Unakrsni razgovor o bubrezima i plućima tijekom ARDS-a: Mitohondrijski DAMP-ovi pridružuju se razgovoru
Mar 27, 2022
Akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) karakterizira hipoksemija i bilateralni radiografski infiltrati pluća kao odgovor na lokalnu ili sistemsku uvredu. Infekcija je najčešći uzrok ARDS-a, uključujući virusnu infekciju SARSCoV2. Aktualna pandemija bolesti COVID19 istaknula je smrtonosnost i pobol ARDS-a. Iako neki pacijenti s ARDS-om umiru od vatrostalne hipoksimije i neadekvatne oksigenacije, veći postotak umire od progresivnog multiorganskog zatajenja (1). Štetan unakrsni razgovor između organa doprinosi multiorganskom zatajenju u bolesnika s ARDS-om, iako mehanizmi po kojima se to događa ostaju nepotpuno shvaćeni.
CISTANCHE ĆE POBOLJŠATI BOLEST BUBREGA/BUBREGA
Ozljeda bubregačest je u bolesnika s ARDS-om i povezan je s povećanom smrtnošću (2). Glavni oslonac terapije za ARDS je potporna njega s mehaničkom ventilacijom. Nažalost, mehanička ventilacija može uzrokovati ozljede bubrega, a pacijenti kojima je potrebna mehanička ventilacija s akutnomozljeda bubrega (AKI) imaju veću smrtnost u usporedbi s onima bezozljeda bubrega(3). Iako se za AKI najčešće smatra da je nastavak ozljede pluća tijekom ARDS-a, unakrsni razgovor između tih organa je dvosmjerni i ozljeda pluća može se razviti kao komplikacija AKI-ja. Plućni edem od preopterećenja volumena najprepoznatljivija je plućna komplikacijabubrežnidisfunkcija, ali posljednjih godina postalo je jasno da postoje i drugi mehanizmi koji doprinose ozljedi pluća nakon AKI -a (4). Prethodna istraživanja koristila su nepristrane pristupe, kao što je transkriptomsko profiliranje plućnog tkiva, kako bi istražila mehanizme ozljede pluća izazvane AKI-jem (4); međutim, naše razumijevanje kako se ozljeda pluća razvija nakon AKI-ja ostaje nepotpuno.
Ključne riječi:ozljeda bubrega; transplantacija bubrega; bubreg; bubrega; disfunkcija bubrega
CISTANCHE ĆE POBOLJŠATI DIJALIZU BUBREGA I BUBREGA
U ovom broju Časopisa, Hepokoski i dr. (5) nadograđuju ovu literaturu i ispituju mehanizme ozljede pluća nakon AKI-ja koristeći neciljanu metabolomiku u modelububrežniozljeda ishemije-reperfuzije (I/R). Izveli su metabolomsko profiliranje pluća,bubreg, i plazma nakon indukcije ozljede pluća iz ishemijskog AKI-ja i pronađeno je povećanje metabolita povezanih s oksidacijom masnih kiselina (FAO) u organima i plazmi. Ovi nalazi sugeriraju da je mitohondrijske funkcije oslabljena u plućima i plazmi nakon togabubrežniI/R. Ove metaboličke promjene popraćene su nakupljanjem molekularnih uzoraka povezanih s mitohondrijskim oštećenjem (mtDAMP), uključujući mitohondrijski DNK (mtDNA) i mitohondrijski transkripcijski faktor A (TFAM) u ispiranju plazme i bronhoalveolara. Zanimljivo, kada su mtDAMP-ovi izolirani od ishemijskogbubreziprimijenjeni su neozlijeđenim miševima, slična povećanja FAO metabolita uočena su u plućima. Ti podaci identificiraju potencijalno novi mehanizam kojim se primarna ishemijska štetabubregdovodi do oslobađanja mitohondrijskih DAMP-ova, koji pak doprinose razvoju ozljede pluća.
Mehanizmibubreg-unakrsni razgovori pluća tijekom AKI-ja prethodno su istraženi pomoću pretkliničkih modela. S obzirom na to da su I/R i drugi obliciozljeda bubregapovezani su s lokalnom i sistemskom upalom, nekoliko skupina proučavalo je kako cirkulirajući proupalni citokini mogu dovesti do ozljede pluća. Razine interleukina u plazmi-6 (IL-6) povećavaju se u bolesnika s AKI i ARDS-om te u nekoliko predkliničkih modela AKI-ja. (6) je pokazala da su miševi s nokautom IL-6 zaštićeni od ozljede pluća nakon AKI-ja zbog ishemije ili bilateralne nefrektomije. Ostale skupine su pokazale da su neutrofilne kemokine kao što je KC /IL-8 povećane u murinskim modelima ishemijskog AKI-ja i bolesnika s AKI (4). Drugi mehanizam kojim ozljeda jednog organa može dovesti do udaljenih ozljeda drugog je oslobađanjem molekula poznatih kao molekularni obrasci povezani s oštećenjem (DAMP). Najčešće su te molekule unutarstanični proteini koji dovode do upalnog odgovora kada se ispuste u izvanstanični prostor nakon oštećenja tkiva. Poznato je da izvanstanični mitohondrijski proteini i nukleinske kiseline (tj. mtDAMP) igraju ulogu u patogenezi AKI-ja iz sepse (7). Hepokoski i kolege prvi pokazuju da su mtDAMP-ovi od ozlijeđenihbubregispuštaju se u cirkulaciju i doprinose razvoju ozljede pluća.
CISTANCHE ĆE POBOLJŠATI INFEKCIJU BUBREGA/BUBREGA
Metabolička disfunkcija, uključujući oslabljeni FAO, dokazana je u bolesnika s ARDS-om (8). Međutim, nejasno je jesu li metaboličke smetnje koje su primijetili Hepokoski i kolege proksimalni uzrok ozljede pluća od mtDAMP-ova ili posljedica te ozljede. Razlika je važna jer može informirati koje će strategije najvjerojatnije spriječitibubreg- izazvana ozljeda pluća. Cui i kolege (9) nedavno su otkrili da su miševi izloženi intratrahealnom endotoksinu narušili FAO u alveolarnim epitelnim stanicama i da je liječenje terapijom koja upregulira FAO (tj. fenofibrat) zaštitno. Njihov rad sugerira da određene metaboličke smetnje mogu biti proksimalni uzrok ozljede pluća i da liječenje lijekovima koji obnavljaju FAO može biti održiva strategija za sprječavanje ozljeda pluća u postavljanju AKI-ja. Kao alternativnu strategiju, Hepokoski i sur. predlažu izravno ciljanje mtDNA koristeći DNAse kako bi se prekinula štetna komunikacija izmeđububregi pluća. U ovom trenutku nije jasno hoće li ciljanje opasne komunikacije ili metaboličkih poremećenosti biti učinkovitija strategija za sprječavanje ozljeda pluća zbog AKI-ja.
Studija Hepokoskog i dr. ima neka ograničenja koja vrijedi spomenuti. Iako je I/R model izravno relevantan zaozljeda bubregaopažen nakon srčanog zastoja ilitransplantacija bubrega, autori priznaju da je potpuni prestanakbubrežnikrvni srodnik se ne susreće često na odjelu intenzivne njege (JIL). Međutim, ishemija izbubreghipoperfuzija tijekom šoka jedan je od najčešćih uzroka AKI-ja u bolesnika s intenzivnom njegom. Također je teško znati igraju li mtDAMP-ovi ulogu u razvoju ozljede pluća u bolesnika s AKI-jem jer su svi dosadašnji podaci iz modela murina. Uz upalne učinke I/R, miševi koji su proučavani također su vjerojatno imali oštećenjebubrežnifunkcija, koja je možda pridonijela metaboličkim promjenama uočenim u plućima. Metabolizam stanica i organa su dinamički procesi, a autori su istraživali te promjene u jednoj ranoj vremenskoj točki. Konačno, postoje neki dokazi da se metaboličke smetnje uočavaju nakon I / R drugih tkivnih kreveta, što sugerira da ovaj fenomen možda nije specifičan za ozljedu pluća izazvanu AKI-jem (10). Nadamo se da će buduće studije pomoći odgovoriti na ova pitanja. Ipak, pohvaljujemo autore što su doprinijeli našem razumijevanju štetnog unakrsnog razgovora između bubrega i pluća tijekom kritične bolesti i vjerujemo da ti nalazi predstavljaju važan korak prema ciljanoj terapiji za ARDS.
