin; spavati

1. Uvod

Povijest fibromialgije (FMS) kao patološkog entiteta relativno je novija. Tijekom 19. stoljeća bio je poznat kao fibrozitis, nodularni fibromiozitis ili psihogeni reumatizam, a tek je sedamdesetih godina prošlog stoljeća dobio iscrpan klinički opis. Godine 1992. priznata je od strane Svjetske zdravstvene organizacije (WHO), a 1994. godine od strane Međunarodne udruge za proučavanje boli, s oznakom X33.X8a. FMS je sada uključen kao dijagnoza u desetu reviziju Međunarodne statističke klasifikacije bolesti i problema povezanih sa zdravljem Svjetske zdravstvene organizacije, kao dio 'Ostalih poremećaja mekog tkiva, koji nisu navedeni drugdje' [1,2], iako se može smatrati kao niz poremećaja sa zajedničkim kliničkim izrazom i promjenjivim intenzitetom simptoma [3].

Prevalencija FMS-a procjenjuje se na 2-8% u svjetskoj populaciji i 2,4% u Španjolskoj [2]. FMS se može razviti u bilo kojoj životnoj dobi, iako se obično javlja između 20. i 50. godine, no otkriven je iu djetinjstvu. FMS ima veću incidenciju u žena nego u muškaraca, s omjerom 10:1 [2]. Nisko obrazovanje i socioekonomska razina smatraju se čimbenicima rizika za razvoj bolesti. Prisutnost komorbiditeta, poput glavobolja ili migrena, sindroma kroničnog umora i sindroma iritabilnog crijeva, vrlo je česta u FMS-u [1].

Samo 12-28% pacijenata identificiranih tijekom populacijskih anketa koji su zadovoljili kriterije Američkog koledža za reumatologiju (ACR) iz 1990. imalo je dijagnozu FMS [1]. Dijagnoza fibromijalgije predložena je 90-ih godina prošlog stoljeća, uzimajući u obzir nalaze osjetljivih točaka koje liječnik bilježi prilikom istraživanja simptoma na koje se pacijent poziva (bol pri pritisku na određenim točkama tijela bez drugih promjena); međutim, 2010. dva upitnika koja su dali pacijenti, generalizirani indeks boli (Indeks rasprostranjene boli (WPI)) i ljestvica težine simptoma (Score ozbiljnosti simptoma (SS-Score)), predloženi su kao novi dijagnostički kriteriji [3] . Uzimajući sve u obzir, većina je studija pomaknula fokus s etiologije na upravljanje simptomima.

Nedavno je nekoliko studija pokazalo da je oksidativni stres uključen u patofiziologiju FMS-a [4,5]. U bolesnika s FMS-om, razine lipidne peroksidacije u plazmi su smanjene, odražavajući unutarstaničnu proizvodnju reaktivnih kisikovih vrsta (ROS) [6]; razine karboniliranih proteina također su visoke kao krajnji produkti oštećenja membrane izazvanih ROS [7,8]. Međutim, opaženo je i smanjenje ukupnog antioksidativnog kapaciteta ili antioksidativnih enzima, poput katalaze ili superoksid dismutaze [7-9], kao i povezanost između razina toksičnih teških metala i esencijalnih metala u plazmi s markerima oksidativnog stresa [10]. ]. Promjena u distribuciji koenzima Q10 (CoQ10) u plazmi, koja dovodi do disfunkcije dišnog lanca utječući na mitohondrijske razdvojne proteine, i više razine proizvodnje ROS-a u mononuklearnim stanicama također su pokazane u pacijenata s FMS-om [11].

ROS su uključeni u etiologiju boli, važnog simptoma FMS-a [12]. Patofiziološka veza između mitohondrijske disfunkcije i oksidativnog stresa još je nepoznata, ali bi patogeneza FMS-a bila u skladu s njom [13]. Gubitak mitofuzina 2 (Mfn2), proteina vanjske mitohondrijske membrane koji posreduje u mitohondrijskoj fuziji, nekoliko je studija [14-16] sugeriralo da uzrokuje smanjenje CoQ10, promijenjenu propusnost mitohondrijske prijelazne pore i proizvodnju ROS-a [17]. Nadalje, CoQ10 kontrolira razinu serotonina i simptome depresije kod pacijenata s FMS-om [18]. Uloga koju Mfn2 igra u regulaciji CoQ10 za optimalnu izvedbu dišnog lanca mitohondrija je nejasna, ali je prikazana iznenađujuća i nova uloga Mfn2 u održavanju puta biosinteze terpenoida, koji je potreban za proizvodnju mitohondrijskog CoQ10 [17]. Osim toga, druge su studije pokazale da signalni put receptora gama koaktivatora-1alfa (PGC-1) aktiviranog proliferatorom peroksisoma može regulirati ekspresiju gena Mfn2 i proteina [19].

FMS se definira kao kronična bolest nepoznate etiologije i dio je niza sindroma koji nemaju preciznu klasifikaciju niti specifične testove koji bi omogućili njihovu dijagnostiku. Ima velik utjecaj na kvalitetu života bolesnika, au nekim je slučajevima onesposobljavajuća situacija [2,20]. Iako se ovaj sindrom smatra psihosomatskim poremećajem, novije studije sugeriraju da je FMS poremećaj kontrole boli na razini mozga, pa bi se mogao svrstati u sindrome centralne senzibilizacije [2]. Budući da je FMS izuzetno složen sindrom s promjenjivim simptomima i još uvijek nepoznatom etiologijom, njegovo farmakološko liječenje općenito je usmjereno na ublažavanje tjeskobe i boli, poboljšanje raspoloženja/emocionalnog stanja bolesnika ili borbu protiv noćnih poremećaja spavanja i/ili nesanice. . U nekoliko poremećaja raspoloženja, kao što su sezonska afektivna, bipolarna i velika depresija, poremećaji spavanja i cirkadijalni ritmovi ključni su simptomi [21]. Melatonin, neurohormon koji uglavnom sintetizira pinealna žlijezda, u cirkadijalnom obrascu, dostižući vrhunske razine tijekom noći i pod kontrolom suprahijazmatične jezgre [22], je i marker i regulator cirkadijalnog ritma i sna [21]. Promjene u sintezi melatonina i ekspresiji MT1 i MT2 receptora prijavljene su kod pacijenata s poremećajima raspoloženja, npr. MT1 receptor je povezan s ponašanjem sličnim anksioznosti i opsesivno-kompulzivnom ponašanju, a MT2 melatoninski receptor povezan je s depresijom. poput ponašanja i mogu igrati ulogu u patologiji velike depresije [21,23]. Lijekovi koji se koriste u FMS-u su antidepresivi, protuupalni lijekovi, mišićni relaksanti i sedativi-hipnotici. Studije koje su kombinirale nekoliko lijekova (milnacipram + pregabalin ili paracetamol + tramadol) poboljšale su simptome bolesti [24,25]. Melatonin sam ili povezan s antidepresivima može biti uključen u modificiranje endogenog sustava za modulaciju boli kod fibromialgije [26]. Jedna takva strategija uključuje ciljanje melatoninskih receptora, budući da melatonin ima ključnu ulogu u sinkronizaciji cirkadijalnih ritmova, za koje je poznato da su poremećeni u depresivnim stanjima, te se stoga također mogu uzeti u obzir u terapijskom pristupu FMS-u [27,28].

2. Uloga melatonina u fibromialgiji

Melatonin je indolamin niske molekularne težine (N-acetil-5-metoksitriptamin) sintetiziran iz aminokiseline L-triptofan, koja je prisutna u životinjama, biljkama, pa čak i jednostaničnim organizmima. Melatonin se proizvodi u glavnoj stanici epifize, pinealocitu, a kod sisavaca se kontrolira putem ambijentalnog svjetla. Unatoč jednostavnoj strukturi, melatonin je snažan endogeni antioksidans [29]. Osim toga, uključen je u kontrolu reprodukcije [30], imunomodulacije [31] i bioloških ritmova [32], poboljšava raspoloženje [33] i ima protuupalno djelovanje [34,35].

2.1. Receptorski posredovani učinci melatonina i njegova uključenost u fibromialgiju

Mnoga djelovanja melatonina posredovana su receptorima povezanim s G-proteinom, MT1 i MT2. Također je poznato da se melatonin veže na enzim kinon reduktazu II, prethodno definiran kao MT3 receptor. Funkcionalno, MT1 i MT2 imaju različite fiziološke uloge. Na primjer, MT1 posreduje srčanu vazokonstrikciju reguliranu melatoninom [36,37], dok aktivacija MT2 širi srčane žile i modulira upalne kao i imunološke odgovore [38]. Novija studija pokazala je da MT1 također može modulirati ekspresiju gena povezanu s biološkim satom, jer je ekspresija većine gena za sat smanjena u hipofizi nokautiranih miševa MT1, ali ne i kod miševa nokautiranih MT2 [39]. Melatonin djeluje kao prirodni ligand za obitelj receptora orphan nuklearnih hormona povezanih s retinoidima [40,41]. Imunomodulatorni učinci i vjerojatno također dio cirkadijalnih učinaka djelomično su posredovani melatoninskom aktivacijom nuklearnih receptora koji potiskuju ekspresiju 5-lipoksigenaze mRNA u humanim B-staničnim linijama [42]. Dodatno, melatonin se može aktivirati vezanjem na unutarstanične proteine ​​kao što je kalmodulin, koji sudjeluje u prijenosu signala drugog glasnika; ovo izravno antagonizira vezanje kalmodulina za Ca2+ [43]. Konačno, melatonin ima važne antioksidativne učinke, koji su opsežno istraženi u različitim patološkim stanjima povezanim sa slobodnim radikalima i srodnim reaktantima, kao što su ishemija/reperfuzija, upala, ionizirajuće zračenje i mitohondrijski toksini [44,45]. Pretpostavlja se da melatonin također potencira uklanjanje slobodnih radikala kroz neenzimatski proces donacije elektrona [46,47].

2.2. Interakcija melatonina s receptorima uključenim u bol u FMS-u

Kako i lučenje melatonina i percepcija boli slijede cirkadijalni ritam, mnogi su istraživači potvrdili da melatonin igra značajnu ulogu u regulaciji boli u fiziološkim uvjetima [48,49]. Na primjer, agonisti receptora melatonina MT2 zahtijevaju aktivaciju mu-opioidnog receptora (MOR) kako bi ispoljili svoje antialodinijske učinke, tj. odgovor na bol na neškodljiv podražaj, koji uključuje MOR i MT2 receptore kroz modulaciju silaznih antinociceptivnih putova u periakveduktalnom sivom moždanog debla [50,51].

-endorfini, receptori gama-aminomaslačne kiseline (GABA), put dušikovog oksida (NO)-arginina i opioidni 1 receptori mogu biti uključeni u analgetsko djelovanje posredovano melatoninom. Melatonin može modulirati funkciju GABA receptora [52], povećavajući koncentraciju GABA za 50% [53]. Melatonin povećava otpuštanje -endorfina iz hipofize, čiji antagonist također može inhibirati antinociceptivne učinke izazvane melatoninom [54,55]. Nadalje, dugotrajna analgezija izazvana melatoninom može biti antagonizirana naloksonom [56]. Ekspresija MOR mRNA slijedi cirkadijalni obrazac, gdje su MOR više izraženi tijekom kasne svjetlosne faze, a manje tijekom tamne faze. U MT2−/− nokautiranih miševa, nedostatak endogenog tonusa MT2 mogao bi aktivirati neuronske kompenzacijske mehanizme kroz povećanu ekspresiju Penk mRNA u rostralnoj ventromedijalnoj meduli (RVM), što dovodi do pojačane regulacije endogenog opioidnog encefalina na središnjoj razini uključenoj u modulacija boli. Ovi nalazi mogu potvrditi hipotezu da MT2 receptor igra specifičnu ulogu u nocicepciji, osobito tijekom neaktivne faze (dan), kada je MT2 obilniji u mozgu. Prema tome, povećana osjetljivost tijekom noći na MT2−/− mogla bi biti povezana s malom dostupnošću MOR-a u tim područjima silaznog antinociceptivnog puta [57]. Utvrđeno je da melatonin smanjuje upalnu bol, vjerojatno blokiranjem proizvodnje NO inducibilnom NO sintazom i signaliziranjem NO-cikličkog GMP-a [58,59]. Melatonin također može posredovati u svojoj analgetskoj aktivnosti interakcijom s benzodiazepinergičkim, muskarinskim, nikotinskim, serotonergičkim i 1 kao i 2 adrenergičkim receptorima koji se nalaze u središnjem živčanom sustavu i dorzalnom rogu leđne moždine. Njegovi antinociceptivni učinci također se mogu proizvesti utjecajem na sigma sustav, dopaminergički receptor i glutamatergički receptor (tip NMDA) [60,61]. Učinkovitost melatonina kao analgetika i anksiolitika dokazana je na različitim životinjskim modelima boli, što je dovelo do njegove terapijske upotrebe u različitim stanjima, što ukazuje na njegovu kliničku korisnost u liječenju umjerene kronične boli [62], upale [63], sezonski afektivni poremećaj i poremećaji spavanja [64]. Dodatno, melatonin inhibira fiziološki proces agregacije trombocita, kao i otpuštanje ATP-a i serotonina [65], što predstavlja noćnu varijaciju u osjetljivosti ljudskih trombocita na melatonin [66]. Maksimalni učinak melatonina na aktivnost trombocita prethodi vrhuncu koncentracije melatonina [65]. Veća ekspresija fibrinogena i promjene u distribuciji trombocita zabilježeni su kod fibromialgije [67].

2.3. Implikacija melatonina u poboljšanju promjene cirkadijalnih ritmova u FMS-u

Melatonin je uključen u sinkronizaciju cirkadijalnog ritma i, posljedično, u regulaciju umora i ritmova spavanja i budnosti [68]. Također povećava endogene mehanizme inhibicije boli i raspoloženje. Kao rezultat toga, fiziološki procesi koji se održavaju dostupnošću melatonina ključni su za kliničke simptome FMS-a, uključujući kognitivno oštećenje, iscrpljenost, stalnu bol i poremećaj sna. Niske razine serotonina i triptofana, koji su prekursori melatonina, povezuju se s različitim simptomima kod pacijenata s FMS-om, što dovodi do zaključka da melatonin može igrati ulogu u etiologiji FMS-a [1,69].

Iako je nekoliko studija analiziralo bolest s različitih gledišta [70-74], na temelju cirkadijalne sposobnosti melatonina i njegove implikacije u ciklusu spavanja i budnosti, Zannette et al. dizajnirao je dvostruko slijepo randomizirano kontrolirano ispitivanje za procjenu indolamina u pacijenata s FMS-om [26].

Polisomnografija je 'zlatni standard' za procjenu spavanja, ali aktivnost se koristi više od 25 godina za procjenu ponašanja spavanja i budnosti i prikupljanje podataka o kretanju [75-78]. Američka udruga za poremećaje spavanja ustanovila je korištenje aktivnosti, koja ima točnost od 86%, kao valjanu metodu evaluacije specifičnih područja istraživanja spavanja i medicine spavanja [79]. Stoga su mnogi istraživači koristili i koriste ovu metodu u području FMS-a [80-82].

Neke su studije pokazale da poremećaji spavanja i budnosti, uključujući rano buđenje, nesanicu, neoporavljajući san i lošu kvalitetu sna, u visokom postotku pacijenata s FMS-om [83] mogu biti uzrokovani nedostacima u proizvodnji triptofana i serotonina, prekursora melatonina [84], što može objasniti manju sintezu melatonina tijekom noći. U longitudinalnom placebom kontroliranom dizajnu [77], nakon procjene kronobioloških parametara spavanja, najučinkovitija doza melatonina (u smislu ukupnog broja poboljšanih parametara) bila je u rasponu od 6 do 15 mg tijekom 10 dana, kao postignuto je poboljšanje u šest od sedam analiziranih parametara spavanja (pretpostavljeno spavanje, nepokretnost, stvarno vrijeme spavanja, učinkovitost spavanja, latencija spavanja i ukupna noćna aktivnost) kada je primijenjena doza od 15 mg melatonina na dan [77]. Usprkos tome, dvije pilot studije pokazale su da unos 3 mg melatonina dnevno tijekom 30 dana i 6 mg/dan tijekom 10 dana poboljšava poremećaje spavanja [85,86]. Posljedično, razlike pronađene među studijama mogu biti povezane s kliničkim profilima pacijenata i razlikama u eksperimentalnom dizajnu ili trajanju liječenja (30-60 dana u odnosu na 10 dana). Tablica 1 sažima ove studije.

Rezultati dobiveni s aktivnošću potvrđeni su onima dobivenim subjektivnom analizom sna pomoću Pittsburgh Sleep Quality Indexa (PSQI). Ovaj se upitnik široko koristi za mjerenje kvalitete i poremećaja spavanja [88-90]. Španjolska verzija ovog upitnika učinkovit je instrument za mjerenje subjektivne percepcije kvalitete sna u španjolskih pacijenata s FMS-om [90]. Castaño i sur. pokazalo je da je percepcija pacijenata o njihovoj kvaliteti sna bila pozitivna nakon uzimanja 6 mg melatonina tijekom 10 ili 15 dana [77,78], te su se složili s drugim studijama [87]. Kako se doza melatonina povećavala, primijećeni su bolji rezultati u smislu povećanog odmora noću.

Važno je napomenuti da bi razlike u rezultatima dobivenim nakon procjene kvalitete sna prema aktivnosti i PSQI-u mogle biti zato što melatonin služi kao kronobiotička kemikalija, kao i što je uključen u puteve boli. Razine melatonina u pacijenata s FMS-om su promijenjene, sa nižim lučenjem tijekom mračnih sati i povećanim lučenjem tijekom dana [91]. Promjene u lučenju melatonina mijenjaju cirkadijalni ritam i strukturu spavanja, što može pogoršati simptome depresije, umor i bol dok prikriva sposobnost njihove regulacije [92].

2.4. Učinci melatonina na bol i kvalitetu sna u FMS-u

Melatonin je predložen kao potencijalni tretman za FMS zbog svojih analgetskih, anksiolitičkih i kronotropnih karakteristika [33,52,84,85]. Prethodno je melatonin bio učinkovit u liječenju poremećaja spavanja kod velikog depresivnog poremećaja, kada se koristio na način polaganog otpuštanja uz standardnu ​​terapiju antidepresivima s fluoksetinom [93]. S druge strane, ramelteon, koji ima visoku selektivnost za MT1/MT2 receptore i mali afinitet za druge receptore, kao što su opioidi, između ostalog, bio je koristan za simptome nesanice kod generaliziranog anksioznog poremećaja [94]. Čak i kod sezonskog afektivnog poremećaja (SAD), kao što je zimska depresija, koja ima cirkadijalnu komponentu, primjena melatonina se preporučuje u popodnevnim satima, uz jarko jutarnje svjetlo, ne samo za liječenje promjena spavanja zbog poremećaja cirkadijalnog ritma, već i zbog antidepresivni učinak [95]. Čini se razumnim predložiti nove studije za procjenu terapijske indikacije melatonina u nesezonskoj depresiji, kao i drugim poremećajima spavanja i psihijatrijskim poremećajima, u kojima se cirkadijalna komponenta koja bi mogla biti prisutna može analizirati [95] za provedbu liječenja melatoninom kao koadjuvant FMS-u. Liječenje FMS-a melatoninom može poboljšati simptome reguliranjem sinkronizacije cirkadijalnog ritma i izravnim utjecajem na puteve boli i/ili količine signalnih molekula koje upravljaju boli [24,49,77,78]. Ako melatonin može ublažiti bol kod pacijenata s FMS-om, vjerojatno će rezultirati boljom kvalitetom sna za njih; stoga je potrebno više randomiziranih kontroliranih ispitivanja kako bi se razjasnio ovaj aspekt.

Numerička ljestvica boli, koja se često koristi u kliničkoj praksi, otkrila je da se intenzitet boli koju pacijenti percipiraju značajno smanjio nakon uzimanja melatonina u rasponu doza, od 3 mg/dan do 15 mg/dan tijekom 10 dana, tj. postizanje učinka ovisnog o dozi [78]. Stoga bi smanjenje boli moglo biti povezano s povećanjem cirkulirajućeg melatonina, neizravno mjerenog kao urinarni 6-sulfatoksimelatonin (aMT6-), glavni urinarni metabolit melatonina koji točno odražava noćni melatonin u plazmi [96]. ]. Analgetski učinci melatonina potvrđeni su kod pacijenata s FMS-om, ali s duljim razdobljima liječenja: 3 mg/dan tijekom 30 dana [85]; 5 mg/dan tijekom 8 tjedana [86]; i 10 mg/dan tijekom 6 tjedana [26].

Povećana nocicepcija može biti povezana s promijenjenom proizvodnjom melatonina u pacijenata s FMS-om, što se klinički može manifestirati kao hiperalgezija i/ili alodinija [60,84,91]. Ispitivanja kombinirane terapije s melatoninom i fluoksetinom [87] ili amitriptilinom [26] ponudila su daljnje dokaze o učinkovitosti melatonina u liječenju FMS-a i potaknula potrebu za dodatnim istraživanjem drugih istodobnih lijekova. Međutim, podaci za kombiniranu terapiju su nedostatni za određivanje optimalnih alternativa i potrebno je više istraživanja kako bi se utvrdila ova mogućnost u FMS-u [12].

2.5. Odnos između melatonina i kortizola u simptomima fibromialgije

Percepcija poboljšanog raspoloženja i fizičkog stanja u bolesnika s FMS-om, kako je određeno rezultatom dobivenim na vizualnoj analognoj ljestvici (VAS), bila je povećana nakon melatonina (15 mg) u usporedbi s osnovnim uvjetima [78]. Melatonin i kortizol uključeni su u regulaciju raspoloženja, modulaciju boli i anksioznosti [33,91,97]. Učinci na raspoloženje mogli bi se, barem djelomično, pripisati unosu melatonina. Općenito, bolesnici s FMS-om imaju visoke razine anksioznosti i depresivnih simptoma koji pridonose povećanju percepcije boli i somatizacije simptoma, što uvelike utječe na njihovu kvalitetu života [98]. Nakon liječenja melatoninom, s 3 mg/dan na 15 mg/dan, 'State-Anxiety', odnosno anksioznost koju ispitanik privremeno ima, smanjena je u usporedbi s anksioznošću koju je ispitanik iskazivao na početku [77]. Međutim, 'Trait-Anxiety', tj. anksioznost koja se smatra latentnom osobinom subjekta, nije bila modificirana. Gutanje melatonina kod ovih pacijenata pridonijelo je kompenzaciji neravnoteže u hipotalamus-hipofizno-nadbubrežnoj (HPA) osovini [99], što također utječe na razinu stresa i anksioznosti [100,101].

U bolesnika s FMS-om, promjene su nađene ne samo u obrascu izlučivanja melatonina, već iu obrascima serotonina i kortizola [28]. Na fiziološkoj razini, kod zdravih ljudi dnevna koncentracija melatonina je niska, a razina kortizola visoka, i obrnuto noću. Kod pacijenata s FMS-om ovaj je odnos obrnut, pa oni općenito imaju nenormalno niske razine kortizola tijekom dana. Stoga je liječenje melatoninom kod ovih pacijenata moglo pridonijeti kompenzaciji neravnoteže u HPA osi. Nedavno je melatonin (9-15 mg tijekom deset dana) smanjio, ovisno o dozi, koncentraciju kortizola u urinu [78]. Iako još uvijek postoji neslaganje u vezi s razinama kortizola u bolesnika s FMS-om zbog velike varijabilnosti u metodama prikupljanja uzorka kortizola i različitog vremena prikupljanja, postoji disregulacija HPA osi u bolesnika s FMS-om [102-106]. Kada se razine kortizola mjere u prvom jutarnjem urinu, određuju se razine koje je osoba imala tijekom prethodne noći. Nakon procjene razine kortizola u urinu i serumu, niže jutarnje vrijednosti dobivene su u bolesnika s FMS-om u usporedbi s kontrolom [107,108]. S druge strane, Mahdi et al. (2011) pronašli su povišene koncentracije kortizola u serumu noću [28]. Castaño i sur. primijetili su poboljšanja u razinama anksioznosti, raspoloženju, boli i kvaliteti života nakon primjene melatonina [78]. Budući da melatonin ima inhibitorni učinak na izlučivanje kortizola [109], čini se razumnim da ponovno uspostavljanje obje izmijenjene razine može poboljšati kronodisrupciju. S primjenom melatonina noću, podaci pokazuju da su razine kortizola niske ujutro, što se može smatrati obećavajućim rezultatom jer to znači da je primjena egzogenog melatonina doprinijela smanjenju abnormalno visokih razina kortizola noću kod ovih pacijenata .

Alternativno, da bi se utvrdila učinkovitost odgovarajućeg liječenja ove bolesti, ne samo da se moraju ocijeniti dobrobiti dobivene u smislu tjeskobe, emocionalnog stanja, boli i/ili sna, već i učinci koje uzrokuje na kvalitetu života osobe. pacijent. U tom smislu najviše se koristi upitnik o utjecaju fibromialgije (FIQ). Castaño i sur. otkrili su da je primjena 9, 12 i 15 mg melatonina poboljšala FIQ rezultate [78]. Naime, bilo je potrebno kratko razdoblje (samo 10 dana za svaku dozu) da bi se uočili korisni učinci melatonina. De Zanette i sur. [26] pokazali su da 10 mg melatonina dnevno tijekom 6 tjedana također poboljšava rezultate FIQ-a. Drugi su autori pronašli značajno smanjenje ukupnih FIQ rezultata s nižim dozama melatonina, npr. 5 mg/dan, ali su bila potrebna dulja razdoblja primjene, 8 tjedana [86].

Upitnik SF-36 (SF-36) pruža informacije o kvaliteti života povezanoj sa zdravljem i razvrstava je u različite dimenzije (fizička funkcija, društvena funkcija, uloga – fizička, uloga – emocionalna, vitalnost, tjelesna bol , mentalno zdravlje i opće zdravlje). Pokazalo se da primjena melatonina u dozi od 9 mg/dan tijekom 10 dana poboljšava četiri od osam dimenzija koje je procijenio SF-36. Nakon 15 mg/dan tijekom 10 dana, sve procijenjene dimenzije značajno su se poboljšale. Drugim riječima, svi su pacijenti izjavili da su im se poboljšali emocionalni i zdravstveni statusi, društveni odnosi i vitalnost [78]. Rezultati nekoliko upitnika sažeti su u tablici 2.

Kao moćni inhibitori upale, može se smatrati da glukokortikoidi imaju terapeutske učinke u fibromialgiji [110]. Glavne kliničke značajke (umor i bol) povezane su s poremećenim signalnim putovima glukokortikoidnog receptora, a ne smanjenjem koncentracije glukokortikoida budući da je smanjenje osjetljivosti na glukokortikoid popraćeno povećanom učestalošću umora [110]. Umor, bol, glavobolja, moždana magla, poremećaji raspoloženja i spavanja, između ostalog, simptomi su koji se često javljaju kod pacijenata koji su preboljeli-19 COVID-19. Ovi se simptomi mogu smatrati manifestacijama središnje senzibilizacije [111]. Umor je jedan od temeljnih simptoma kod poremećaja povezanih sa središnjom senzibilizacijom [112], što dovodi do hipoteze da bi središnja senzibilizacija mogla biti temeljna zajednička etiologija kod pacijenata s kroničnom boli i pacijenata sa stanjima nakon COVID-19 [113] . Predlaže se zajednički patogeni mehanizam zbog sličnosti između sindroma encefalomijelitisa/kroničnog umora, FMS-a i post-COVID sindroma [114].

U fibromijalgiji se smatra da je ravnoteža između pro- i protuupalnih citokina poremećena u korist proupalnih citokina. Citokini se oslobađaju i iz imunoloških (monociti, T-stanice i makrofagi) i iz neimunoloških stanica (Schwannove stanice, fibroblasti, mikroglija i astrociti) [115,116]. Pretpostavlja se da je nekoliko varijanti gena povezano s otpuštanjem citokina i upalnim stanjem u FMS-u [117-119].

2.6. Melatonin i njegova značajna antioksidativna uloga u FMS-u

Pretpostavlja se da je smanjenje oksidativnog kapaciteta uključeno u patofiziologiju FMS-a [120,121]. Ravnoteža oksidans/antioksidans može biti važna u ovoj bolesti. Ukupni urinarni antioksidativni kapacitet, određen u serumu pacijenata s FMS-om, povećao se s dozama melatonina od 9, 12 i 15 mg/dan tijekom 10 dana, s učinkom ovisnim o dozi [77]. Uzimajući u obzir dobro poznata antioksidativna svojstva melatonina, ti se učinci mogu pripisati povišenim koncentracijama melatonina u cirkulaciji kod ovih pacijenata. Najveći antioksidativni učinci poklopili su se s najvećim povećanjem razine aMT6- [77].

Nadalje, identifikacija veznog mjesta melatonina MT3 kao kinon reduktaze QR2 (NQO2) [122], navodnog "receptora" prisutnog u mozgu sisavaca [123], izaziva sve veći interes. Na taj način, ovaj nalaz iz promatranja veznog mjesta [122] i putem izotermalne titracijske kalorimetrije [123] u središnjim i perifernim tkivima hrčka, kao i ko-kristalizacijom ljudskog enzima NQO2 s melatoninom [124,125] , predstavlja izvorni profil vezanja i vrlo brzu kinetiku izmjene liganda u usporedbi s dva melatonin G-spregnuta receptora, MT1 i MT2 [122]. Oksidreduktivna svojstva QR2 naglašavaju metodu za početno enzimsko istraživanje antioksidativne funkcije melatonina, ovaj enzim je četvrti molekularni cilj za istraživanje višestrukih aspekata djelovanja melatonina, nakon MT1, MT2 i transferaze arilalkilamin N-acetiltransferaze, koja kontrolira biosintezu melatonina [122]. Moguća sposobnost veziva MT3 da inhibiraju QR2 mogla bi biti uključena u nekoliko glavnih patoloških stanja, posebno QR2-ovisna proizvodnja radikalnih vrsta kisika, što zahtijeva daljnje istraživanje. Pretpostavlja se da farmakološke koncentracije melatonina, poput 100 µM i više, mogu inhibirati aktivnost QR2, koja se smatra prethodno nazvanim mitohondrijskim kompleksom I, koji se također naziva NADH: ubikinon oksidoreduktaza [126]. Stoga bi potencijalna uloga MT3/QR2 u disfunkciji mitohondrija uslijed oksidativnog stresa mogla biti uključena u etiologiju FMS-a.

2.7. Oksidativni stres i neuroinflamacija u FMS-u

Fibromijalgija se može smatrati sindromom središnje senzibilizacije budući da je njen dominantni patogeni mehanizam promjena regulacije boli na razini mozga [127]. Neuralne stanice su osjetljive na napade reaktivnih kisikovih vrsta i peroksidaciju lipida. Nekoliko je studija pokazalo povećane razine markera oksidativnog stresa kod FMS-a [128,129]. Mitohondrijska disfunkcija, oslabljena bioenergetika i smanjene razine antioksidativnih enzima smatraju se temeljnim čimbenicima oksidativnog stresa i upale u FMS-u. Središnja neuroinflamacija, koju pokreću povećane razine citokina i neurotrofnih čimbenika u cerebrospinalnoj tekućini, i središnja senzibilizacija usko su povezani u FMS-u [129]. Supstanca P, neurotrofni čimbenik dobiven iz mozga, glutamat, čimbenik rasta živaca i nekoliko upalnih medijatora aktiviraju glijalne stanice koje proizvode proupalne citokine koji dovode do neuroupale. Ovaj fenomen povećava središnju obradu nociceptivnog unosa i pridonosi kroničnoj boli, alodiniji i hiperalgeziji u FMS-u. Kao dokaz centralne neuroupale, intratekalna koncentracija IL-8 je povišena u bolesnika s fibromialgijom u usporedbi sa zdravim kontrolnim osobama [130], a može biti povezana s aktivacijom glijalnih stanica. Povišena koncentracija IL-8 s nedostatkom porasta IL-1 ukazuje da su simptomi u FMS-u posredovani simpatičkim živčanim sustavom, umjesto putovima povezanim s prostaglandinom [130,131]. Egzogeni melatonin smanjio je razine upalnih markera, IL-1, 6 i 8 i TNF-a, te je predložen kao koristan alat za prevenciju i adjuvantno liječenje upalnih poremećaja [132].

【Za više informacija:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】